【摘要】 目的 在卵巢癌中鑒定與乳酸化修飾相關(guān)的分子分型，構(gòu)建預(yù)后評(píng)分模型，并預(yù)測(cè)免疫治療效果。方法 基于癌癥基因組圖譜-卵巢癌（TCGA-OV）數(shù)據(jù)集及基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫(kù)（GEO）的GSE63885、GSE26193數(shù)據(jù)集，對(duì)乳酸化修飾相關(guān)基因進(jìn)行預(yù)后和生存分析。采用無(wú)監(jiān)督聚類方法將卵巢癌患者分為4種乳酸化修飾分型（LRGCluster），并對(duì)其差異基因進(jìn)行基因本體論（GO）和京都基因與基因組百科全書（KEGG）富集分析。通過(guò)單因素Cox回歸分析（P lt; 0.000 1），篩選出預(yù)后相關(guān)基因（PRGs），并通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（RT-qPCR）驗(yàn)證其在正常卵巢組織、早期及晚期卵巢癌組織中的表達(dá)情況?；谶@些基因，進(jìn)一步通過(guò)二次無(wú)監(jiān)督聚類將患者分為2種基因分型（geneCluster），并構(gòu)建預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)LactyScore。同時(shí)，依據(jù)LactyScore分層，對(duì)樣本進(jìn)行免疫細(xì)胞浸潤(rùn)分析、免疫治療預(yù)測(cè)及藥物敏感性分析。結(jié)果 鑒定出4種LRGCluster和2種geneCluster，并篩選出5個(gè)與卵巢癌預(yù)后密切相關(guān)的差異表達(dá)基因：膠原蛋白ⅩⅥ型α1鏈（COL16A1）、家族轉(zhuǎn)錄抑制因子SPEN、含AT鉤DNA結(jié)合基序1（AHDC1）、亮氨酸拉鏈蛋白1（LUZP1）和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子2樣1（SDF2L1）。RT-qPCR結(jié)果顯示，SPEN、COL16A1、AHDC1、LUZP1可能為預(yù)后的危險(xiǎn)因素，而SDF2L1可能為預(yù)后的保護(hù)因素。基于這5個(gè)基因構(gòu)建的LactyScore預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)顯示，高LactyScore組患者的生存率高于低LactyScore組。高LactyScore組患者具有較高的免疫逃逸潛力和較低的免疫治療應(yīng)答率。結(jié)論 COL16A1、SPEN、AHDC1、LUZP1和SDF2L1為與卵巢癌預(yù)后密切相關(guān)的乳酸化修飾基因亞型，這些基因具有作為卵巢癌生物標(biāo)志物的潛力?；谶@5個(gè)基因構(gòu)建的LactyScore預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)可有效預(yù)測(cè)卵巢癌患者的預(yù)后，并為不同患者分層提供免疫治療效果預(yù)測(cè)依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 卵巢癌；乳酸化修飾；預(yù)后評(píng)分模型；免疫治療

Identification of lactylation-related subtypes， construction of prognostic scoring model and immunotherapy prediction in ovarian cancer

LIN Zidan1，2，3， ZHOU Chenfei2，3， HUANG Shuting2，3， CHAO Jinyu4，HE Shanyang1，2，3

（1. Guangdong Cardiovascular Institute， Guangzhou 510080， China；2. Department of Gynecology， Guangdong Provincial People’ s

Hospital， Guangzhou 510080， China； 3. Guangdong Academy of Medical Sciences， Guangzhou 510080， China； 4. Department of Gynecology， the Fifth Affiliated Hospital of Southern Medical University， Guangzhou 510920， China）

Corresponding author： HE Shanyang， E-mail： hsy5g777@sina.com

【Abstract】 Objective To identify lactylation-related molecular subtypes， construct a prognostic model， and predict immunotherapy efficacy in ovarian cancer （OC）. Methods The prognostic significance of lactylation-related genes （LRGs） was analyzed using data from TCGA-OV， GSE63885， and GSE26193 datasets. Unsupervised clustering identified four distinct lactylation-related clusters （LRGClusters）. Differential expression and Gene Ontology （GO） and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes （KEGG） enrichment analyses were performed for these clusters. Using univariate Cox regression analysis （P lt; 0.0001）， five prognostic-related genes （PRGs） were identified. The expression levels of these PRGs in normal ovarian tissues， as well as early and advanced-stage ovarian cancer tissues were validated via RT-qPCR. Based on the five PRGs， a second round of unsupervised clustering was conducted to identify two gene clusters （geneClusters）， and a prognostic scoring system， termed LactyScore， was developed. Immune cell infiltration， immunotherapy response， and drug sensitivity analyses were then performed based on LactyScore stratification. Results Four LRGClusters and two geneClusters were identified. Five differentially expressed genes including COL16A1， SPEN， AHDC1， LUZP1， and SDF2L1 were significantly associated with prognosis of OC patients. RT-qPCR indicated that SPEN， COL16A1， AHDC1， and LUZP1 were the potential risk factors for poor prognosis， whereas SDF2L1 might serve as a protective factor. Based on these PRGs， the LactyScore prognostic scoring system was established. Survival analysis revealed that patients in the high LactyScore group exhibited significantly better overall survival compared to those in the low LactyScore group. Moreover， patients with a high LactyScore showed increased immune evasion potential and lower response rates to immunotherapy. Conclusions Five prognostic genes including COL16A1， SPEN， AHDC1， LUZP1， and SDF2L1 are associated with OC and these genes demonstrate their potential as biomarkers for OC. Furthermore， the development of the robust LactyScore system offers an accurate tool for predicting OC prognosis and immunotherapy responsiveness， providing insights for personalized therapeutic strategies.

