【摘要】 目的：探討二磷酸腺苷核糖化因子鳥苷酸激酶1（ASAP1）與P53在卵巢高級別漿液性癌（HGSOC）中的表達(dá)及臨床病理意義。方法：收集2020年5月—2024年5月江西省婦幼保健院的108例卵巢漿液性腫瘤組織蠟塊標(biāo)本，根據(jù)病理類型分為四組，其中40例HGSOC為A組、28例卵巢低級別漿液性癌為B組、20例卵巢交界性漿液性腫瘤為C組、20例卵巢漿液性囊腺瘤為D組，運(yùn)用免疫組化Elivision兩步法檢測所有組別中ASAP1和P53的表達(dá)，比較不同組別中ASAP1及P53的表達(dá)差異；并重點(diǎn)分析A組中ASAP1、P53表達(dá)與臨床FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理特征的關(guān)系。結(jié)果：（1）A組ASAP1及P53陽性率均明顯高于B組、C組及D組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），B組中ASAP1陽性率明顯高于C組及D組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；（2）A組中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者ASAP1陽性率明顯高于淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），F(xiàn)IGO Ⅲ、Ⅳ期者ASAP1陽性率明顯高于FIGOⅠ、Ⅱ者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；（3）A組中ASAP1與P53表達(dá)呈正相關(guān)（Plt;0.01）。結(jié)論：ASAP1與P53在HGSOC的發(fā)生發(fā)展中起協(xié)同作用，ASAP1表達(dá)與HGSOC的臨床FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，提示ASAP1可能是預(yù)測HGSOC生物學(xué)行為及預(yù)后的潛在指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 卵巢高級別漿液性癌 二磷酸腺苷核糖化因子鳥苷酸激酶1 P53

Expression and Significance of ASAP1 and P53 in High-grade Serous Ovarian Carcinoma/ZOU Liang， JIE Youkun， GUO Qi. //Medical Innovation of China， 2024， 21（36）： -161

[Abstract] Objective： To investigate the expression and clinicopathological significance of adenosine diphosphate ribosylation factor guanylate kinase 1 （ASAP1） and P53 in high-grade serous ovarian carcinoma （HGSOC）. Method： A total of 108 cases of ovarian serous tumor tissue wax samples from May 2020 to May 2024 in Jiangxi Maternal and Child Health Hospital were collected and divided into four groups according to pathological types， including 40 cases of HGSOC as group A， 28 cases of low-grade ovarian serous cancer as group B， 20 cases of borderline ovarian serous tumor as group C， and 20 cases of ovarian serous cystadenoma as group D. The expression of ASAP1 and P53 in all groups was detected by immunohistochemical Elivision two-step method， and the expression differences of ASAP1 and P53 in different groups were compared. The relationship between the expression of ASAP1， P53 in group A and clinical FIGO stage， lymph node metastasis and other clinicopathological features was analyzed. Result： （1） The positive rates of ASAP1 and P53 in group A were significantly higher than those in group B， group C， and group D， the differences were statistically significant （Plt;0.05）， the positive rate of ASAP1 in group B was significantly higher than that in group C and group D， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. （2） The positive rate of ASAP1 in patients with lymph node metastasis in group A was significantly higher than that in patients without lymph node metastasis， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. The positive rate of ASAP1 in patients with FIGO stage Ⅲ， Ⅳ was significantly higher than that in patients with FIGO stage Ⅰ， Ⅱ， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. （3） There is a positive correlation between ASAP1 and P53 expression in group A （Plt;0.01）. Conclusion： ASAP1 and P53 play a synergistic role in the occurrence and development of HGSOC， the expression of ASAP1 is related to FIGO staging and lymph node metastasis of HGSOC， suggesting that ASAP1 may be a potential indicator for predicting the biological behavior and prognosis of HGSOC.

