關(guān)鍵詞：基因表達建模；神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；矩閉合方法；隨機模擬；最大熵原理

基因表達作為理解生物學(xué)現(xiàn)象的核心焦點之一，在生命科學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展中占據(jù)著重要地位?；虮磉_是基因通過轉(zhuǎn)錄和翻譯實現(xiàn)基因功能產(chǎn)物合成的過程，是生物體內(nèi)調(diào)控和執(zhí)行生命過程的關(guān)鍵步驟，通過細胞調(diào)控和執(zhí)行基因的功能維持生物體的正常功能。了解基因表達機制不僅有助于理解生命的本質(zhì)，還對揭示疾病發(fā)生、發(fā)展以及藥物研發(fā)具有重要意義[1-3]。在生物學(xué)中概率主宰生物學(xué)，概率在噪聲塑造生物系統(tǒng)行為方面起著至關(guān)重要的作用[4-7]。這里所述的“噪音”源自于活細胞內(nèi)分子濃度的固有波動，主要是由生化反應(yīng)的隨機性引起的，尤其在低分子數(shù)量的生化反應(yīng)中表現(xiàn)得尤為明顯。因此，對于生化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的建模主要傾向于對單個反應(yīng)進行模擬來表現(xiàn)反應(yīng)中分子數(shù)的隨機波動[8]?；谶@一見解，以化學(xué)主方程（ChemicalMasterEquation，CME）為基礎(chǔ)的馬爾可夫模型等低分子隨機建模方法迅速流行[9-10]。同時，隨機模擬算法（StochasticSimulationAlgorithm，SSA）也成為了解和獲取基因表達動態(tài)過程的重要工具[10]。然而SSA的計算成本很高，適用性受到嚴重限制，難以應(yīng)用于大型系統(tǒng)。

矩閉合近似方法（MomentClosureApproximations，MMA）在研究基因表達網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)態(tài)和極限行為方面取得了重要成就。大多數(shù)矩閉合方法主要用于估計分布的矩[11-16]，從而得到關(guān)于所有階及以下聯(lián)合分布矩的時間演化近似解[11-13]。進一步可以利用最終穩(wěn)態(tài)時刻的近似矩值，使用最大熵原理重構(gòu)相應(yīng)的邊緣概率分布[17-18]。通過分析系統(tǒng)的矩集合，這類方法能夠從全局角度理解基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的整體行為。然而，傳統(tǒng)矩閉合方法仍存在一些挑戰(zhàn)和局限性。首先，傳統(tǒng)矩閉合方法通?；诰€性穩(wěn)態(tài)分析，其在非線性系統(tǒng)中的適用性受限，而許多基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是非線性的，導(dǎo)致傳統(tǒng)矩閉合方法無法充分捕捉基因表達網(wǎng)絡(luò)潛在過程相互作用的復(fù)雜性。其次，傳統(tǒng)方法往往局限于特定類型的生化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，難以靈活處理不同生物體和細胞類型之間基因調(diào)控機制的差異。此外，在某些復(fù)雜生化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)中，即使采用更高階的矩閉合方案，其精度也可能受到閉合方案和生化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)潛在物理過程復(fù)雜性的限制。總的來說，傳統(tǒng)矩閉合方法在適用范圍和精度方面存在不足。

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ArtificialNeuralNetwork，ANN）通常都是對自然界某種算法或者函數(shù)的逼近，也可能是對一種邏輯策略的表達[19]，近年來人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與其他學(xué)科領(lǐng)域聯(lián)系日益緊密，在各個領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，通過對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)層結(jié)構(gòu)的探索和改進來解決不同領(lǐng)域的問題[20]。受此啟發(fā)，本文提出了一種基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的矩閉合方法，稱為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合（Neuralnetworkmomentclosure）方法。該方法利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型的矩方程組中高階矩的低階表示，將未閉合的矩方程組閉合，再通過線性常微分方程組求解獲得估計的矩值。與傳統(tǒng)矩閉合方法相比，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法無需對系統(tǒng)進行額外分布假設(shè)，更能充分利用生化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)模型中的未知潛在特性，捕捉背后復(fù)雜的物理相互作用。一旦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)到這種潛在相互作用，說明所提出的方法能夠?qū)W習(xí)到生化反應(yīng)模型中的物理行為，使矩閉合結(jié)果更加真實可信和準確。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法不僅提供了一種獲取矩閉合方法的新途徑，而且彌補了傳統(tǒng)方法在生化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)模型近似中的不足。本研究有望推動基因表達建模領(lǐng)域的發(fā)展，為深入理解基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)行為提供新的視角和方法。

