李　楊

科學界對研制出艾滋病疫苗的時間表變得越來越悲觀。目前在這個領域存在的一個重要問題是：如何在基礎研究和疫苗研制之間實現(xiàn)平衡

英國《衛(wèi)報》日前以這樣的標題表達了人類對艾滋病疫苗研究的悲觀情緒——《人類可能永遠找不到艾滋病疫苗》。

這份報紙做出上述判斷的依據(jù)是，諾貝爾獎得主戴維?巴爾的摩2月18日在美國科學促進會年會上發(fā)表了一段“悲哀論詞”。巴爾的摩說，艾滋病的復雜性意味著，與25年前科學家首次發(fā)現(xiàn)艾滋病病毒的時候相比，今天他們發(fā)現(xiàn)疫苗的希望同樣渺茫。

巴爾的摩是美國加州理工大學生物學教授、美國科學促進會主席、世界知名的艾滋病專家。他因為發(fā)現(xiàn)了一種酶，于1975年榮獲諾貝爾醫(yī)學獎——這種酶后來被證明是艾滋病病毒的關鍵再生結(jié)構。

上世紀80年代初，人類發(fā)現(xiàn)了人體免疫缺損病毒與艾滋病的聯(lián)系。那時，很多科學家相信，人類很快就能找到預防和治療艾滋病的疫苗。1984年4月，美國衛(wèi)生和人類服務部的一名高級官員在一次記者招待會上樂觀地估計，“在2年內(nèi)，最多3年，我們將擁有艾滋病疫苗”。

從1986年開始，巴爾的摩領導一個專家組開展艾滋病疫苗研究。對于找到疫苗的時間表，巴爾的摩并不像其他科學家那樣樂觀。當時他推斷，“鑒于這一問題的復雜性，找到一種疫苗至少需要10年的時間”。20多年過去了，巴爾的摩和他的同行們沒能達到目標，而且對于研發(fā)疫苗的前景他略顯悲觀。

“我現(xiàn)在仍然認為，艾滋病疫苗的研發(fā)至少還需要10年。但你們很可能會問，如果10年以后變成20年以后，是否意味著人類永遠也找不到這樣的疫苗？的確有人認為，人類永遠也找不到艾滋病疫苗。我不想假裝發(fā)現(xiàn)了一條通向某種新疫苗的途徑。”現(xiàn)在，巴爾的摩如此告訴《中國新聞周刊》。

“希望之星”隕落

最令人沮喪的事件發(fā)生在去年9月18日。這一天，制藥企業(yè)美國默克公司正在進行的艾滋病疫苗試驗被叫停。

據(jù)美國《科學》雜志報道，當天，對該疫苗大型臨床試驗的一項中期安全性分析顯示，該疫苗既無法保護志愿者免遭致命病毒的侵害，也不能減少人體免疫缺損病毒感染者體內(nèi)的病毒數(shù)量。

聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署與世界衛(wèi)生組織聯(lián)合發(fā)布的《2007年全球艾滋病流行狀況更新報告》顯示，目前全世界大約有4000萬人感染人體免疫缺損病毒，如果按目前的感染速度計算，未來5年中還將有3000萬人感染。也正是由于艾滋病在全球的蔓延，使得艾滋病疫苗市場越來越被制藥企業(yè)所看好。分析數(shù)據(jù)表明，2006年全球疫苗市場的容量為100億美元。

默克公司這項耗時10年的疫苗研究的失敗，對艾滋病疫苗研究領域來說，是一場災難性的打擊，因為默克的疫苗被認為是艾滋病疫苗的“希望之星”。2004年，該公司與美國國家過敏和傳染性疾病研究所、一個名為艾滋病病毒疫苗聯(lián)盟的學術機構組成團隊，實施全球性人體試驗。來自北美洲、南美洲、加勒比海地區(qū)和澳大利亞的3000多名人體免疫缺損病毒呈陽性的男性和女性參加了試驗。他們的年齡介于18歲到45歲之間。試驗前，這些志愿者都沒有感染人體免疫缺損病毒，但都是艾滋病的高危人群，包括同性戀者和性工作者。志愿者被分為兩組，其中一組獲得艾滋病疫苗注射，一組注射安慰劑。