【Key words】 Ovarian cancer； Lactylation； Prognostic scoring model； Immunotherapy

卵巢癌（ovarian cancer，OC）是女性生殖系統(tǒng)三大常見(jiàn)癌癥之一，其病死率在婦科惡性腫瘤中居首位。據(jù)國(guó)家癌癥中心報(bào)告，我國(guó)2022年卵巢癌新發(fā)病例6.11萬(wàn)例，死亡病例3.26萬(wàn)例，2000至2018年卵巢癌死亡率呈上升趨勢(shì)［1］?？傮w而言，OC預(yù)后較差，易復(fù)發(fā)且耐藥，亟需探討影響OC預(yù)后的因素，并篩選相關(guān)生物標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)，以期實(shí)現(xiàn)OC患者的早期診斷和治療。

Warburg效應(yīng)是腫瘤的獨(dú)特代謝特征，即腫瘤細(xì)胞即便在有氧環(huán)境下仍傾向于通過(guò)糖酵解產(chǎn)生能量，導(dǎo)致乳酸大量積累［2］。乳酸作為糖酵解的副產(chǎn)物，具有多種功能，例如為腫瘤細(xì)胞提供能量［2］、抑制免疫細(xì)胞的細(xì)胞毒功能［3］、調(diào)節(jié)天然免疫信號(hào)通路［4］等。研究表明，腫瘤免疫微環(huán)境中的乳酸可通過(guò)線粒體代謝途徑調(diào)控免疫細(xì)胞代謝，從而影響免疫監(jiān)視與逃逸等相關(guān)行為［5-6］。2019年，趙英明教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種新的蛋白質(zhì)翻譯后修飾——乳酸化修飾。這種修飾被認(rèn)為是一種新的表觀遺傳調(diào)控方式，能夠通過(guò)組蛋白乳酸化修飾將細(xì)胞代謝狀態(tài)轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的基因表達(dá)模式［7］。此外，組蛋白乳酸化可通過(guò)激活M2樣基因表達(dá)，促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞向腫瘤相關(guān)的M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化［8］，為深入理解乳酸調(diào)控細(xì)胞代謝和免疫功能的機(jī)制提供了新方向。

已有研究表明，乳酸化修飾與腎透明細(xì)胞癌［9］、結(jié)腸癌［10］和胃癌［11］等多種腫瘤的預(yù)后不良及腫瘤免疫微環(huán)境的多樣性和復(fù)雜性密切相關(guān)。筆者團(tuán)隊(duì)既往研究發(fā)現(xiàn)，上皮性O(shè)C組織中蛋白質(zhì)的乳酸化水平高于正常組織，且組蛋白H3K18乳酸化修飾水平高患者的總生存期（overall survival，OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）較差［12］。最新研究表明，乳酸通過(guò)巨噬細(xì)胞H3K18乳酸化修飾激活CCL18的表達(dá)，從而促進(jìn)OC的發(fā)生［13］。盡管乳酸化修飾受到廣泛關(guān)注，但相關(guān)文獻(xiàn)仍有限，當(dāng)前對(duì)乳酸化修飾與OC腫瘤發(fā)生、免疫微環(huán)境及免疫治療之間潛在關(guān)聯(lián)的科學(xué)研究相對(duì)缺乏。

近年來(lái)，多項(xiàng)基于癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）和基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫(kù)（Gene Expression Omnibus，GEO）的研究揭示了具有相似臨床病理特征但分子特征不同的患者在預(yù)后上的異質(zhì)性。本研究聯(lián)合TCGA與GEO數(shù)據(jù)庫(kù)，全面探討OC中乳酸化修飾相關(guān)亞型的鑒定，旨在建立一個(gè)基于乳酸化修飾相關(guān)基因（lactylation-related genes， LRGs）的評(píng)分模型，以預(yù)測(cè)OC患者的總生存期，并為不同分層提供潛在的治療策略，助力提高OC患者預(yù)后，在臨床實(shí)踐中實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的個(gè)性化醫(yī)療，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)下載及樣本收集

從UCSC-XENA數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//xenabrowser.net/datapages/）下載TCGA-OV（TCGA中卵巢癌的縮略語(yǔ)為OV）數(shù)據(jù)，獲取379例OC樣本的RNA測(cè)序數(shù)據(jù)及對(duì)應(yīng)的臨床資料，包括年齡、腫瘤分期、分級(jí)、生存時(shí)間和生存狀態(tài)。從GEO數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/）下載GSE63885和GSE26193數(shù)據(jù)集，其中GSE63885包含101例OC樣本，GSE26193包含107例OC樣本。從既往文獻(xiàn)中獲取11個(gè)乳酸化修飾相關(guān)基因［組蛋白去乙?；?（histone deacetylase 1，HDAC1）、HDAC2、沉寂信息調(diào)節(jié)因子1（sirtuin 1，SIRT1）、SIRT2、CREB結(jié)合蛋白（CREB-binding protein，CREBBP）、E1A結(jié)合蛋白p300（E1A binding protein p300，EP300）、HDAC3、HDAC8、SIRT3、甘油醛氧化酶1（glyoxalase 1，GLO1）、羥酰谷胱甘肽水解酶（hydroxyacylglutathione hydrolase，HAGH）［14］。

本研究收集了5例來(lái)自接受良性腫瘤切除子宮及附件患者的正常卵巢組織樣本，另10例早期［國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（Federation International of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）Ⅰ～Ⅱ期］、30例

晚期（FIGOⅢ+Ⅳ期）OC組織樣本來(lái)自接受OC腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者。本研究中所使用的組織樣本全部來(lái)自2024年1月—2024年7月在廣東省人民醫(yī)院婦科接受手術(shù)治療的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：KY2023-630-01），并均已獲得患者書面知情同意。

