266071 濟南軍區(qū)青島第一療養(yǎng)院 江 東

類風(fēng)濕病合理治療方法的研究進展

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目的 類風(fēng)濕病患者因治療不當(dāng)，會使病情遷延不愈，甚至危及生命，為了糾正類風(fēng)濕病患者對激素、免疫抑制劑等治療用藥存在一定的錯誤認(rèn)識。方法 掌握好在疾病的不同階段采取不同的治療方法，合理應(yīng)用藥物的劑量、療程和方法。結(jié)果 可以明顯減少藥物的副作用。結(jié)論 當(dāng)前生物制劑和基因療法的研制和開拓，為改善類風(fēng)濕病預(yù)后和今后治愈帶來了希望。

類風(fēng)濕??；治療；研究進展

類風(fēng)濕病有“不死的癌癥”之稱，其頑固性和致殘性給患者帶來了巨大的痛苦。近年來隨著對類風(fēng)濕病病理生理研究的進展，治療藥物從單純的止痛藥，到現(xiàn)在的強調(diào)早期聯(lián)合使用改變病情的藥物，治療方案也由傳統(tǒng)的“金字塔”方案到各種治療方案的并存。一些新型免疫調(diào)節(jié)藥、生物制劑和不良反應(yīng)少的抗炎鎮(zhèn)痛藥的相繼問世，生物制劑和基因療法的不斷研制和開拓，為改善類風(fēng)濕病預(yù)后和今后治愈帶來了希望。臨床實踐已經(jīng)證明，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的治療原則應(yīng)是強調(diào)早期治療、聯(lián)合用藥及個體化方案，既要給予非甾體抗炎藥等藥物緩解關(guān)節(jié)腫痛及全身癥狀，又要及時加用慢作用抗風(fēng)濕藥，以便從根本上使患者的關(guān)節(jié)病變減緩或停止。

1 研究現(xiàn)狀

1.1 非藥物治療 急性期應(yīng)適當(dāng)休息，尤其是發(fā)熱及內(nèi)臟累及的患者，應(yīng)減少活動，臥床休息。慢性恢復(fù)期應(yīng)適當(dāng)?shù)剡M行關(guān)節(jié)的功能鍛煉，可進行理療，防止肌肉的萎縮，盡可能保持關(guān)節(jié)的功能。此外應(yīng)加強對患者的健康教育，讓患者了解與本病有關(guān)的基本知識，使患者積極參與制訂治療方案，并指導(dǎo)其如何保護關(guān)節(jié)、如何保持體能、如何進行適度的關(guān)節(jié)運動以及增力訓(xùn)練等，增強戰(zhàn)勝疾病的信心。

1.2 早期治療 現(xiàn)有研究證明，RA在發(fā)病3個月后即可出現(xiàn)影像學(xué)(MRI)的關(guān)節(jié)軟骨或骨質(zhì)破壞，而且在發(fā)病之初這些變化可能就已經(jīng)開始。因此，國際公認(rèn)的RA治療窗口期為3個月，即最好能在發(fā)病3個月開始慢作用抗風(fēng)濕藥的治療。及時正確地應(yīng)用慢作用抗風(fēng)濕藥可以使得大多數(shù)患者病情完全緩解。

1.3 聯(lián)合用藥 盡管少數(shù)輕癥病例單用一種慢作用抗風(fēng)濕藥就可能有效，但大多數(shù)病例都需同時應(yīng)用兩種或兩種以上的慢作用抗風(fēng)濕藥才能使病情得到控制。臨床研究證明，聯(lián)合用藥的治療效果明顯優(yōu)于單一用藥，而且其藥物不良反應(yīng)發(fā)生率也沒有明顯增加。值得注意的是，有些輕癥患者在病情長時間穩(wěn)定后，還有出現(xiàn)病情反復(fù)的可能，尤其是在血清中有高滴度自身抗體和免疫球蛋白的患者中，病情出現(xiàn)反復(fù)的更為多見，這意味著臨床癥狀改善與病情完全緩解并不等同，血清中自身抗體的滴度明顯減低才是病情完全控制的必要條件。因此，在注意避免藥物不良反應(yīng)的同時，患者需要接受足量、足療程的慢作用抗風(fēng)濕藥聯(lián)合治療。