1預(yù)備知識

1.1隨機模擬算法

CME所描述的隨機過程本質(zhì)上是一個連續(xù)時間馬爾可夫過程，其中連續(xù)反應(yīng)事件之間的時間間隔服從指數(shù)分布[21]。由于從指數(shù)分布中抽樣相對簡單，因此模擬生化反應(yīng)的發(fā)生非常便捷且直接。SSA算法基于概率分布的數(shù)值抽樣，可以模擬底層隨機過程的精確樣本路徑，從而提取準確樣本，是一種在狀態(tài)空間中生成隨機軌跡集合的動力學(xué)蒙特卡羅方法。這使得SSA能夠在分子層面上捕獲化學(xué)反應(yīng)的隨機性質(zhì)，提供精確的分子軌跡，并且適用于廣泛的化學(xué)反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)。

假設(shè)一個生化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)是由個不同的化學(xué)反應(yīng)物和個分別對應(yīng)反應(yīng)通道的反應(yīng)組成。每個反應(yīng)都有一個傾向函數(shù)，反應(yīng)系統(tǒng)狀態(tài)用表示，表示反應(yīng)物在時刻的分子數(shù)，表示向量的轉(zhuǎn)置。直接隨機模擬算法的模擬過程如下：首先對將要發(fā)生的反應(yīng)所需的時間間隔步長進行采樣，然后對反應(yīng)集合中的某個具體反應(yīng)進行采樣，從而確定是哪個反應(yīng)在什么時間完成[22]。具體而言，表示下一個反應(yīng)在時發(fā)生的概率，并且該反應(yīng)在一個無限小的時間間隔內(nèi)完成；表示下一個反應(yīng)是反應(yīng)的概率。這兩個概率可以通過相應(yīng)的計算公式從fr（n）dt獲得，如式（1）、（2）所示：

其中，u1和u2為0到1之間的均勻隨機數(shù)，SIS代表滿足公式的最小整數(shù)。直接法首先根據(jù)式（3）對下一個反應(yīng)事件的時間點進行采樣，然后根據(jù)式（4）對發(fā)生某一反應(yīng)進行采樣，迭代更新隨機模擬過程的狀態(tài)向量和時間。

由于隨機模擬算法模擬系統(tǒng)中的每個化學(xué)反應(yīng)事件都是明確的，即使對于反應(yīng)物種類較少的系統(tǒng)，隨機模擬算法的計算成本也很高。這種高計算成本的情況在分子數(shù)波動很大或單位時間內(nèi)發(fā)生大量反應(yīng)的情況下尤為明顯。在第1種情況下，為了獲得統(tǒng)計上準確的結(jié)果，必須模擬大量樣本。而在第2種情況下，由于反應(yīng)事件之間的時間變得更短，單次模擬的計算成本也變得昂貴。因此，隨機模擬算法的適用性受到嚴重限制，并且很快就無法適用于大型系統(tǒng)。為了克服這些挑戰(zhàn)，近幾十年來，研究人員投入了大量精力來發(fā)展化學(xué)主方程的近似方法，并出現(xiàn)了多種不同的方法。其中一種稱為Tau跳躍的方法（Tau-leaping）是一種模擬生化反應(yīng)的近似方法，它的主要目標是提供比SSA更高效的性能[23]。該方法的核心理念在于通過時間上的離散“跳躍”，跨越多個反應(yīng)事件，從而避免了對每個單獨反應(yīng)事件進行模擬的需要。這允許系統(tǒng)在有限的時間段內(nèi)經(jīng)歷多個反應(yīng)，大幅度減少了必須處理的事件總數(shù)，加快了模擬的速度。除了Tau跳躍，還有其他近似方法被提出來，這些方法的共同目標是高效地近似CME的解，以此降低計算的復(fù)雜性和成本。

