通過(guò)基因檢測(cè)早期發(fā)現(xiàn)和治療腫瘤，已從專業(yè)醫(yī)療領(lǐng)域逐漸走進(jìn)人們的視野，對(duì)腫瘤防治策略產(chǎn)生了重要而深遠(yuǎn)的影響。

我國(guó)BRCA胚系突變攜帶者的發(fā)生率占總體人群的0.29%～1.10%，這些人如果都接受基因檢測(cè)，或遲或早會(huì)面臨以下問(wèn)題：什么叫遺傳性腫瘤？BRCA是一個(gè)什么樣的基因？這些突變與乳腺癌和卵巢癌有什么關(guān)系？這些廣受關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題在媒體甚至專業(yè)文獻(xiàn)中有不少似是而非的解釋，給有關(guān)人群帶來(lái)了許多困惑。為此我專門咨詢了資深腫瘤學(xué)專家、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院陳振東教授，現(xiàn)將他詳細(xì)而專業(yè)的解釋整理如下，相信他的答疑解惑會(huì)幫助我們更加清晰地了解這些問(wèn)題。

什么叫遺傳性腫瘤？什么叫散發(fā)性腫瘤？

遺傳性腫瘤是指遺傳因素在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起主要作用的一類腫瘤。遺傳了父母致癌基因的個(gè)體，患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。遺傳因素起次要作用，發(fā)生在一般人群的腫瘤稱為散發(fā)性腫瘤，絕大多數(shù)腫瘤屬于這一類。

遺傳性腫瘤具有以下特點(diǎn)：①患者往往有多個(gè)一級(jí)親屬（包括患者的父母、子女和同父同母的兄弟姐妹）或二級(jí)親屬（包括祖父母和外祖父母、父親或母親的兄弟姐妹）患有相同或相關(guān)類型的腫瘤，即家族聚集性。②患者通常攜帶與遺傳性腫瘤相關(guān)的致癌突變基因。這些基因可以通過(guò)家族遺傳模式傳遞給后代。③患者發(fā)病年齡往往更早；可能會(huì)同時(shí)或先后發(fā)生多個(gè)原發(fā)腫瘤，或雙側(cè)性或多灶性，例如雙側(cè)乳腺癌或多灶性腎細(xì)胞癌。④可能出現(xiàn)一些非惡性但表現(xiàn)突出的體征或癥狀，如皮膚病變、內(nèi)分泌失調(diào)等涉及多個(gè)器官系統(tǒng)的綜合征。

與BRCA1和BRCA2胚系基因突變相關(guān)的乳腺癌、卵巢癌是典型的遺傳性腫瘤。此外還有遺傳性結(jié)直腸癌綜合征（錯(cuò)配修復(fù)基因MLH1、MSH2等突變引起）、家族性腺瘤性息肉?。ˋPC基因突變引起）、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（致病基因是RB1）、VHL綜合征（VHL基因突變所致，多為遺傳性腎癌）、遺傳性彌漫性胃癌（CDH1基因突變引起）、甲狀腺髓樣癌（與RET基因突變有關(guān)）。

攜帶特定致癌突變基因的個(gè)體，患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，但并不意味著個(gè)體一生中注定會(huì)發(fā)病。因?yàn)槟[瘤系多基因疾病，其發(fā)生發(fā)展還需要其他基因協(xié)同作用，并且受環(huán)境及后天因素的影響。

BRCA是一個(gè)什么樣的基因？

BRCA基因有BRCA1和BRCA2兩種，是英文breast cancer 1和breast cancer 2的縮寫，中文多譯為乳腺癌基因1和乳腺癌基因2。BRCA1發(fā)現(xiàn)于1990年，BRCA2發(fā)現(xiàn)于1994年，兩者的作用相近但有差異，不加區(qū)別的時(shí)候可寫為BRCA1/2或直接稱為BRCA。但在同一個(gè)體，BRCA1、BRCA2同時(shí)突變者極少。

BRCA1/2是抑制腫瘤生長(zhǎng)的重要基因，醫(yī)學(xué)上稱為抑癌基因，在人體內(nèi)扮演“修理工”的角色。正常情況下，人體內(nèi)每天都可能發(fā)生DNA損傷，這些損傷如果得不到及時(shí)和適當(dāng)?shù)男迯?fù)，就有可能發(fā)生基因突變。而B(niǎo)RCA1/2基因編碼產(chǎn)生的腫瘤抑制蛋白，則擔(dān)負(fù)著這種修復(fù)作用，從而保障遺傳信息穩(wěn)定傳承，為細(xì)胞的正常分裂、生長(zhǎng)保駕護(hù)航。如果這兩種基因中的任何一種發(fā)生突變，其蛋白產(chǎn)物無(wú)法發(fā)揮其原有功能，受損和有缺陷的DNA在細(xì)胞內(nèi)逐漸積累，最終就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的癌變。