[Key words] High-grade serous ovarian carcinoma Adenosine diphosphate ribosylation factor guanylate kinase1 P53

First-author's address： Department of Pathology， Jiangxi Maternal and Child Health Hospital， Nanchang 330038， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.36.037

卵巢癌是常見婦科惡性腫瘤，死亡率居?jì)D科惡性腫瘤第一位[1]，卵巢高級別漿液性癌（high-grade serous ovarian carcinoma，HGSOC）是最主要的組織學(xué)類型[2]，因缺乏早期篩查指標(biāo)，臨床癥狀不明顯，多數(shù)患者就診時(shí)已到晚期，出現(xiàn)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此HGSOC早期有效診治是改善預(yù)后的重要前提和基礎(chǔ)，但目前尚缺乏有效的早期診斷手段。HGSOC中存在復(fù)雜、多樣的驅(qū)動基因改變，所以針對HGSOC關(guān)鍵驅(qū)動基因是研究的重點(diǎn)，P53突變可能是HGSOC主要驅(qū)動因素之一[3]。HGSOC是多基因變異導(dǎo)致的腫瘤，只有P53突變不足以導(dǎo)致癌變，還需其他因子協(xié)同作用，二磷酸腺苷核糖化因子鳥苷酸激酶1（adenosine diphosphate ribosylation factor guanylate kinase 1，ASAP1）是一種三磷酸鳥苷酶活化蛋白，主要功能調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動和細(xì)胞骨架的重構(gòu)，與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[4-5]。劉亞南等[6]認(rèn)為，ASAP1高表達(dá)致上皮生長因子受體增多，與卵巢癌的進(jìn)展有關(guān)，但目前國內(nèi)外尚無ASAP1在HGSOC中的研究報(bào)道，本研究通過免疫組化法檢測ASAP1及P53在HGSOC蠟塊組織中的表達(dá)，分析兩者與HGSOC臨床參數(shù)的關(guān)系，初步探討ASAP1與P53在HGSOC進(jìn)展以及預(yù)后判斷中的作用。

1 材料與方法

1.1 標(biāo)本來源和分組

收集2020年5月—2024年5月江西省婦幼保健院住院患者手術(shù)切除的108例卵巢漿液性腫瘤組織蠟塊標(biāo)本，根據(jù)病理類型分為四組，包括40例HGSOC（A組）、28例卵巢低級別漿液性癌（B組）、20例卵巢交界性漿液性腫瘤（C組）、20例卵巢漿液性囊腺瘤（D組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：A組為HGSOC，B組為卵巢低級別漿液性癌，C組為卵巢交界性漿液性腫瘤，D組為卵巢漿液性囊腺瘤，病理類型均由江西省婦幼保健院兩位婦科病理學(xué)專家確診；術(shù)前未接受任何治療；A組早期行卵巢癌全面分期手術(shù)，晚期行卵巢癌細(xì)胞減滅術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整。本研究經(jīng)江西省婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

標(biāo)本均經(jīng)4%的中性甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，選擇具有代表性的組織蠟塊進(jìn)行4 μm連續(xù)切片3張，分別用于HE染色、ASAP1及P53免疫組化染色，免疫組化采用Elivision兩步法，所用抗體ASAP1購自美國Abcam公司，P53購自福州邁新公司，每組抗體均設(shè)立陽性和陰性對照，免疫組化染色使用LEICA全自動免疫組化染色儀。

1.3 結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)

ASAP1結(jié)果判讀參照文獻(xiàn)[4]。（1）陽性細(xì)胞數(shù)評分：ASAP1陽性為細(xì)胞漿棕色著色，選擇每張切片中任意５個視野中的100個腫瘤細(xì)胞，陽性細(xì)胞數(shù)占比≤5%為0分，陽性占比gt;5%且≤25%為1分，gt;25%且≤50%為2分，gt;50%且≤75%為3分，gt;75%為4分。（2）細(xì)胞染色強(qiáng)度評分：染色強(qiáng)度分為4級：細(xì)胞漿沒有任何著色為0分，較淺棕色為１分，中等程度棕色為2分，深棕色為3分。兩者乘積作為最終的免疫組化分?jǐn)?shù)，4～9分為陽性。

P53結(jié)果判讀參照文獻(xiàn)[7]。P53陽性為棕黃色細(xì)胞核染色，檢測結(jié)果可出現(xiàn)三種表達(dá)模式，（1）錯義突變：P53彌漫一致強(qiáng)陽性細(xì)胞核著色（gt;75%腫瘤細(xì)胞）；（2）無義突變：P53完全陰性表達(dá)或少于5%陽性細(xì)胞核著色；（3）野生型：P53強(qiáng)弱不等陽性細(xì)胞核著色。其中錯義突變與無義突變納入陽性，野生型納入陰性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料的表示方式為率（%），進(jìn)行字2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法進(jìn)行比較分析，相關(guān)性分析采用Spearman等級相關(guān)分析，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