1.2近似方法

CME有很多近似方法，其中3種最常見的近似方法分別是化學(xué)朗之萬方程（ChemicalLangevinEquation，CLE）、系統(tǒng)尺寸展開（SystemSizeExpansion，SSE）和MA[24-25]。這3種方法易于實施，無需對系統(tǒng)有任何預(yù)先的了解，而且它們通常能夠進行高效計算，并提供精確近似。因此，它們已被成功應(yīng)用于各種場合[26-30]。然而，這些方法在某些情況下的準確性可能大幅下降，尤其是當某些物種的拷貝數(shù)非常低時。如果關(guān)注的是過程的矩，CLE通常比SSE和MA更為準確。但是，CLE在計算上的代價更高，因為它需要進行大量的隨機模擬并集中平均來獲取過程的矩，而其他方法只需求解一組有限的常微分方程。此外，當CLE定義為實值變量時，在零分子數(shù)處會遇到邊界問題，實值修正又會引入新的不準確性[31]。通過將CLE擴展到復(fù)值變量可以解決邊界問題，但會降低模擬的效率[32]。因此，如果只對過程的矩感興趣，使用系統(tǒng)大小擴展或矩閉合近似似乎是更合適的選擇。

另一方面，系統(tǒng)尺寸展開是基于小參數(shù)的系統(tǒng)擴展，而矩閉合近似是一種特定的近似方法。系統(tǒng)尺寸展開在大系統(tǒng)容量下可以保證準確性，因此在大規(guī)模系統(tǒng)下它更具吸引力。對于矩閉合近似，通常不期望能夠在所有情況下保持同樣的準確度。另外，系統(tǒng)大小擴展不適用于某些確定性具有多穩(wěn)態(tài)的系統(tǒng)，這是矩閉合方法不具有的限制[33]。更進一步地，系統(tǒng)大小擴展僅在均值上高于線性噪聲近似兩個階，在協(xié)方差上高一個階[34]，系統(tǒng)大小擴展的高階矩修正比矩閉合方法更難以推導(dǎo)和實現(xiàn)；而矩閉合近似則可以推廣到各種階數(shù)[35-36]。CLE、系統(tǒng)大小擴展和矩閉合近似通常作為基礎(chǔ)構(gòu)建模塊，為開發(fā)高級建模策略提供了框架。比如，有限狀態(tài)投影算法（FiniteStateProjectionAlgorithm，F(xiàn)SP）的思想是將狀態(tài)空間截斷為有限子空間，并使用矩陣冪運算求出該子空間上分布的近似值[37]。鑒于這些因素，選擇哪種方法更為合適，將取決于具體問題的細節(jié)。

在對比CLE和SSE的基礎(chǔ)上，本文選擇聚焦于MA中的矩閉合技術(shù)。矩閉合方法在操作性上提供了廣泛的靈活性，近年來，多領(lǐng)域的專家和學(xué)者在人工智能技術(shù)的研究和應(yīng)用中取得了突破性進展[38]。

對于線性反應(yīng)系統(tǒng)，CME方程可以在一定的期望階數(shù)上進行數(shù)值求解。然而，對于非線性系統(tǒng)，低階與高階方程相互耦合，導(dǎo)致矩方程的無限耦合層次，因此不能直接求解。矩閉合方法通過一種近似的方式截斷了這個無限階方程組，常用的矩閉合近似就是通過將所有高于階的矩表示為低階矩的函數(shù)來閉合矩方程。為了實現(xiàn)這個目標，一種方法是假設(shè)系統(tǒng)分布具有特定的函數(shù)形式，比如正態(tài)分布。這樣的假設(shè)將階矩方程與高階矩解耦，從而得到一組有限的解耦合的常微分方程組。數(shù)值求解這組閉合的方程就可以獲得所需的矩估計值。這樣的矩閉合方法稱為“M階矩閉合”。

2神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)獲取矩閉合方法過程

本文提出的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法的核心是假設(shè)有限數(shù)量的矩能夠捕捉到所有必要的系統(tǒng)信息，通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)到生化反應(yīng)系統(tǒng)未閉合的矩方程組中高階矩的低階矩表示函數(shù)，就可以將矩方程組閉合，隨后通過解閉合的微分方程組來獲取矩估計值。