BRCA1/2基因突變還要再進(jìn)一步分為體系突變和胚系突變。體系突變是細(xì)胞在癌變過(guò)程中獲得的，只存在于腫瘤細(xì)胞之中，不會(huì)遺傳給后代。胚系突變存在于生殖細(xì)胞（精子細(xì)胞或卵母細(xì)胞）之中，來(lái)源于受精卵，因此有可能遺傳給后代。具有胚系突變基因的人稱為胚系突變攜帶者（以下簡(jiǎn)稱為“攜帶者”），他體內(nèi)的所有細(xì)胞均含有這種突變基因并且伴隨其終身。

BRCA1/2突變與乳腺癌有什么關(guān)系？

攜帶者發(fā)生乳腺癌和/或卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。一般人到70歲時(shí)患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)約為7%，攜帶者則為45%～85%。按年齡段細(xì)分，這些攜帶者發(fā)生乳腺癌的終生風(fēng)險(xiǎn)在30歲前為20%～30%，39歲前為18%，40～49歲為59%，70歲為65%。

BRCA1/2突變與卵巢癌有什么關(guān)系？

無(wú)卵巢癌家族史的女性，患卵巢癌的終生概率約為1.4%。BRCA1突變基因攜帶者70歲前發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)為39%～46%，高于BRCA2攜帶者（10%～17%）。

與BRCA1/2突變相關(guān)的卵巢癌，診斷時(shí)的平均年齡也小于一般人群，但不像乳腺癌那么明顯，平均年齡前者為53歲，后者為58歲。在病理學(xué)上，此類人群多半是高級(jí)別漿液性卵巢癌。

卵巢癌的發(fā)生還與家族史有關(guān)。健康女性如果有一個(gè)一級(jí)親屬患病，那么她發(fā)生卵巢癌的機(jī)會(huì)增加到5%；如果有兩個(gè)或以上的一級(jí)親屬患病，發(fā)生卵巢癌的機(jī)會(huì)則進(jìn)一步上升到7%。

BRCA1/2突變與其他癌癥有關(guān)系嗎？

除了乳腺癌與卵巢癌，攜帶者患前列腺癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌、惡性黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)也高于一般人群。

男性乳腺癌中，一般人群終身風(fēng)險(xiǎn)約為0.1%，BRCA2基因突變者為7%～8%，BRCA1基因突變者約為1%。

攜帶BRCA2胚系突變的男性，約33%在65歲前發(fā)生前列腺癌，BRCA1胚系突變攜帶者發(fā)生前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。無(wú)論是BRCA1還是BRCA2突變，攜帶者所患的前列腺癌更具侵襲性，生存結(jié)局也更差。

腫瘤中檢測(cè)到BRCA突變就是胚系突變嗎？

不是。乳腺癌、卵巢癌如果有BRCA突變，仍有1/3的可能是體系突變。由于BRCA突變存在于身體的每一個(gè)細(xì)胞，因此通過(guò)血液、唾液、口腔黏膜、毛囊的細(xì)胞檢測(cè)到BRCA突變肯定是胚系突變。與此同時(shí)又檢測(cè)到腫瘤BRCA突變，才能被確診為BRCA1/2遺傳相關(guān)性腫瘤。

需要注意的是，和所有的實(shí)驗(yàn)室檢查一樣，基因檢測(cè)同樣存在誤報(bào)漏報(bào)可能。如果對(duì)檢測(cè)結(jié)果有疑問(wèn)，可以申請(qǐng)?jiān)俅螜z查。

父母有BRCA1/2胚系突變，子女都會(huì)被遺傳嗎？

不是。父母只有一位攜帶BRCA1/2胚系突變，下一代獲得這種遺傳的機(jī)會(huì)有50%。父母雙方均有BRCA1/2胚系突變（這種概率極?。渥优@得遺傳的機(jī)會(huì)有75%。在遺傳學(xué)上，這種遺傳模式稱為常染色體顯性遺傳。絕大多數(shù)遺傳性腫瘤的發(fā)生遵循的都是這種規(guī)律。

常染色體顯性遺傳沒(méi)有性別傾向性。但由于女性才會(huì)有卵巢癌，男性患乳腺癌極少，以致很多人認(rèn)為BRCA1/2基因突變只傳女不傳男。事實(shí)上，子女的BRCA1/2基因突變可能來(lái)自母親，也可能來(lái)自父親。同樣，父母的BRCA1/2基因突變可能遺傳給兒子而女兒不被遺傳。