1.4 治療方案個體化 治療方案的個體化對癥狀的長期緩解及減少不良反應(yīng)至關(guān)重要，單純強調(diào)療效忽視不良反應(yīng)，或是因為過分擔(dān)心不良反應(yīng)而不給予規(guī)范治療的傾向均不可取。選擇療效好而又無明顯不良反應(yīng)的個體化治療方案才是改善預(yù)后的根本所在，因此要特別注意患者的個體差異。1987年美國風(fēng)濕病學(xué)院(ACR)依據(jù)廣泛的證據(jù)提出2002年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎處理指南，提出全面評價患者疾病病情和制訂合理治療方案的步驟。“金字塔”方案是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的經(jīng)典方案。即主張從一線藥物開始，不能控制病情再加用改變病情藥物（二線藥物），若仍然無效，則選用腎上腺皮質(zhì)激素。目前采用兩種或兩種以上慢作用藥物聯(lián)合治療已成為國內(nèi)外學(xué)者的共識。甲氨喋呤、柳氮磺吡啶、羥氯喹三藥聯(lián)合治療是目前被認(rèn)為是最好的聯(lián)合治療方案。臨床上應(yīng)全面評價和分析患者病情，依據(jù)病人實際情況選擇治療藥物、選擇治療方案和藥物劑量應(yīng)個體化[1]。對重癥RA或血清中有高滴度自身抗體及多種自身抗體陽性者應(yīng)給予二聯(lián)或三聯(lián)慢作用抗風(fēng)濕藥；年輕的患者避免使用雷公藤；對于經(jīng)正規(guī)慢作用抗風(fēng)濕藥治療無效等難治性患者，可采取免疫凈化（如免疫吸附）等治療；對關(guān)節(jié)腔積液者應(yīng)及時給予穿刺抽液和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療，但應(yīng)注意用藥次數(shù)不可過多。

1.4.1 非甾體抗炎藥效果不好應(yīng)及時更換 合理使用抗炎鎮(zhèn)痛藥要依據(jù)每個藥物半衰期而定，用藥應(yīng)該強調(diào)個體化。一般藥物使用數(shù)日后即可生效，如服用足量3～4周后仍無效則應(yīng)考慮換藥。當(dāng)使用一種無效時，千萬不可自行加用另一種非甾體抗炎藥(NSAIDs)，聯(lián)合應(yīng)用其療效不僅不增加，反而會使不良反應(yīng)增加。用藥期間應(yīng)定期檢查血尿常規(guī)和肝腎功能。關(guān)節(jié)炎患者的疼痛多發(fā)生于午夜12時到凌晨2時，故用藥應(yīng)考慮早晨用量略減少，晚間加服1次。

1.4.2 激素不是首選藥物，合理應(yīng)用利大于弊 一般來說，正確使用非甾體抗炎藥并聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥，可使大多數(shù)患者的病情得到控制。只有少數(shù)患者在非甾體抗炎藥療效欠佳或不能耐受，作為過渡治療時才考慮使用激素。臨床實踐證明，激素強大的抗炎、抗免疫、抗毒素和抗休克作用能使許多患者病情得到控制，生活質(zhì)量明顯提高，生命延長。如果患者屬于激素適應(yīng)證，盡可能使用小劑量，適用短療程的患者就不宜長期應(yīng)用，能口服的就不要注射，長期大劑量使用激素起效后要緩慢減量，否則病情可能會復(fù)發(fā)。在部分患者出現(xiàn)反復(fù)關(guān)節(jié)腔積液時，可采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射曲安奈德等緩解病情，但原則上兩次注射的間隔不少于3個月。

1.4.3 免疫抑制劑副作用需定期監(jiān)測 所有的RA患者都應(yīng)考慮接受抗風(fēng)濕藥(DMARDs)治療。任何確診為RA的患者，如果具有進行性的關(guān)節(jié)疼痛、明顯的晨僵或疲勞、活動性滑膜炎、ESR和CRP持續(xù)高水平、或影像學(xué)表現(xiàn)關(guān)節(jié)損害，不論使用NSAIDs是否能充分緩解癥狀，都應(yīng)在確診后3個月之內(nèi)開始DMARDs治療。對于任何存在持續(xù)性滑膜炎以及關(guān)節(jié)破壞而未治療的患者，都應(yīng)即刻開始DMARDs治療以防止和減緩進一步破壞。一些患者在拿到免疫抑制劑后會發(fā)現(xiàn)，說明書上寫的抗腫瘤藥物，副作用如何如何大。部分患者會因此自行減少藥量，甚至不敢服用。其實醫(yī)生在給每位患者開具處方時就已經(jīng)想到了這些，都是根據(jù)每位患者的具體病情，權(quán)衡利弊后才作出的用藥決定，因此患者一定要遵醫(yī)囑服藥，并定期監(jiān)測副作用。該類藥物的不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)、肝腎功能損害、骨髓抑制，長期應(yīng)用可降低機體免疫力。