圖1示出了整個實驗流程。實驗首先要構(gòu)造所需的特定生化反應(yīng)模型和輸入數(shù)據(jù)集。雖然流程圖中描繪的是一個基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型，但方法同樣適用于構(gòu)建更廣泛類型的生化反應(yīng)模型。針對研究需要的生化反應(yīng)模型，需要生成大量的隨機參數(shù)組作為模型的輸入，其中每個參數(shù)組代表生化反應(yīng)模型的不同傾向函數(shù)的反應(yīng)過程。為了讓神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠捕獲生化反應(yīng)模型的底層特性，需要足夠數(shù)量具有廣泛性和代表性的傾向函數(shù)隨機參數(shù)集。這些參數(shù)集的數(shù)量和范圍可能需要根據(jù)實驗結(jié)果進行進一步調(diào)整。

利用生成的有效數(shù)據(jù)集，一方面，需要獲取生化反應(yīng)系統(tǒng)的原始未閉合矩方程組（Rawmomentequations）。這些方程組將運用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)到的矩閉合方案并求解閉合方程。另一方面，運用SSA隨機模擬并進行集中平均，以獲得生化反應(yīng)模型的矩真實值，此值將作為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的參考真值。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸出是高階矩的低階矩表示，為了實現(xiàn)這一點，需要針對不同生化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)造不同的向量表達方式。將神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸出代入到原始矩方程組中，即可成功實現(xiàn)方程組的閉合，這為常微分方程組的求解提供了便利，進而獲得了矩的估計值。通過將求解得到的矩估計值與SSA得到的矩真實值進行比較，得到模型的偏差，利用偏差對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進行反向傳播更新梯度值，直至滿足預(yù)期的性能指標。

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練過程遵循標準的訓(xùn)練算法，如算法2.1所示。

算法2.1 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練算法

1 加載數(shù)據(jù)集并歸一化處理；

2 設(shè)置學(xué)習(xí)率 =0：1，正則化系數(shù)；

3 隨機初始化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)權(quán)重和偏差W;b；

4 repeat

5 訓(xùn)練集樣本進行隨機排序；

6 forn2trainsetdo

7 正向傳播得到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸出v（i）；

8 閉合矩方程組，使用常微分方程求解得到估計矩值，并求出目標函數(shù)；

9 反向傳播，計算每一層的誤差和導(dǎo)數(shù)；

10 更新網(wǎng)絡(luò)參數(shù)；

11 endfor

12 until神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在測試集上的錯誤率不再下降

13 輸出神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的參數(shù)W;b

值得注意的是，經(jīng)過一輪訓(xùn)練后，根據(jù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)到的矩閉合效果，可能需要對參數(shù)進行調(diào)整，或者對網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化，以實現(xiàn)更精確的估算結(jié)果。

3實驗結(jié)果分析

3.1基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型及數(shù)據(jù)集介紹

3.1.1基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型 本文實驗對象采用的是生化反應(yīng)中極具代表性的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（GeneRegulatoryNetwork，GRN）模型。這種反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)模型是一個用于描述細胞內(nèi)或一個特定基因組內(nèi)基因間相互作用的抽象模型，在眾多相互作用關(guān)系之中，側(cè)重于基因調(diào)控機制的相互作用?；蛘{(diào)控網(wǎng)絡(luò)是生物體內(nèi)控制基因表達的關(guān)鍵機制，它涉及基因的轉(zhuǎn)錄和信使核糖核酸（mRNA）的翻譯過程。圖2示出了GRN模型示意圖[43]。

3.1.2基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)集 為了實施圖1所描述的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)矩閉合方法，需要構(gòu)建數(shù)據(jù)集，其中是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入，即反應(yīng)方程組的傾向函數(shù)組成的向量，是模型經(jīng)過30000次SSA隨機模擬并進行集中平均得到的精確矩值。由于本模型是雙變量，所以用分別代表基因和蛋白質(zhì)階和階時的矩值，針對本文的模型將表示成。數(shù)據(jù)集大小M設(shè)置為4000個，然后按照9∶1劃分為訓(xùn)練集和測試集。

圖3中展現(xiàn)的趨勢和分布情況不僅揭示了蛋白質(zhì)數(shù)量隨時間的動態(tài)演變，而且也體現(xiàn)了在達到穩(wěn)態(tài)時各個狀態(tài)的概率分布。通過分析，可以確認數(shù)據(jù)集中的矩閉合值是在穩(wěn)態(tài)條件下計算的，這一點對于驗證數(shù)據(jù)集的精確性至關(guān)重要。此外，還可以觀察到數(shù)據(jù)集具有廣泛的代表性，這種特性對于保障數(shù)據(jù)集在模擬各類生化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)時的通用性和適用性極為關(guān)鍵，確保了模擬實驗結(jié)果的穩(wěn)定性和可重復(fù)性。通過選取覆蓋多種可能情境的不同參數(shù)組合，確保數(shù)據(jù)集能夠覆蓋大范圍的數(shù)據(jù)空間，這進一步證明所選數(shù)據(jù)集在適用性和可靠性方面的優(yōu)勢。