A組年齡39～66歲，平均（51.5±6.44）歲；B組年齡29～69歲，平均（51.0±11.08）歲；C組年齡40～67歲，平均（51.7±7.57）歲；D組年齡40～67歲，平均（51.2±7.61）歲；四組的年齡基線資料相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。A組gt;50歲24例，≤50歲16例；腫瘤單側(cè)21例，雙側(cè)19例；腫瘤最大直徑：gt;5 cm 27例，≤5 cm 13例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移22例，淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移18例；FIGOⅠ、Ⅱ期15例，F(xiàn)IGO Ⅲ、Ⅳ期25例。

2.2 ASAP1及P53蛋白表達(dá)情況

A組40例中ASAP1陽性者31例（77.50%），見圖1；P53陽性者33例（82.50%），見圖2，B組28例中ASAP1陽性者10例（35.71%），P53陽性者1例（3.57%），C組20例中ASAP1陽性者2例

（10.00%），P53陽性者0例（0），D組20例中ASAP1陽性者1例（5.00%），P53陽性者0例（0）。A組ASAP1及P53陽性率均明顯高于B組、C組、D組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），B組中ASAP1陽性率明顯高于C組、D組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表1。

2.3 HGSOC中ASAP1、P53蛋白表達(dá)與臨床病理參數(shù)的關(guān)系

HGSOC中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者ASAP1陽性率明顯高于淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），F(xiàn)IGO Ⅲ、Ⅳ期者ASAP1陽性率明顯高于FIGO Ⅰ、Ⅱ期者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），而不同年齡、腫瘤部位、腫瘤最大直徑者中ASAP1陽性率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。 HGSOC中不同年齡、腫瘤部位、腫瘤最大直徑、FIGO分期、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移者中P53陽性率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表2。

2.4 HGSOC中ASAP1及P53蛋白表達(dá)相關(guān)性

31例ASAP1陽性的HGSOC病例中，P53陽性者29例，而9例ASAP1陰性的HGSOC病例中，P53陰性者5例，Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，兩者呈正相關(guān)（rs=0.855，Plt;0.01）。

3 討論

卵巢癌是目前死亡率最高的婦科惡性腫瘤，5年生存率僅為39%[8]，HGSOC是最常見的病理類型，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，大多數(shù)患者生存期不足2年，并且易產(chǎn)生耐藥，預(yù)后差[3]，因此HGSOC的早診斷和靶向治療的研究顯得尤為重要。由于驅(qū)動基因改變是腫瘤的主要致病因素，以驅(qū)動基因?yàn)榘悬c(diǎn)殺傷腫瘤細(xì)胞更易獲得成功，腫瘤基因組圖譜數(shù)據(jù)顯示，HGSOC中存在復(fù)雜、多樣的驅(qū)動基因改變，包括基因突變、缺失、擴(kuò)增等，HGSOC驅(qū)動基因的分子功能、促癌機(jī)制、診斷、靶向治療是近年來研究的熱點(diǎn)[3，9]。

P53突變（即正常P53功能的喪失）在所有類型腫瘤中的發(fā)生率為50%，P53突變不僅影響細(xì)胞周期進(jìn)程，細(xì)胞生長和存活，還促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲，P53突變在HGSOC中比率高達(dá)96%，可能是HGSOC主要驅(qū)動因素之一[3]。突變的P53蛋白具有抗原性，可成為免疫治療的靶點(diǎn)，但不同突變類型P53蛋白表達(dá)水平不同，不同突變的免疫原性也不同，成為免疫治療的難點(diǎn)[10]，而且只有P53突變不足以導(dǎo)致癌變，還需要其他因子協(xié)同作用，因此急需探索新的分子生物診斷指標(biāo)和治療靶點(diǎn)。