有BRCA胚系突變的人注定會(huì)在一生中的某個(gè)時(shí)候發(fā)生乳腺癌或卵巢癌嗎？

攜帶者發(fā)生乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)遠(yuǎn)高于一般人，但不是每個(gè)攜帶者在其一生中的某個(gè)時(shí)刻注定要發(fā)生乳腺癌或卵巢癌，基因檢測(cè)所得的突變結(jié)果僅是一種風(fēng)險(xiǎn)提示，這在上文已有介紹。此外，BRCA1/2突變也不是引起乳腺癌、卵巢癌的唯一基因，其他的基因突變（例如TP53、NF1等）也有可能引起。

絕大多數(shù)癌癥都是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，遺傳性乳腺癌和卵巢癌也不例外。

預(yù)防性切除雙側(cè)乳腺和輸卵管，能一勞永逸地阻止攜帶者發(fā)生癌癥嗎？

答案是否定的。預(yù)防性切除雙側(cè)乳腺確實(shí)可以減少攜帶者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但不可能完全避免乳腺癌的發(fā)生，因?yàn)槿橄俨豢赡鼙煌耆珡氐浊谐?，殘留的微小乳腺組織仍然有10%的可能發(fā)生癌癥。與此相應(yīng)的另一個(gè)重要問(wèn)題是，乳腺癌患者如果被查出有BRCA1/2胚系突變，是否還能做保乳手術(shù)，對(duì)側(cè)乳腺是否也要預(yù)防性切除，醫(yī)療界的意見(jiàn)還沒(méi)有完全統(tǒng)一。

卵巢癌大多發(fā)生在輸卵管，預(yù)防卵巢癌的手術(shù)可以是切除雙側(cè)輸卵管而保留卵巢，但卵巢同樣有發(fā)生惡性腫瘤的可能。如果將卵巢一并切除以絕后患，勢(shì)必會(huì)使女性過(guò)早出現(xiàn)更年期癥狀。

更加值得重視的是，攜帶者體內(nèi)的每個(gè)細(xì)胞都存在BRCA1/2基因突變，切除乳腺組織和輸卵管及卵巢也不可能使她們免于其他部位發(fā)生癌癥，而且這些癌癥可能比乳腺癌、卵巢癌更難對(duì)付。

如果實(shí)施預(yù)防性乳腺或卵巢切除，何時(shí)為好？

年輕女性過(guò)早手術(shù)可能會(huì)帶來(lái)身體和心理上的雙重創(chuàng)傷。由于乳腺癌的診斷不難，若能做到定期檢查通常能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，是否預(yù)防性切除乳腺并接受乳房重建術(shù)，應(yīng)根據(jù)攜帶者年齡、家族發(fā)病情況及意愿而定。有專家認(rèn)為，即使乳腺癌發(fā)生在70歲之后，許多患者仍然可以得到有效的治療，因之而產(chǎn)生的減壽風(fēng)險(xiǎn)并不大。

卵巢癌的診斷較為困難，預(yù)防性雙側(cè)輸卵管/卵巢切除在醫(yī)療界意見(jiàn)較為統(tǒng)一。手術(shù)時(shí)間的一般建議是：BRCA1胚系突變者在35～40歲時(shí)進(jìn)行，BRCA2突變者在40～45歲時(shí)進(jìn)行。

預(yù)防性切除乳腺和輸卵管有益無(wú)害嗎？

盡管預(yù)防性切除的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)不大，但出現(xiàn)意料之外的并發(fā)癥（例如傷口愈合困難、再造的乳房外觀不及預(yù)期、腸粘連甚至粘連性腸梗阻）并非沒(méi)有可能。

乳房是女性形象和自我認(rèn)知的重要組成部分。卵巢更是維護(hù)女性健康的重要內(nèi)分泌器官，預(yù)防性切除雙側(cè)乳房有可能使患者因身體形象改變而產(chǎn)生焦慮、抑郁和缺乏自尊，可能影響性欲、性功能，預(yù)防性切除雙側(cè)卵巢有可能使患者因激素失衡而過(guò)早出現(xiàn)更年期綜合征。欲接受此類手術(shù)者應(yīng)充分權(quán)衡利弊，術(shù)前要和家人、醫(yī)生討論以做出理智的決定。

除預(yù)防性切除乳腺和輸卵管之外，還有什么預(yù)防腫瘤的方法嗎？

目前還沒(méi)有什么方法能從根本上預(yù)防癌癥的發(fā)生，與BRCA1/2 相關(guān)的遺傳咨詢和篩查，主要目標(biāo)是及早發(fā)現(xiàn)腫瘤并及時(shí)治療，提高腫瘤治愈率。