1.2 LRGs的預(yù)后及生存分析

將TCGA-OV數(shù)據(jù)與GSE63885、GSE26193數(shù)據(jù)集合并，使用R包“l(fā)imma”和“sva”去除批次效應(yīng)，以減少因?qū)嶒?yàn)誤差引起的差異，從而使多個(gè)數(shù)據(jù)集重新組合在一起，確保下游分析僅考慮生物學(xué)差異因素。使用R包“survival”和“survminer”進(jìn)行單因素Cox回歸分析，并利用“ggplot2”繪制圖表，設(shè)置P lt; 0.05為過(guò)濾條件，對(duì)11個(gè)LRGs進(jìn)行預(yù)后相關(guān)性分析和基因間相關(guān)性分析，并繪制預(yù)后網(wǎng)絡(luò)圖。同時(shí)，對(duì)11個(gè)LRGs進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析，繪制生存曲線。

1.3 基于乳酸化修飾相關(guān)基因的無(wú)監(jiān)督聚類分型

基于乳酸化修飾相關(guān)基因的表達(dá)水平，采用無(wú)監(jiān)督平均連鎖k均值聚類分析鑒定OC中的乳酸化修飾基因分型。使用“consensusClusterPlus”［15］算法進(jìn)行聚類分析，并重復(fù)1 000次以確保聚類的穩(wěn)定性。最優(yōu)聚類數(shù)通過(guò)累積分布函數(shù)（cumulative distribution function，CDF）確定，CDF下降最慢的聚類數(shù)為最優(yōu)。根據(jù)生存分析結(jié)果驗(yàn)證OC患者隊(duì)列的不同分型的穩(wěn)定性。

1.4 基因富集分析

根據(jù)logFC gt; 0.5和P lt; 0.05的標(biāo)準(zhǔn)，使用“l(fā)imma” R包篩選出4種LRGCluster中的差異表達(dá)基因（differential expression genes，DEGs），并使用“clusterprofiler”和“org.Hs.eg.db” R包對(duì)差異表達(dá)基因進(jìn)行富集和功能分析?；诨虮倔w論（gene ontology，GO）和京都基因和基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG），對(duì)DEGs進(jìn)行富集分析。GO分析比較不同乳酸化修飾分型在生物過(guò)程（biological process，BP）、細(xì)胞成分（cellular component，CC）和分子功能（molecular function，MF）中的富集通路差異；KEGG分析篩選出不同乳酸化修飾分型的顯著代謝通路。P lt; 0.05視為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從MSigDB數(shù)據(jù)庫(kù)［16］下載“c.cp.kegg.v20.1.Hs.Symbols”基因集，利用“GSVA”［17］和“ClusterProfiler”R包進(jìn)行基因集變異分析（gene set variation analysis，GSVA），以探索在高、低LactyScore組中顯著富集的信號(hào)通路。

1.5 預(yù)后評(píng)分模型構(gòu)建

基于1.4篩選的DEGs，設(shè)置P lt; 0.000 1，通過(guò)單因素Cox回歸分析篩選出與OC預(yù)后相關(guān)的基因（prognostic related genes，PRGs）?；赑RGs的表達(dá)水平，使用無(wú)監(jiān)督平均連鎖k均值聚類分析鑒定OC中新基因分型?；谌樗峄揎椃中筒町惐磉_(dá)的PRGs，采用PCA算法創(chuàng)建評(píng)分系統(tǒng)，命名為L(zhǎng)actyScore，其公式為L(zhǎng)actyScore=∑（PC1+PC2）。

1.6 免疫細(xì)胞浸潤(rùn)與腫瘤微環(huán)境分析

采用ESTIMATE算法［18］對(duì)OC樣本的腫瘤微環(huán)境進(jìn)行分析，得到各OC樣本的基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、腫瘤純度評(píng)分（其中基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞的綜合評(píng)分即為ESTIMATE評(píng)分），比較不同分型的免疫評(píng)分、ESTIMATE評(píng)分和基質(zhì)評(píng)分。通過(guò)單樣本基因集富集分析（single sample gene set enrichment analysis，ssGSEA）評(píng)估OC樣本的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)情況，比較不同分型的免疫細(xì)胞富集分?jǐn)?shù)。同時(shí)，利用Spearman秩相關(guān)分析探討LactyScore與免疫浸潤(rùn)細(xì)胞富集分?jǐn)?shù)之間的關(guān)系。

1.7 免疫治療反應(yīng)預(yù)測(cè)

免疫檢查點(diǎn)關(guān)鍵基因的表達(dá)水平可能與免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的臨床療效相關(guān)。比較高、低LactyScore組在5個(gè)關(guān)鍵免疫檢查點(diǎn)基因［程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）、程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4，CTLA-4）、淋巴

細(xì)胞活化基因-3（lymphocyte activation gene-3，LAG3）、T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域（T cell immunoglobulin and ITIM domain，TIGIT）］上的表達(dá)

差異，這些基因在多種腫瘤類型中已被證實(shí)與免疫逃逸及免疫治療反應(yīng)密切相關(guān)。PD-L1和PD-1是最常見(jiàn)的免疫逃逸機(jī)制，廣泛用于評(píng)估免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）的療效［19］；CTLA-4作為重要的免疫抑制因子，在免疫治療中被廣泛應(yīng)用［20］；LAG3和TIGIT是新興的免疫檢查點(diǎn)，研究表明它們?cè)谀[瘤免疫逃逸和免疫耐藥性中發(fā)揮關(guān)鍵作用［21］。使用3個(gè)免疫治療隊(duì)列預(yù)測(cè)OC高、低LactyScore組患者的免疫治療潛在反應(yīng)，包括PD-L1抑制劑atezolizumab治療膀胱尿路上皮癌（bladder urothelial carcinoma，BLCA，IMvigor210隊(duì)列）［22］，bevacizumab+erlotinib聯(lián)合靶向治療晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC，GSE61676隊(duì)列），以及PD-1抑制劑nivolumab與哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑everolimus對(duì)腎透明細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）的治療（PMID：32472114）［23］。