我們前期通過癌癥基因組圖譜（the cancer genome atlas，TCGA）數(shù)據(jù)庫檢索發(fā)現(xiàn)：ASAP1在人類多種惡性腫瘤中有不同程度的擴(kuò)增，在卵巢癌中有31.8%的擴(kuò)增。ASAP1是ADP-核糖基化因子GTP 酶活化蛋白，其基因位于8q24，含有PH、SH3、Ank重復(fù)的結(jié)構(gòu)域，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞的運(yùn)動和細(xì)胞骨架的重構(gòu)，ASAP1過表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞黏附和遷移，表達(dá)缺失則抑制細(xì)胞偽足形成和遷移[11]。一些信號通路已被證實(shí)參與了ASAP1介導(dǎo)的腫瘤侵襲，Zhang等[12]研究發(fā)現(xiàn)ASAP1在非小細(xì)胞肺癌中通過調(diào)控PTEN/AKT信號通路促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。Jiang等[13]研究證實(shí)敲除ASAP1可通過抑制mTOR信號通路誘導(dǎo)甲狀腺乳頭狀癌的自噬。近幾年研究表明ASAP1在肺癌、乳腺癌、胃癌等多種惡性腫瘤中高表達(dá)，并與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可作為腫瘤的標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)[12，14-17]。Zhang等[18]研究表明ASAP1的過表達(dá)能夠促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞存活和增殖，并能夠抑制化療藥物紫杉醇誘導(dǎo)的癌細(xì)胞凋亡，通過促進(jìn)癌細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）過程，促進(jìn)癌細(xì)胞遷移和侵襲。Hou等[19]研究認(rèn)為，ASAP1高表達(dá)在卵巢癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起重要作用，可用作預(yù)測卵巢癌患者預(yù)后的腫瘤標(biāo)志物，HGSOC作為卵巢癌中的高度惡性腫瘤之一，目前尚未見ASAP1在HGSOC中的獨(dú)立研究報(bào)道。

卵巢漿液性癌包含了HGSOC和低級別漿液性癌，它們具有各自的組織學(xué)形態(tài)、分子基因改變和臨床生物學(xué)行為，低級別漿液性癌由良性漿液性囊腺瘤和交界性漿液性腫瘤發(fā)展而來，預(yù)后較好，而HGSOC除了極少數(shù)由伴P53突變的低級別漿液性癌轉(zhuǎn)化而來，大多來源于輸卵管傘端的漿液性上皮內(nèi)癌，惡性程度高，進(jìn)展較快，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為臨床Ⅲ～Ⅳ期，預(yù)后較差。本研究結(jié)果顯示，HGSOC中ASAP1陽性率明顯高于卵巢低級別漿液性癌、交界性漿液性腫瘤及漿液性囊腺瘤，而卵巢低級別漿液性癌中ASAP1陽性率明顯高于卵巢交界性漿液性腫瘤和卵巢漿液性囊腺瘤，表明ASAP1的表達(dá)與卵巢漿液性腫瘤惡性程度密切相關(guān)，ASAP1過表達(dá)在HGSOC的發(fā)生發(fā)展起著重要作用。HGSOC中P53表達(dá)顯著高于其余三組，而其余三組所有病例中僅低級別漿液性癌組中1例顯示P53陽性，提示P53是HGSOC發(fā)生發(fā)展的主要驅(qū)動基因之一，而且這1例同時(shí)表達(dá)ASAP1，提示可能會向HGSOC轉(zhuǎn)化，我們會對這例患者進(jìn)行長期隨訪觀察。

最新研究表明P53突變可通過激活A(yù)RF6-ASAP1途徑上調(diào)ASAP1水平，促進(jìn)惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，而正常P53可抑制癌細(xì)胞和正常上皮細(xì)胞中的ASAP1mRNA[20-21]。值得關(guān)注的是，我們的研究表明ASAP1和P53在HGSOC均呈高表達(dá)，且表達(dá)呈正相關(guān)，提示兩者在HGSOC的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的協(xié)同作用。

本研究還證實(shí)HGSOC中ASAP1表達(dá)與臨床FIOG分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，提示ASAP1過表達(dá)可能增強(qiáng)HGSOC侵襲轉(zhuǎn)移的能力，而P53表達(dá)與臨床FIOG分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性，提示ASAP1對預(yù)測HGSOC的侵襲轉(zhuǎn)移及預(yù)后評估的價(jià)值可能優(yōu)于P53，綜上所述，ASAP1對于評估HGSOC的惡性程度、預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期有重要意義，聯(lián)合ASAP1與P53檢測對HGSOC早期診斷篩查及預(yù)后評估有重要的參考價(jià)值，后續(xù)的研究中我們將收集更多的HGSOC病例并進(jìn)行持續(xù)隨訪，探討ASAP1及P53表達(dá)與患者臨床表現(xiàn)、對化療的敏感性及預(yù)后的關(guān)系，為更好地進(jìn)行HGSOC診斷、預(yù)測和靶向藥物提供新的研究方向。

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（收稿日期：2024-11-01） （本文編輯：田婧）