需要注意的是，本文所采用的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型，雖然是一種簡化的抽象表達形式，它對于理解更為復(fù)雜的生化反應(yīng)系統(tǒng)的動態(tài)行為提供了初始的框架。然而，對于那些對高度復(fù)雜生物過程的建模感興趣的研究者來說，使用生成的模擬數(shù)據(jù)集之前，對其可信度進行細致的評估是必不可少的。為了確保所生成的模擬數(shù)據(jù)集能夠準確地反映真實世界的數(shù)據(jù)特性，需要使用一系列細致的量化指標和對比分析方法：

（1）統(tǒng)計一致性：包括對模擬數(shù)據(jù)集與真實數(shù)據(jù)集的平均值、中位數(shù)、方差等核心描述性統(tǒng)計指標進行比較，并利用Kolmogorov-Smirnov檢驗和Q-Q圖等方式來詳細對比數(shù)據(jù)分布的相似度；（2）時間序列分析：分析模擬數(shù)據(jù)集和真實數(shù)據(jù)集分子數(shù)量隨時間變化的行為模式，確保模擬數(shù)據(jù)能夠精確地再現(xiàn)真實生物系統(tǒng)的動態(tài)特性；（3）再現(xiàn)性測試：對于每組參數(shù)多次運行模擬過程，并檢查結(jié)果的再現(xiàn)性和變異性，有助于驗證模擬過程的穩(wěn)定性。

在實際實施中，需要充分考慮到研究目的的具體性和所使用數(shù)據(jù)集的獨特性質(zhì)，以便選取最適合的評估工具和方法。

3.2神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練結(jié)果

本文構(gòu)建的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)旨在學(xué)習(xí)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型中的內(nèi)在反應(yīng)特性，因此神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)設(shè)計相對靈活，允許多種修改和實驗，只要能夠有效捕捉生化反應(yīng)模型的關(guān)鍵特征即可。具體而言，針對本文的研究對象所構(gòu)建的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)包括：（1）一個由4個神經(jīng)元組成的輸入層；（2）兩個隱藏層，每層各含10個神經(jīng)元；（3）包含7個神經(jīng)元的輸出層。網(wǎng)絡(luò)中輸入層與隱藏層之間采用ReLU函數(shù)作為激活函數(shù)。在訓(xùn)練過程中，采用ADAM優(yōu)化器推薦的標準對學(xué)習(xí)率進行自適應(yīng)調(diào)整。針對不同的反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)需要構(gòu)建不同的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸出層，如下所示：

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練使用標準反向傳播算法來進行權(quán)重更新和訓(xùn)練。為了衡量訓(xùn)練的有效性，本文追蹤了損失函數(shù)的變化，并通過訓(xùn)練周期的演進來評估模型性能（圖4）。如圖4所示，損失函數(shù)在訓(xùn)練初期迅速下降，表明模型從初始狀態(tài)迅速學(xué)習(xí)并調(diào)整參數(shù)以最小化損失。隨著訓(xùn)練的深入，損失函數(shù)下降的速度減慢，并最終趨于穩(wěn)定。定義成功的收斂標準為，若損失函數(shù)在連續(xù)20個訓(xùn)練周期內(nèi)保持在一個特定的范圍內(nèi)波動，便認為模型已經(jīng)穩(wěn)定學(xué)習(xí)到了數(shù)據(jù)的特征。在本實驗中，損失函數(shù)在后續(xù)30個周期內(nèi)保持穩(wěn)定，由此可以判斷模型已經(jīng)成功收斂。

3.3結(jié)果準確性

由于本文實驗采用的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型最終得出6個矩估計值，因此評估結(jié)果也集中在這6個矩值上。圖5示出了估計值的不同方法箱型圖。圖5中的箱型圖對比了基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的矩閉合方法、SSA和傳統(tǒng)矩閉合方法在所考慮的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型中的準確度表現(xiàn)。圖中的SSA方法表示模型經(jīng)過2000次SSA隨機模擬到達穩(wěn)態(tài)后計算出的三階矩以下矩值，低數(shù)量模擬的SSA方法由于其固有的隨機性，準確度會受到部分限制。圖中的“Normal”和“DM”分布代表傳統(tǒng)矩閉合方法，分別對應(yīng)于第1.2節(jié)中的正態(tài)分布矩閉合方法和微分匹配矩閉合方法。