1.8 藥物敏感性分析

從癌癥藥物敏感性基因組數(shù)據(jù)庫(kù)（Genomics of Drug Sensitivity in Cancer， GDSC，https：//www.cancerrxgene.org/）下載138種化學(xué)治療或靶向治療藥物的詳細(xì)信息，使用“pRRophetic”R包對(duì)OC樣本進(jìn)行藥物敏感性分析，計(jì)算半抑制濃度（half maximal inhibitory concentration，IC50）值，IC50是

評(píng)估藥物敏感性的關(guān)鍵指標(biāo)，IC50值越高，化學(xué)治療耐藥性越大。

1.9 實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)

采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（real-time quantitative polymerase chain reaction，RT-qPCR）驗(yàn)證模型構(gòu)建的5個(gè)基因在正常卵巢組織、早期及晚期OC組織中的表達(dá)水平。按照試劑盒說(shuō)明（Invitrogen，Cat# 15596026）提取總RNA，用分光光度計(jì)檢測(cè)其純度和濃度，并進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄

（20 μL體系：2×RT Mix、Random hexamer、Oligo dT、HiscriptⅡEnzyme、總RNA及RNase-free H2O）。

反應(yīng)條件為25 ℃ 5 min，50 ℃ 15 min，85 ℃ 5 min。

PCR擴(kuò)增體系為10 μL，包括SYBR Green Master Mix、引物、cDNA及滅菌水，用RT-qPCR儀檢測(cè)基因表達(dá)。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用R 4.2.2、GraphPad Prism 9.5進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和圖形繪制。對(duì)于正態(tài)分布的連續(xù)數(shù)據(jù)，以表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t法。對(duì)于非正態(tài)分布的連續(xù)數(shù)據(jù)，以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較采用Dunn’s檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier法。本研究中所有實(shí)驗(yàn)均進(jìn)行3次及以上的生物學(xué)重復(fù)。雙側(cè)P lt; 0.05視為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基于乳酸化修飾相關(guān)基因的預(yù)后及生存分析結(jié)果

通過(guò)合并并校正TCGA-OV數(shù)據(jù)與GSE63885、GSE26193數(shù)據(jù)集（圖1A、B），共獲得16 174個(gè)基因和587例OC樣本。對(duì)11個(gè)LRGs進(jìn)行單因素Cox回歸分析和基因間相關(guān)性分析，設(shè)置P lt; 0.05為過(guò)濾條件，并繪制OC相關(guān)LRGs的預(yù)后網(wǎng)絡(luò)圖（圖1C）。結(jié)果顯示，HDAC1、HDAC2、SIRT1、SIRT2、CREBBP為預(yù)后的高風(fēng)險(xiǎn)因素，具有致癌特性，而EP300、HDAC3、HDAC8、SIRT3、GLO1、HAGH為保護(hù)因素，具有抑癌作用?；蜷g的粉紅色連線表示正相關(guān)，藍(lán)色連線表示負(fù)相關(guān)。Kaplan-Meier生存分析顯示，6個(gè)LRGs與OC患者預(yù)后相關(guān)（圖1D），其中低表達(dá)的EP300、HAGH、HDAC8基因與較好的預(yù)后相關(guān)，而高表達(dá)的CREBBP、HDAC1、SIRT2基因預(yù)后較差（均P lt; 0.05）。

2.2 基于乳酸化修飾相關(guān)基因的無(wú)監(jiān)督聚類分型

基于11個(gè)LRGs的表達(dá)水平，采用無(wú)監(jiān)督聚類分析對(duì)587例OC患者進(jìn)行分型。首先通過(guò)“consensusClusterPlus”算法對(duì)患者的基因表達(dá)矩陣進(jìn)行分析，并通過(guò)1 000次重復(fù)確保聚類結(jié)果的穩(wěn)定性，最終將患者分為4種不同的分型，分別為L(zhǎng)RGClusterA、LRGClusterB、LRGClusterC和LRGClusterD，見(jiàn)圖2A。

生存分析顯示，這4種分型的患者預(yù)后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P lt; 0.05），并通過(guò)Kaplan-Meier分析進(jìn)一步驗(yàn)證（圖2B）。對(duì)LRGs在不同分型中的表達(dá)差異進(jìn)行熱圖分析，結(jié)果顯示LRGs在4種分型中的表達(dá)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P lt; 0.001），見(jiàn)圖2C、D。在4種分型中，LRGClusterC表現(xiàn)出較多的病理分級(jí)G3～G4患者，較高比例的晚期（Ⅲ+Ⅳ期）患者，較短的生存時(shí)間和較少的存活患者，這提示LRGClusterC可能與較差的預(yù)后相關(guān)。相反，LRGClusterD表現(xiàn)出較少的病理分級(jí)G3～G4患者，較少的晚期（Ⅲ～Ⅳ期）患者，較長(zhǎng)的生存時(shí)間和較多的存活患者，暗示LRGClusterD可能與較好的預(yù)后相關(guān)。LRGClusterA與LRGClusterB相似，表現(xiàn)為中等數(shù)量的病理分級(jí)G3～G4及晚期（Ⅲ～Ⅳ期）患者，提示這2種類型患者的預(yù)后處于中等水平。這些結(jié)果表明，基于乳酸化修飾相關(guān)基因的無(wú)監(jiān)督聚類分型不僅揭示了不同臨床病理特征的分型情況，而且為患者的預(yù)后提供了重要的線索。