共有1500名志愿者參加了該項試驗，其中絕大多數(shù)是男同性戀者。在至少接種了一次疫苗的741名志愿者中有24人被感染，而對照組762人中有21人被感染。更令人失望的是，兩組試驗者體內(nèi)的病毒載量水平?jīng)]有什么區(qū)別。

“試驗失敗的消息令人震驚，它毀滅了我們的希望?！泵绹鴩疫^敏和傳染性疾病研究所艾滋病疫苗項目負責人佩吉?約翰斯頓說。高度關注此項研究的巴爾的摩沮喪地說：“研制疫苗不成功是可以理解的，但卻是不能接受的?！?/p>

“望山跑死馬”

20多年來，包括中國在內(nèi)，全球已有100多種艾滋病候選疫苗曾經(jīng)或正在進入臨床階段，但至今人們沒有看到任何產(chǎn)品。

對于疫苗研究為何屢戰(zhàn)屢敗，北京協(xié)和醫(yī)學院艾滋病研究中心主任、國家“973”計劃艾滋病研究項目首席科學家張林琦認為，艾滋病病毒的高度變異性給疫苗研制帶來重重困難。張林琦用“望山跑死馬”和“跟著感覺走”，來描述艾滋病疫苗研發(fā)現(xiàn)狀。

艾滋病病毒是靠感染人體并在體內(nèi)大量復制而繁衍生存的。病毒在自我復制過程中，不是100%精確，導致所復制的病毒在基因和蛋白序列方面與最初的病毒不同。一個候選疫苗從開始研究到開始大規(guī)模臨床試驗往往需要幾年的時間，而此時疫苗的效力也許已經(jīng)和艾滋病病毒在基因的蛋白序列上不相匹配了。

艾滋病病毒不僅僅在不同地區(qū)、不同個體之間大相徑庭，而且在同一個體內(nèi)也具有多樣性。這就使免疫系統(tǒng)很難對機體內(nèi)所有的艾滋病病毒產(chǎn)生有效的免疫反應。雖然免疫反應可能對一些病毒有效，但仍有許多其他病毒可以“逃逸”免疫反應的識別和抑制。感染者體內(nèi)病毒也可能因變異而產(chǎn)生對抗病毒藥物的耐藥性?？茖W家現(xiàn)在并不清楚艾滋病疫苗是否對感染者體內(nèi)不同的病毒都具有保護作用，如何研制廣譜艾滋病疫苗是科學界面臨的最大挑戰(zhàn)。

據(jù)報道，默克公司這次失敗的疫苗曾在猴子試驗中取得非常明顯的免疫保護效果，即它不僅能防止猴子不被感染，而且即使是被感染了，疫苗也可以降低猴子體內(nèi)的病毒水平。在動物身上具有這么好的反應，在人身上卻不行。

張林琦認為，猴子在各方面雖然都十分接近人，但它畢竟不是人。任何動物模型本身都有缺陷，所反映出來的生物學現(xiàn)象和機制并不完全和人一致，只能是一個參考。目前，科學家仍然沒有找到一個理想的、可以信賴的動物模型，這也成為制約艾滋病疫苗研究的一個瓶頸。

此外，張林琦說，科學家目前對免疫反應與疾病進程的相關性了解不足，艾滋病病毒的傳播和發(fā)病機制尚未被完全闡明，這些都使得艾滋病疫苗的研發(fā)缺乏準確和可靠的科學基礎。

方向性錯誤？

打擊還在繼續(xù)。全世界艾滋病疫苗研究最大的投資者美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)給艾滋病疫苗試驗亮起黃燈。NIH決定，停止一項耗資1.3億美元的艾滋病疫苗試驗。

據(jù)剛剛出版的《科學》雜志報道，NIH停止這項試驗的原因是,該試驗類似于默克公司疫苗的臨床試驗，可能會增加部分人感染人體免疫缺損病毒的風險。

2007年12月底，NIH艾滋病疫苗研究小組委員會成員在NIH位于馬里蘭州貝塞斯達的總部開會，討論NIH疫苗的未來命運。盡管本次會議沒有形成最后決定，但成員們還是達成共識：重新設計一套方案，繼續(xù)進行這項艾滋病疫苗試驗，但要盡量減少受試者受傷害的風險。