從圖5中的結(jié)果來看，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法在準確性方面明顯超越了低數(shù)量SSA模擬計算得到的矩估計值。盡管這是基于較少數(shù)量的隨機模擬得出的結(jié)論，但依然能展示神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法的相對準確性，從側(cè)面說明了SSA方法在獲得精確的矩估計值時需要進行大量的計算平均，而這正是矩閉合方法的價值所在，它顯著減少了計算量的需求。從圖中還可以看到，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法在、、、這幾個矩估計值上表現(xiàn)得優(yōu)于傳統(tǒng)矩閉合方法，直接證明了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法在準確度方面相比于傳統(tǒng)的矩閉合方法在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型具有顯著優(yōu)勢。

R2是一個統(tǒng)計指標，用于衡量觀測數(shù)據(jù)與擬合模型之間的吻合程度，取值范圍從0到1，越接近1表示模型與觀測數(shù)據(jù)的擬合度越高。圖6示出了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法得到的矩估計值的擬合圖，突顯了這些矩值之間的高度相關(guān)性，以進一步驗證本文方法在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型中的可靠性。從圖中可以清晰地看出，每個矩值的擬合值都接近1，表明神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法能夠有效地捕捉到這些矩之間的緊密關(guān)聯(lián)，進一步說明了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法在揭示基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型中生化反應(yīng)動態(tài)內(nèi)在規(guī)律性的能力。

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法在靈活性上優(yōu)于傳統(tǒng)矩閉合技術(shù)，特別是在滿足精度要求的可調(diào)整性方面。研究者不僅可以針對整體模型精度進行優(yōu)化，還能夠?qū)μ囟▍?shù)進行細致的調(diào)校，這一切均通過修改訓(xùn)練階段目標函數(shù)（參考式（10））中的權(quán)重實現(xiàn)，或者可以在目標函數(shù)中添加額外感興趣的項以進一步細化。

3.4結(jié)果快速性

表1所示為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法與其他一些算法單次獲得矩閉合估計值所需的平均計算時間對比結(jié)果。具體來說，對于數(shù)據(jù)集中一組數(shù)據(jù)，SSA方法和Tau-leaping方法的時間消耗包括了隨機模擬過程和集合平均獲取矩值；傳統(tǒng)矩閉合方法時間消耗包括獲取矩方程組、利用傳統(tǒng)公式閉合矩方程組和求解閉合方程組獲得矩估計；FSP方法包括計算系統(tǒng)的概率密度向量和計算矩值；而神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法的時間消耗則包括獲取矩方程組、訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸出閉合矩方程組合求解閉合方程組獲得矩估計。平均計算時間基于本文4000組參數(shù)的數(shù)據(jù)集得出，該時間反映了求得最終矩估計值所需的平均時長。SSA方法，使用的是3.2節(jié)中選擇的10000次模擬并作為真值的數(shù)據(jù)。Tau-leaping方法和SSA相同，也是進行了10000次模擬并集合平均。對于傳統(tǒng)矩閉合方法，表中平均計算時間為正態(tài)分布矩閉合和微分匹配矩閉合兩種方法的平均計算時間。

由結(jié)果清楚地顯示，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法在計算速度上明顯優(yōu)于SSA方法，并且隨著生化反應(yīng)模型復(fù)雜性的提升和模擬規(guī)模的擴大，這種速度優(yōu)勢將非常顯著。與評估中的其他3種方法相比，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法同樣展現(xiàn)出了速度上的優(yōu)越性。這強調(diào)了在進行復(fù)雜生化反應(yīng)模擬時，利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進行矩閉合近似作為提高計算效率的有力工具，尤其在傳統(tǒng)算法難以承受高計算負荷時更顯其價值。圖中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法雖然在表中僅展示了整體的平均計算速度，但神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法中最耗時的環(huán)節(jié)預(yù)計為網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練過程。后續(xù)分析將進一步探究數(shù)據(jù)量的增加對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練時間的影響。