通過(guò)主成分分析（principal component analysis，PCA）進(jìn)一步確認(rèn)，4種分型之間分布不全相同（圖3A）。利用ESTIMATE算法計(jì)算免疫評(píng)分、ESTIMATE評(píng)分和基質(zhì)評(píng)分，結(jié)果表明不同分型的免疫評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P lt; 0.05），且免疫評(píng)分在LRGClusterA、B、C、D中呈逐步上升趨勢(shì)（圖3B）。此外，ssGSEA分析顯示，4種分型在免疫細(xì)胞浸潤(rùn)方面比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P lt; 0.05），包括CD4+ T細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)水平（圖3C）。

2.3 乳酸化修飾分型的差異分析及GO和KEGG富集分析

以logFC gt; 0.5和P lt; 0.05為篩選條件，對(duì)4種乳酸化修飾分型進(jìn)行差異分析，得到1 628個(gè)乳酸化修飾分型的DEGs，紅色表示上調(diào)基因，藍(lán)色表示下調(diào)基因（圖4A）。對(duì)這些DEGs進(jìn)行GO和KEGG富集分析。GO富集分析結(jié)果顯示，這些基因主要參與Wnt信號(hào)通路、軸突發(fā)育等生物過(guò)程，含膠原蛋白的細(xì)胞外基質(zhì)、線粒體內(nèi)膜等細(xì)胞成分，以及生長(zhǎng)因子結(jié)合等分子功能（圖4B）。KEGG富集分析顯示，差異基因參與多種疾病和代謝途徑，包括神經(jīng)退行性病變途徑、阿爾茨海默病、Wnt信號(hào)通路等（圖4C）。

2.4 基于乳酸化修飾分型構(gòu)建基因分型

基于4種乳酸化修飾分型的差異表達(dá)基因，通過(guò)單因素Cox回歸分析篩選出5個(gè)OC的PRGs

（P lt; 0.000 1）（圖5A），其中膠原蛋白ⅩⅥ型α1鏈（collagen type XVI alpha 1，COL16A1）、家族轉(zhuǎn)錄抑制因子SPEN、含AT鉤DNA結(jié)合基序1（AT-hook DNA binding motif containing 1，AHDC1）、亮氨酸拉鏈蛋白1（leucine zipper protein 1，LUZP1）為高風(fēng)險(xiǎn)因素，基質(zhì)細(xì)胞衍生因子2樣1（stromal cell derived factor 2 like 1，SDF2L1）為低風(fēng)險(xiǎn)因素?；谶@5個(gè)PRGs，將OC患者分為2種基因分型（圖5B），定義為geneClusterA和geneClusterB。生存分析顯示，2種基因分型的OC患者總生存期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P lt; 0.001），geneClusterB生存率高于geneClusterA，預(yù)后更好（圖5C）。對(duì)2種基因分型的PRGs表達(dá)進(jìn)行差異分析并繪制熱圖（圖5D、E），顯示COL16A1、SPEN、AHDC1、LUZP1在geneClusterA中高表達(dá)，而SDF2L1在geneClusterB中高表達(dá)，與Cox回歸分析及生存分析結(jié)果一致。

2.5 預(yù)后相關(guān)基因的表達(dá)

通過(guò)Kaplan-Meier plotter在線數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//

kmplot.com/analysis/）［24-25］對(duì)篩選出的5個(gè)PRGs進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示COL16A1、SPEN、AHDC1、LUZP1高表達(dá)的OC患者OS短，而SDF2L1低表達(dá)的OC患者OS延長(zhǎng)（P lt; 0.05），見(jiàn)圖6A。RT-qPCR結(jié)果顯示，SPEN和COL16A1在晚期OC組織中的表達(dá)高于早期OC組織，且在早期OC組織中的表達(dá)高于正常卵巢組織（均P lt; 0.05）；AHDC1和LUZP1在晚期OC組織中的表達(dá)高于早期OC組織和正常卵巢組織（均P lt; 0.05），但在早期OC組織與正常卵巢組織間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P lt; 0.05）；SDF2L1的表達(dá)水平在正常卵巢組織、早期OC組織和晚期OC組織中逐漸降低（均P lt; 0.05）。上述結(jié)果提示SPEN、COL16A1、AHDC1、LUZP1可能為預(yù)后的危險(xiǎn)因素，而SDF2L1可能為預(yù)后的保護(hù)因素，與生存分析結(jié)果一致（圖6B）。

2.6 基于基因分型構(gòu)建LactyScore評(píng)分模型

基于乳酸化修飾分型的PRGs，采用PCA算法創(chuàng)建評(píng)分系統(tǒng)LactyScore。根據(jù)最佳截?cái)帱c(diǎn)，將OC患者分為高、低LactyScore組。生存分析顯示，高、低LactyScore組的總生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P lt; 0.001），高LactyScore組的生存率高于低LactyScore組（圖7A）。存活組OC患者的LactyScore高于死亡組，高LactyScore組中存活患者比例較高（39% vs. 28%），死亡患者比例較低（61% vs. 72%），與生存分析一致（圖7B）。?；鶊D展示了OC患者在4種乳酸化修飾基因分型、2個(gè)預(yù)后基因分型及LactyScore分組中的分布和生存狀態(tài)（圖7C）。GSVA分析結(jié)果顯示，LactyScore與氧化磷酸化、DNA修復(fù)、MYC-Targets、mTOR復(fù)合體1（mTOR complex 1，mTORC1）信號(hào)等通路呈正相關(guān)，而與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號(hào)、Hedgehog信號(hào)、Notch信號(hào)、血管生成等通路呈負(fù)相關(guān)（圖7D）。

2.7 免疫治療反應(yīng)預(yù)測(cè)

