瞿　瑤

物種變異在自然界中普遍存在。變異是生物為適應(yīng)環(huán)境、謀求生存的主要方式，與此同時發(fā)展了遺傳進化。乙型肝炎病毒（HBV）也不例外，在慢性感染過程中，為適應(yīng)生存環(huán)境，其變異可自發(fā)或在治療中發(fā)生。HBV是所有DNA病毒中變異發(fā)生率是最高的，而且目前還無法預(yù)防。

HBV變異既然普遍存在，為何近年方引起人們的重視呢?這是因為，自1999年起國內(nèi)廣泛采用拉米夫定(LAM，賀普丁)治療慢性乙型肝炎病人后，近年在隨訪中才發(fā)現(xiàn)了不少YMDD點突變，其中以甲硫氨酸(M)為異亮氨酸(I)或纈氨酸(V)所替代，形成了YI(V)DD變異。變異后的HBV對LAM的敏感性顯著降低，病人體內(nèi)原已被抑制的病毒可再活動，外周血HBV-DNA可由陰性轉(zhuǎn)為陽性，谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)也可明顯升高，甚至出現(xiàn)黃疸。這一臨床表現(xiàn)如果系一過性的，之后，并發(fā)生血清HBe轉(zhuǎn)換（抗-Hbe陽性），少數(shù)人的變異病毒甚至也被清除了，提示這種病毒變異后的肝炎活動，系細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)對變異毒株所感染的肝細(xì)胞的免疫損傷；如果是持續(xù)異常，并逐漸加重，則應(yīng)警惕免疫過度損傷，發(fā)生急性肝衰竭，因此肝硬化患者或老年人更應(yīng)高度重視，并積極處理。

發(fā)生了YMDD變異后是否能繼續(xù)應(yīng)用LAM治療？目前醫(yī)學(xué)界認(rèn)為：如果病人的臨床狀況較穩(wěn)定，即使ALT有波動，HBV-DNA又陽轉(zhuǎn)，仍應(yīng)繼續(xù)服LAM，這樣可繼續(xù)抑制尚未變異的毒株復(fù)制；但若出現(xiàn)肝功能失代償?shù)默F(xiàn)象，則應(yīng)停用LAM，并予積極護肝治療,或可加用泛昔洛韋(麗珠風(fēng),FCV)治療：每次500毫克，每日3次口服。雖說FCV與LAM有交叉耐藥性，兩者都可發(fā)生L526M或V519L突變，但YMDD變異株對FCV仍然敏感，LAM與FCV同時發(fā)生雙重耐藥并不多見。

其實，HBV除發(fā)生YMDD等上述變異外，還廣泛存在于HBV基因組的其他不同部位，按變異性發(fā)生的頻率自低至高依次為：基因S、C、P、X區(qū)，前C區(qū)，前S2區(qū)及前S1區(qū)。退一步講，即使HBV發(fā)生了變異，但并不是對感染者都不利，有時變異的發(fā)生對病毒自身是致死性的或有害的改變；當(dāng)然也有可能變本加厲地在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，或使毒株占優(yōu)勢。