NIH的艾滋病疫苗是由NIH疫苗研究中心的加里?勒貝爾小組研制的，與默克公司的疫苗一樣，這兩種疫苗都是用感冒病毒作為載體，將人體免疫缺損病毒的基因送進受試者體內(nèi)。腺病毒5型(Ad5)是一種非常流行的感冒病毒，它的亞型超過50種，且變化很快，部分地區(qū)可能有1/3的人感染上這種病毒，有些地方甚至每個人都曾被感染過。

在默克疫苗的試驗里，具有高水平Ad5抗體的受試者在接種了艾滋病疫苗后變得更容易感染HIV。研究人員現(xiàn)在還沒有弄明白這一過程的機理，也不清楚新發(fā)現(xiàn)是否具有統(tǒng)計學上的重要性。但是，為了預防萬一，NIH艾滋病疫苗小組委員會要求，在艾滋病疫苗研究中心的試驗中排除對Ad5有抗體的人。

哥倫比亞大學的斯科特?漢默是NIH疫苗研究中心艾滋病疫苗試驗項目負責人，他最初計劃在美國和非洲進行這項試驗，受試者有8500多人?，F(xiàn)在，漢默小組的一位成員解釋說，他們認為在美國和非洲進行一項只有2000～3300名受試者的試驗是比較穩(wěn)妥的，而且受試者必須對Ad5抗體呈陰性，受試者將包括異性戀者和男同性戀者。

NIH艾滋病疫苗研究小組委員會的部分成員提出，試驗能否集中于更狹窄的范圍，比如美國的男同性戀者。委員會成員之一、NIH的疫苗專家杰弗里?利夫森警告說，默克公司的結(jié)果正在造成混亂，部分原因在于疫苗是在如此多的不同人群和地區(qū)進行試驗?！拔艺娴暮軗倪@是否表明我們能夠做好這項研究?！?/p>

美國威斯康星大學靈長類動物研究專家大衛(wèi)?沃特金斯反對做這樣的試驗，因為即使不考慮安全因素，對猴子的試驗已表明NIH疫苗研究中心的試驗將會失敗。他對《科學》雜志說：“我不明白他們?yōu)槭裁催€要這樣做?？茖W似乎真的被忽略了?！泵绹^敏和傳染性疾病研究所所長安東尼?費希認為，這個領域還沒有“奢侈”到足以等到證明來自猴子研究的數(shù)據(jù)是有效的，這需要10年的時間。但費希沒有在小組會上談自己的觀點，他解釋說：“我準備回去作最后的決定，我不想早于任何人得出結(jié)論?！?/p>

近日在美國波士頓市召開的第15屆逆轉(zhuǎn)錄病毒及機會性感染大會上，新英格蘭靈長類研究中心主任羅納德?德斯羅希爾斯批評道，NIH已經(jīng)“迷失了方向”，投入了太多的金錢用來研制和測試新的產(chǎn)品，而在基礎研究上則顯得太吝嗇。

據(jù)悉，NIH每年用于艾滋病疫苗研究的經(jīng)費約6億美元，而臨床研究的支出就占其中的1/3，其中的大部分資金來自國家敏感癥與傳染病研究所(NIAID)。今年1月，德斯羅希爾斯和其他13位科學家給NIAID所長安東尼?弗奇寫信，談到了他們對于該領域如今這種漫無目的狀態(tài)的憂慮。弗奇在這次會議上向《科學》雜志透露說：“這封信在外部對于我正在思考的一些問題有力地推了一把?！备テ姹硎?，NIAID計劃在3月25日就艾滋病疫苗的未來召開一次“最高級會議”，旨在探索今后的研究方向。這次會議將向公眾和網(wǎng)絡開放。弗奇說：“現(xiàn)實的問題是如何在基礎研究和疫苗研制之間實現(xiàn)平衡。我們需要坐下來好好談談。”