免疫細(xì)胞浸潤(rùn)分析顯示，LactyScore與多種免疫細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)，如活化的B細(xì)胞、未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞等，而與活化的CD8+T細(xì)胞和17型輔助性T細(xì)胞（T helper cell 17，Th17）呈正相關(guān)（圖8A）。進(jìn)一步分析顯示，高、低LactyScore組間趨化因子、白介素及其受體、干擾素及其他細(xì)胞因子表達(dá)差異顯著（圖8B）。比較LactyScore與常見(jiàn)免疫檢查點(diǎn)基因的表達(dá)關(guān)系，結(jié)果顯示，高LactyScore組的CTLA4、LAG3、TIGHT表達(dá)低于低LactyScore組，而PD-1和PD-L1的表達(dá)在高、低LactyScore組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在高LactyScore組中呈現(xiàn)更低的趨勢(shì)（圖8C）。

為驗(yàn)證LactyScore評(píng)分系統(tǒng)在免疫治療療效預(yù)測(cè)中的準(zhǔn)確性，采用已發(fā)表的3個(gè)獨(dú)立免疫治療隊(duì)列協(xié)助評(píng)估準(zhǔn)確性：PD-L1抑制劑atezolizumab治療BLCA患者的IMvigor210隊(duì)列（圖9A），bevacizumab+erlotinib聯(lián)合靶向治療NSCLC的GSE61676隊(duì)列（圖9B），PD-1抑制劑nivolumab對(duì)腎透明細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）的治療（圖9C）。Kaplan-Meier生存曲線顯示，3個(gè)隊(duì)列中高LactyScore組的免疫治療預(yù)期生存時(shí)間較低LactyScore組短。免疫治療效果分析中，將完全緩解和部分緩解視為有效，病變穩(wěn)定和病變進(jìn)展視為無(wú)效。結(jié)果顯示，低LactyScore組患者的治療有效比例較高，高LactyScore組患者的治療無(wú)效比例較高，提示低LactyScore組患者對(duì)免疫治療更敏感。

2.8 藥物敏感性分析

在138種藥物中，68種藥物在高LactyScore組中的IC50值高于低LactyScore組，24種藥物在低LactyScore組中的IC50值更高，46種藥物在高、低LactyScore組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P gt; 0.05）。部分組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的藥物IC50統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)圖10。高LactyScore組對(duì)多種治療藥物的IC50值較高，但高LactyScore組對(duì)OC治療常用藥物如順鉑和紫杉醇較為敏感。

3 討 論

OC是致死率最高的婦科惡性腫瘤，手術(shù)和化學(xué)治療是其主要治療方法。然而，患者在最初治療后的幾年內(nèi)往往因化療耐藥而復(fù)發(fā)。過(guò)去十年中，免疫療法在癌癥治療中取得了突破性進(jìn)展，改變了多種癌癥的治療方式。盡管免疫療法備受期待，但大多數(shù)患者未能對(duì)其產(chǎn)生響應(yīng)，或在治療過(guò)程中產(chǎn)生耐藥性［26］。由于免疫微環(huán)境中普遍缺乏細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，且浸潤(rùn)的T細(xì)胞無(wú)法識(shí)別所有腫瘤抗原，免疫治療在復(fù)發(fā)性O(shè)C的全身治療中尚未顯示出優(yōu)于化學(xué)治療或靶向治療的療效［27］。因此，開(kāi)發(fā)新型藥物以增強(qiáng)免疫治療療效至關(guān)重要。將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”是提高免疫治療效果的有效途徑［28］，其中包括最新的表觀遺傳療法。

乳酸化修飾是一種新型的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，最早被發(fā)現(xiàn)與癌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中通過(guò)表觀遺傳調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)有關(guān)［7］。乳酸化修飾在腫瘤中的作用是多方面的，主要包括以下幾個(gè)方面。首先，乳酸化能夠調(diào)控多種信號(hào)通路和轉(zhuǎn)錄因子活性，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲性。此外，腫瘤微環(huán)境中的乳酸積累會(huì)降低局部pH值，抑制免疫細(xì)胞功能，使腫瘤細(xì)胞更容易逃避免疫監(jiān)視。乳酸化還影響腫瘤細(xì)胞對(duì)某些化學(xué)治療藥物的敏感性，如乳酸積累可能降低某些藥物的滲透性，從而降低療效［29］。研究顯示，腫瘤微環(huán)境中高水平乳酸阻礙T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，從而促進(jìn)腫瘤免疫逃逸［5］。這些發(fā)現(xiàn)表明，腫瘤代謝和乳酸化修飾相互作用，影響免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的功能［30-31］?？傊?，乳酸化修飾作為一種復(fù)雜的、多功能的翻譯后修飾，與腫瘤生物學(xué)特別是腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。最新研究發(fā)現(xiàn)，乳酸脫氫酶B基因通過(guò)調(diào)控PD-L1啟動(dòng)子的乳酸生成和組蛋白乳酸化，最終調(diào)控PD-L1啟動(dòng)子的表達(dá)，參與OC細(xì)胞的免疫逃逸［32］。PFKP的K392殘基乳酸化可通過(guò)調(diào)節(jié)PTEN促進(jìn)OC細(xì)胞糖酵解，從而促進(jìn)疾病的進(jìn)展［33］。乳酸化修飾具有重要的研究前景，其在OC中的具體機(jī)制尚不明確，進(jìn)一步研究其對(duì)OC腫瘤免疫微環(huán)境的影響，有助于預(yù)測(cè)患者生存和免疫治療反應(yīng)。