他莫昔芬等藥物已顯示可降低女性乳腺癌的發(fā)生率，但對(duì)BRCA1/2突變攜帶者的預(yù)防效果仍存在爭(zhēng)議。

BRCA1/2突變基因攜帶者可以生育哺乳嗎？

攜帶BRCA1/2 突變基因的夫婦，有50%的可能性將BRCA1/2突變基因遺傳給下一代，懷孕前要考慮到。

輔助生育技術(shù)能避免將已知有害基因傳遞給下一代，但由于有BRCA胚系突變者并不意味著一定會(huì)發(fā)病，而且隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，未來(lái)可能會(huì)有更好的預(yù)防和治療措施，這種技術(shù)尚有爭(zhēng)議。如果決定要做，通常是在孕11～14周取絨毛膜，或孕16～22周吸羊水進(jìn)行遺傳檢測(cè)。若胎兒攜帶致病基因，可考慮終止妊娠。

如果考慮人工授精，可在試管外受精的早期，受精卵發(fā)育到6～8個(gè)細(xì)胞階段時(shí)，通過(guò)顯微操作技術(shù)，從胚胎中取出1～2個(gè)細(xì)胞，利用基因檢測(cè)技術(shù)來(lái)分析這些細(xì)胞是否攜帶BRCA1/2 基因突變，取沒(méi)有攜帶突變的受精卵植入宮腔。

輔助生育技術(shù)和人工授精用于預(yù)防遺傳相關(guān)性腫瘤包括乳腺癌和卵巢癌，在我國(guó)基本沒(méi)有開(kāi)展。

什么樣的人群需要BRCA1/2基因檢測(cè)？

家族中查出有人攜帶BRCA，有可能讓攜帶者產(chǎn)生揮之不去的負(fù)疚感，會(huì)對(duì)攜帶者及其直系親屬的學(xué)習(xí)、就業(yè)、婚姻、保險(xiǎn)乃至價(jià)值觀等產(chǎn)生程度不同的影響，因此基因篩查通常是從已知相關(guān)癌癥患者開(kāi)始，隨后再考慮對(duì)直系親屬進(jìn)行檢測(cè)。

需要BRCA1/2基因檢測(cè)的人群，包括有高危因素的乳腺癌和卵巢癌患者、有BRCA1/2胚系突變患者的直系親屬、直系親屬中有BRCA胚系突變者。具體到哪些人需要BRCA1/2基因檢測(cè)，相關(guān)學(xué)術(shù)組織有詳細(xì)規(guī)定，有需求者可向有關(guān)醫(yī)生咨詢。

由于BRCA1/2的檢測(cè)結(jié)果有可能會(huì)對(duì)攜帶者產(chǎn)生重大的倫理和社會(huì)影響，醫(yī)生在進(jìn)行此類檢查前，應(yīng)征得患者及其直系親屬的同意。

BRCA胚系突變者的直系親屬怎樣才能早期發(fā)現(xiàn)相關(guān)腫瘤？

BRCA胚系突變者及其直系親屬，定期做健康檢查是早期發(fā)現(xiàn)相關(guān)腫瘤的重要舉措。檢查流程及內(nèi)容因病種和性別而異：

①乳腺。18歲開(kāi)始進(jìn)行乳房自我檢查。25～29歲每6～12個(gè)月體檢1次，酌情考慮每年進(jìn)行磁共振檢查1次。30～75歲磁共振及鉬靶攝片檢查交替進(jìn)行，每6個(gè)月1次。乳房磁共振檢查比X線檢查和超聲檢查靈敏度更高。

②卵巢。30～35歲開(kāi)始進(jìn)行血清CA125（一種與卵巢癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物）檢測(cè)及經(jīng)陰道超聲篩查。

③前列腺。男性從35歲開(kāi)始進(jìn)行乳房健康教育和乳房自查，每12個(gè)月做1次乳房體檢。40歲開(kāi)始進(jìn)行前列腺癌篩查。

有BRCA突變的腫瘤患者，治療模式及治療效果與無(wú)突變者不同嗎？

BRCA突變腫瘤患者的治療模式與同類腫瘤患者沒(méi)有根本不同，唯一有差別的是，如果病情需要，攜帶者可以使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（PARP抑制劑），這是一種特殊的抗腫瘤藥。另外，BRCA1/2突變的乳腺癌、卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑、卡鉑和絲裂霉素等更加敏感，可考慮相應(yīng)的治療方案。

總之，攜帶BRCA1/2胚系突變或有某些家族性腫瘤病史者，進(jìn)行基因檢查的目的在于早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療，幫助已患腫瘤者制訂更為合理的治療方案。醫(yī)療界在普及基因篩查知識(shí)的同時(shí)，應(yīng)避免商業(yè)因素的干擾，客觀介紹檢查的利弊，幫助公眾理性看待BRCA基因檢測(cè)結(jié)果。