圖7示出了隨著數(shù)據(jù)集樣本量的增加，SSA、傳統(tǒng)矩閉合方法和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法在獲得矩閉合估計值時所需的平均計算時間的變化。對于SSA和傳統(tǒng)矩閉合方法，由于它們在獲取矩值時采用了固定的實現(xiàn)途徑，因此這兩種方法的平均計算時間保持不變，不受數(shù)據(jù)集規(guī)模影響。這一點可以從圖中的黑色虛線和淺灰色虛線觀察得到。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法的平均計算時間隨著數(shù)據(jù)集樣本量的增加而提升，這是因為數(shù)據(jù)集規(guī)模的擴大導(dǎo)致了更長的網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練時間。值得強調(diào)的是，在數(shù)據(jù)集樣本量為1000時，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法已能達到SSA在進行30000次隨機模擬后的集合平均矩值精度。從圖中可以明顯看出，SSA所需的計算時間大約是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法的6倍，而傳統(tǒng)矩閉合方法所需時間則約為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法的兩倍半。因此，相較于SSA和傳統(tǒng)矩閉合方法，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法在計算效率上具有顯著優(yōu)勢。

這種計算效率的顯著提升主要歸功于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法繼承并強化了傳統(tǒng)矩閉合方法在近似建模領(lǐng)域的優(yōu)勢，同時規(guī)避了SSA在執(zhí)行大規(guī)模隨機模擬并集合平均過程中所固有的高計算需求。隨著生化反應(yīng)系統(tǒng)規(guī)模的擴張，SSA的計算負擔(dān)將急劇增加，而矩閉合方法所需的計算資源幾乎不受影響。此外，矩閉合技術(shù)在求解微分方程組時能夠運用先進的時間步長優(yōu)化技術(shù)，根據(jù)反應(yīng)動力學(xué)的實際特性動態(tài)調(diào)整求解步長，由此節(jié)約了不必要的計算資源。最關(guān)鍵的是，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí)能力，實現(xiàn)了對高階矩方程組中高階矩的低階近似表達，在大量模擬的情況下有效避免了直接計算復(fù)雜高階矩的需求。如果研究者需要對時間效率有極端的要求，迫切需要快速執(zhí)行大規(guī)模模擬時，可以犧牲精度提升時間效率。通過選用較小的數(shù)據(jù)集合或限制迭代次數(shù)，可以大幅縮短神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練所需的時間。盡管這樣做可能會影響結(jié)果的精細度，但在特定的實驗環(huán)境中，這種方法仍能有效地滿足對快速處理的需求。

4結(jié)束語

在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)建模過程中，隨機模擬算法在獲取矩值時需進行大量的隨機模擬并集合平均，導(dǎo)致計算量龐大和復(fù)雜性增加。而依賴于簡化假設(shè)的傳統(tǒng)矩閉合方法則無法充分描繪真實系統(tǒng)的復(fù)雜性，不能有效捕捉大量相互作用的生化反應(yīng)模型系統(tǒng)的物理細節(jié)。因此，本文提出了一種新穎的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法，它通過在整個生化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)中探索潛在關(guān)聯(lián)，能夠更全面地捕捉生化反應(yīng)模型中的動態(tài)行為。實驗證明，相較于傳統(tǒng)方法，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法在對基因表達模型的預(yù)測精度和時間效率上都表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢，為基因表達建模研究提供了一種更準確和高效的分析工具。

盡管神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法在生化反應(yīng)建模方面取得了顯著的進展，但也存在著挑戰(zhàn)和改進的空間。本文的實驗驗證主要局限于特定的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型，因此該方法在遇到未知情境時的泛化能力可能不足。此外，盡管本文在方法驗證階段使用的是模擬數(shù)據(jù)集，但與實際生物實驗數(shù)據(jù)的結(jié)合是提升方法可靠性和應(yīng)用實用性的關(guān)鍵。未來的研究應(yīng)當著重于將神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法應(yīng)用于更為廣泛的生化反應(yīng)模型，并提升模型可解釋性，以改善用戶對預(yù)測決策的理解。同時，與更多的反應(yīng)類型的結(jié)合也將是增強方法魯棒性和驗證可行性的重要步驟。總而言之，通過解決現(xiàn)有問題并成功地將研究前景轉(zhuǎn)化為實際成果，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)矩閉合方法有望在生化反應(yīng)建模領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)更廣泛的應(yīng)用。