本研究從文獻(xiàn)中獲取了11個(gè)LRGs（HDAC1、HDAC2、SIRT1、SIRT2、CREBBP、EP300、HDAC3、HDAC8、SIRT3、GLO1、HAGH）。下載并整合TCGA-OV、GSE63885、GSE26193數(shù)據(jù)集的OC數(shù)據(jù)，基于這11個(gè)LRGs的表達(dá)水平，采用無(wú)監(jiān)督聚類算法將OC患者分為4種分型。生存分析顯示，不同分型的OC患者總生存期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步分析表明，不同分型的免疫評(píng)分和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)存在差異。值得注意的是，LRGClusterA、B、C、D的免疫評(píng)分呈上升趨勢(shì)，部分浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞在LRGClusterA、B、C、D的分布也呈上升趨勢(shì)，顯示乳酸化修飾分型與OC的腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)，提示乳酸化修飾相關(guān)基因在OC的免疫調(diào)節(jié)中可能發(fā)揮重要作用。在4種分型中，LRGClusterC表現(xiàn)為多個(gè)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素的LRGs高表達(dá)，如HDAC1、HDAC3、SIRT2等基因，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)較少，預(yù)后較差。相比之下，LRGClusterD呈現(xiàn)出大部分預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素的LRGs低表達(dá)，如CREBBP、HDAC3、SIRT1、SIRT2等基因，且免疫評(píng)分最高，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)較多，預(yù)后較好。LRGClusterB表現(xiàn)為各LRGs表達(dá)處于中等水平，免疫評(píng)分和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)較為適中，提示該分型的免疫反應(yīng)較強(qiáng)，預(yù)后居中。LRGClusterA則與LRGClusterB相似，大部分LRGs表達(dá)處于中等水平，但表現(xiàn)為較低的免疫評(píng)分，但免疫細(xì)胞浸潤(rùn)較少，預(yù)后稍差。

本研究結(jié)合OC患者的生存時(shí)間和生存狀態(tài)，通過(guò)單因素Cox回歸分析篩選出4種乳酸化修飾分型的差異表達(dá)基因（DEGs），最終確定5個(gè)與OC患者預(yù)后密切相關(guān)的基因：COL16A1、SPEN、AHDC1、LUZP1和SDF2L1。基于這5個(gè)PRGs，采用二次無(wú)監(jiān)督聚類算法將OC患者分為兩種基因分型。生存分析結(jié)果顯示，geneClusterB的生存率高于geneClusterA。通過(guò)Kaplan-Meier plotter在線數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行生存分析進(jìn)一步驗(yàn)證，結(jié)果提示SPEN、LUZP1、AHDC1和COL16A1為預(yù)后的危險(xiǎn)因素，SDF2L1為預(yù)后的保護(hù)因素。此外，利用RT-qPCR法在臨床樣本中檢測(cè)了這5個(gè)PRGs在正常卵巢組織、早期和晚期OC組織中的表達(dá)水平。結(jié)果表明，這5個(gè)PRGs與OC的預(yù)后密切相關(guān)，并具有作為OC生物標(biāo)志物的潛力。

有趣的是，盡管11個(gè)LRGs篩選出的6個(gè)預(yù)后基因（EP300、HAGH、HDAC8、CREBBP、HDAC1和SIRT2）與基于乳酸化修飾分型篩選出的5個(gè)預(yù)后基因（COL16A1、SPEN、AHDC1、LUZP1和SDF2L1）不重合，但它們代表了不同層次的生物學(xué)信息和分析方法。在6個(gè)LRGs預(yù)后基因的篩選中，主要通過(guò)單因素Cox回歸分析和基因間相關(guān)性分析，揭示了與OC預(yù)后顯著相關(guān)的乳酸化修飾基因。而在5個(gè)PRGs基因的篩選中，本研究通過(guò)無(wú)監(jiān)督聚類分析（基于LRGs的表達(dá)模式）對(duì)患者進(jìn)行分型，并篩選出與不同分型相關(guān)的預(yù)后基因。這些方法從不同角度揭示了乳酸化修飾基因在OC中的作用，它們的結(jié)合可以為患者提供更精確的預(yù)后預(yù)測(cè)。此外，這2類基因的篩選反映了乳酸化修飾在OC中的復(fù)雜機(jī)制。6個(gè)LRGs預(yù)后基因代表了直接與OC預(yù)后相關(guān)的乳酸化修飾標(biāo)志物，而5個(gè)PRGs基因則可能反映了不同分型（如LRGClusterA、LRGClusterB等）所表現(xiàn)出的特定預(yù)后特征。這些基因有助于進(jìn)一步區(qū)分不同臨床亞型患者，為個(gè)性化臨床管理和治療提供指導(dǎo)。盡管篩選出的基因不同，它們可能揭示了乳酸化修飾在腫瘤微環(huán)境、腫瘤細(xì)胞代謝、免疫逃逸等多個(gè)方面的作用。

既往研究表明，COL16A1的表達(dá)與晚期漿液性O(shè)C的無(wú)進(jìn)展生存期相關(guān)［34］。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，COL16A1在OC組織中上調(diào)［35］。COL16A1作為細(xì)胞外基質(zhì)的組成成分，參與細(xì)胞黏附和遷移，可能通過(guò)改變腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)OC的侵襲和轉(zhuǎn)移。高表達(dá)的COL16A1與OC患者的不良預(yù)后相關(guān)，可能是預(yù)測(cè)OC患者預(yù)后的重要生物標(biāo)志物［36-37］。SPEN也稱為視黃醇和甲狀腺激素受體的沉默調(diào)節(jié)介質(zhì)（silencing mediator of retinoid and thyroid hormone receptors，SMART）/HDAC1相關(guān)抑制因子（SMART/HDAC1 associated repressor protein，SHARP），是一種大型核蛋白，在X染色體的轉(zhuǎn)錄調(diào)控和失活中起重要作用［38］。Légaré等［39］報(bào)道，SPEN的失活可能促進(jìn)乳腺腫瘤的進(jìn)展，提示SPEN在ER-α陽(yáng)性乳腺癌中具有腫瘤抑制功能。研究還表明，SPEN可通過(guò)激活磷脂酰肌醇3激酶/