1.5 手術(shù)治療 急性關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重疼痛，局部有滲液時可抽降滲液，并注入類固醇抗炎藥，再使用夾板固定關(guān)節(jié)。腕及足下垂時可夾板固定及理療；持續(xù)性滑膜炎可考慮行滑膜切除術(shù)；肌腱破裂及神經(jīng)受壓迫者應(yīng)考慮手術(shù)治療；后期關(guān)節(jié)畸形及嚴(yán)重障礙者也可手術(shù)治療，如關(guān)節(jié)成形術(shù)、關(guān)節(jié)固定術(shù)、截骨術(shù)、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)及伸側(cè)肌腱重建術(shù)等?；で谐中g(shù)雖然可使滑膜炎癥得到一定的緩解，但當(dāng)滑膜再次增生時病情又趨復(fù)發(fā)。

2 發(fā)展趨勢

2.1 生物制劑可控制癥狀及延緩病情 盡管目前類風(fēng)濕的病因尚不清楚，但已經(jīng)明確多種免疫因子在類風(fēng)濕的發(fā)病中起著關(guān)鍵作用，腫瘤壞死因子即是其中之一。而生物制劑就如同精準(zhǔn)的“導(dǎo)彈”，直接針對這些免疫因子抑制它們的作用，從而控制癥狀及延緩病情。最近對RA發(fā)病的分子生物學(xué)機制的認(rèn)識有了很大進展，發(fā)展了一系列抗RA新生物技術(shù)藥物，被譽為“類風(fēng)濕病治療的里程碑”[2]。近年出現(xiàn)的第一代生物制劑，以對抗導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎的“腫瘤壞死因子”來控制病情，比單靠止痛藥和抗炎藥更有效控制病情。該類藥物價格昂貴，療效很好，不過，仍有四成患者對第一代藥物缺乏反應(yīng)。除缺乏遠(yuǎn)期的安全性資料外，胃腸外給藥、藥物費用昂貴是這類藥物的不足之處。TNF-α拮抗劑并非對所有的RA患者都有效，而且停藥后病情會反復(fù)?；颊邞?yīng)切記這類藥也不是“神藥”，并非打上一針或輸一次液就能把病治愈，還需要配合一些傳統(tǒng)的免疫抑制劑才能收到良好的效果。

2.2 抗原變構(gòu)肽有望用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療 從干細(xì)胞水平和基因水平研究RA患者的免疫功能，以期對RA發(fā)病機制的探索開辟新的途徑，并從根本上治愈RA，目前正在探索中[3]。最近我國首次證實了抗原變構(gòu)肽有望用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎抗原多肽和特異性T細(xì)胞相互識別的過程可以被抗原結(jié)構(gòu)肽競爭性抑制，阻止下游的自身免疫應(yīng)答，進而抑制和減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及炎癥損傷。這種非抗原性變構(gòu)肽通過抑制致病性抗原對免疫細(xì)胞活化的作用，從類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病的起始環(huán)節(jié)抑制該病的病理過程可以達(dá)到“治本”的目的。這種新型多肽還可以干擾與主要致病性抗原結(jié)構(gòu)類似的多種抗原與免疫細(xì)胞的結(jié)合。因此，可阻止多種類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎靶抗原的致病作用。通過特異性抑制抑制致病抗原在致病中的啟動作用，有針對性地阻止異常免疫反應(yīng)，可達(dá)到更好的療效且減少不良反應(yīng)。這種非抗原性的變構(gòu)肽可以明顯抑制關(guān)節(jié)炎造成的骨質(zhì)破壞及關(guān)節(jié)畸形，并減少血清中的致病分子。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有望從源頭治起。

1 姜林娣，梅振武.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎.實用內(nèi)科學(xué).第12版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005.2553-2556

2 黃烽，湯仲明.治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病等免疫疾病的生物技術(shù)藥物.生物技術(shù)藥物——概論與實用手冊.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2007.194-196

3 胡大偉，鮑春德.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制與治療進展.現(xiàn)代內(nèi)科學(xué)進展.上海:上海科學(xué)技術(shù)文獻出版社，2005. 707-711

1005-619X（2009）01-0095-02

2008-03-27）