蛋白激酶B/c-Jun氨基末端激酶（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/c-Jun N-terminal kinase，PI3K/AKT/c-JUN）調(diào)控miR-4652-3P/同源結(jié)構(gòu)域相互作用蛋白激酶2（homeodomain interacting protein kinase 2，HIPK2），進(jìn)而激活上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）信號(hào)，

促進(jìn)鼻咽癌轉(zhuǎn)移［40］。在OC中，SPEN可能通過(guò)類似機(jī)制，抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲，發(fā)揮腫瘤抑制作用。AHDC1是肥胖和能量代謝的重要調(diào)節(jié)因子［41］。該基因的表達(dá)與多種腫瘤類型的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，尤其在宮頸癌和乳腺癌中顯示出顯著的增殖和轉(zhuǎn)移促進(jìn)作用。LINC01133作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）靶向miR-4784，增強(qiáng)AHDC1表達(dá)，并通過(guò)AHDC1依賴的方式促進(jìn)宮頸癌的惡性生長(zhǎng)、侵襲和EMT［42］。在OC中，AHDC1可能通過(guò)調(diào)節(jié)能量代謝和細(xì)胞周期，影響腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移，進(jìn)而影響患者的預(yù)后。LUZP1通過(guò)調(diào)控肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，促進(jìn)細(xì)胞分裂、遷移和侵襲［43］。環(huán)狀RNAcircFIRRE通過(guò)上調(diào)LUZP1的mRNA和蛋白水平，促進(jìn)骨肉瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移［44］。SDF2L1聯(lián)合PRKG1和PPP1R12A的表達(dá)譜被認(rèn)為是高級(jí)別漿液性O(shè)C治療反應(yīng)和生存的預(yù)測(cè)因子［45］。SDF2L1在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)可通過(guò)影響細(xì)胞的黏附、遷移以及對(duì)外界刺激的反應(yīng)，參與腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［46］。其與PRKG1和PPP1R12A的協(xié)同作用可能影響腫瘤預(yù)后，成為臨床治療反應(yīng)的重要預(yù)測(cè)

因子［47］。

基于這5個(gè)PRGs的表達(dá)，本研究構(gòu)建了一個(gè)可靠的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)LactyScore。生存分析結(jié)果顯示，高LactyScore組的生存率高于低LactyScore組。免疫細(xì)胞浸潤(rùn)分析顯示，LactyScore與多種免疫細(xì)胞浸潤(rùn)呈負(fù)相關(guān)。此外，多種趨化因子及其受體、白介素及其受體、干擾素及其他細(xì)胞因子的表達(dá)也與LactyScore呈負(fù)相關(guān)。既往研究表明，炎癥細(xì)胞因子與OC發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［48］。高LactyScore組的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)減少，趨化因子和細(xì)胞因子表達(dá)降低，提示高LactyScore組OC患者可能具有更大的免疫逃逸潛力。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，高LactyScore組的CTLA4、LAG3和TIGHT免疫檢查點(diǎn)表達(dá)低于低LactyScore組，提示高LactyScore組可能對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的反應(yīng)較差。本研究采用BLCA、NSCLC和ccRCC 3個(gè)免疫治療隊(duì)列，進(jìn)一步預(yù)測(cè)OC高、低LactyScore組患者對(duì)免疫治療的潛在反應(yīng)，結(jié)果顯示低LactyScore組的治療有效比例大于高LactyScore組，驗(yàn)證了低LactyScore組OC患者對(duì)免疫治療可能更為敏感，而高LactyScore組的免疫治療應(yīng)答率可能較低。藥物敏感性分析表明，低LactyScore組患者對(duì)多種治療藥物的化療耐藥性較低，這些藥物可能為低LactyScore組OC患者提供新的治療選擇。值得注意的是，高LactyScore組對(duì)OC治療常用藥物如順鉑和紫杉醇較為敏感，可能與高LactyScore組患者的良好預(yù)后相關(guān)。

然而，本研究存在一些局限性。首先，LactyScore預(yù)后評(píng)分模型仍需在其他大規(guī)模臨床隊(duì)列中驗(yàn)證，以進(jìn)一步支持本研究的結(jié)論。其次，LactyScore模型中涉及的5個(gè)PRGs的生物學(xué)功能和機(jī)制尚需深入研究。此外，基于LactyScore對(duì)OC患者進(jìn)行分層并預(yù)測(cè)其免疫治療效果的準(zhǔn)確性，仍需通過(guò)大規(guī)模臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

綜上所述，本研究基于11個(gè)LRGs鑒定了4種

乳酸化修飾分子分型。通過(guò)差異分析和單因素Cox回歸分析，篩選出5個(gè)與OC患者預(yù)后密切相關(guān)的差異表達(dá)基因?；谶@5個(gè)基因，我們構(gòu)建了一個(gè)可靠的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)LactyScore，可用于準(zhǔn)確預(yù)測(cè)OC患者的預(yù)后，有助于臨床醫(yī)生進(jìn)行更為精確的預(yù)后判斷和最佳臨床決策。進(jìn)一步分析顯示，高LactyScore組OC患者具有更強(qiáng)的免疫逃逸潛力和較低的免疫治療應(yīng)答率，提示該評(píng)分模型可能成為預(yù)測(cè)OC患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療反應(yīng)的有效工具。本研究為不同分層的患者提出潛在的治療策略提供了理論依據(jù)，旨在提高OC患者預(yù)后并在臨床實(shí)踐中實(shí)現(xiàn)更加個(gè)性化的精準(zhǔn)醫(yī)療。

利益沖突聲明：本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。

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（責(zé)任編輯：林燕薇）