266071 濟(jì)南軍區(qū)青島第二療養(yǎng)院 朱艷玲

老年人骨質(zhì)疏松性骨折治療藥物研究進(jìn)展

266071 濟(jì)南軍區(qū)青島第二療養(yǎng)院 朱艷玲

骨質(zhì)疏松癥是一種以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨骼脆性增加和易發(fā)生骨折的全身性疾病。本病是老年人的一種常見(jiàn)病，隨著人們壽命的延長(zhǎng)，社會(huì)的老齡化，其發(fā)生率逐漸上升。骨折等并發(fā)癥可致殘、致死、耗資大，給患者、家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。因此，骨質(zhì)疏松癥的防治已成為一個(gè)世界性的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。

骨折是骨質(zhì)疏松癥最具破壞性的結(jié)局。50歲以上人群中，1/2的女性、1/8的男性在他們的一生當(dāng)中都會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折。老年女性骨折患者中，骨質(zhì)疏松性髖關(guān)節(jié)和脊椎骨折占90%以上。一旦患者經(jīng)歷了第一次骨質(zhì)疏松性骨折，繼發(fā)性骨折的危險(xiǎn)明顯加大。有椎體骨折病史的女性繼發(fā)椎體骨折的危險(xiǎn)要比沒(méi)有先期骨折者高出4倍，髖關(guān)節(jié)骨折的危險(xiǎn)因素也增大了[1]。

拍攝常規(guī)的X線片是診斷脊柱椎體骨折的傳統(tǒng)方法。定量和半定量的形態(tài)學(xué)測(cè)定為定義椎體骨折或是畸形提供了精確的方法。對(duì)骨質(zhì)疏松癥的認(rèn)識(shí)不足和治療不當(dāng)進(jìn)一步增加了與此相關(guān)的發(fā)病率和病死率。臨床醫(yī)師確認(rèn)并且治療所有與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的骨折高危人群至關(guān)重要。

1 骨質(zhì)疏松癥治療藥物的抗骨折效應(yīng)研究現(xiàn)狀

治療骨質(zhì)疏松癥的藥物基本分為兩類，即抑制骨吸收藥物和促進(jìn)骨形成藥物。

1.1 雌激素 大量臨床實(shí)踐、基礎(chǔ)研究和流行病學(xué)研究表明雌激素是健康女性不可缺少的內(nèi)分泌激素，確立了性激素補(bǔ)充療法在預(yù)防絕經(jīng)后退行性疾病包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的重要作用。來(lái)自美國(guó)健康協(xié)會(huì)的實(shí)驗(yàn)表明，雌激素和黃體酮聯(lián)合用藥比雌激素本身的益處更大[2]。

1.2 降鈣素 根據(jù)形態(tài)測(cè)量學(xué)椎體骨折標(biāo)準(zhǔn)，每天應(yīng)用該藥200 IU的實(shí)驗(yàn)組在3年之后達(dá)到了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低骨折目標(biāo)，這種意義一直保持到了試驗(yàn)的第5年[3]。

1.3 甲狀旁腺激素 有關(guān)甲狀旁腺激素的實(shí)驗(yàn)表明，1次/d，20 μg和40 μg的注射療法可以提高腰椎和股骨頸的骨密度。用甲狀旁腺激素治療達(dá)21個(gè)月以上的患者，持續(xù)存在一個(gè)或是多個(gè)椎體骨折的危險(xiǎn)分別降低65%(20 μg)和69%(40 μg)[4]。接受治療9～12個(gè)月時(shí)，非椎體骨折的發(fā)生率即開(kāi)始下降，美國(guó)FDA推薦該藥的使用期限最多不能超過(guò)2年。

1.4 阿侖膦酸鹽 在多項(xiàng)絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥和男性骨質(zhì)疏松癥患者，以及糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性骨質(zhì)疏松癥研究中一直在評(píng)估阿侖膦酸鹽的效應(yīng)。骨折干預(yù)試驗(yàn)(FIT)評(píng)估了伴有骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)期后女性應(yīng)用阿侖膦酸鹽的抗骨折效應(yīng)。在隨后的分析中，F(xiàn)IT實(shí)驗(yàn)亞組群患者應(yīng)用阿侖膦酸鹽使臨床椎體骨折的一年期危險(xiǎn)降為59%。用藥12個(gè)月以后阿侖膦酸鹽明顯降低了多發(fā)癥狀性骨折的危險(xiǎn)(P＝0.028)，用藥6個(gè)月之后多發(fā)癥狀性椎體骨折的危險(xiǎn)亦降低(P＝0.044)[5]。

有一項(xiàng)研究探討阿侖膦酸鹽治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松性骨折療效。在對(duì)絕經(jīng)后女性亞組群?jiǎn)为?dú)的分析中發(fā)現(xiàn)，與阿侖膦酸鹽聯(lián)合用藥組群相對(duì)于安慰劑組群形態(tài)學(xué)測(cè)定的椎體骨折明顯減少(P＝0.05)。

1.5 利塞膦酸鹽 利塞膦酸鹽治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥患者，減少骨折危險(xiǎn)的有效性方面已經(jīng)得到幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)的證實(shí)。北美患者椎體功效研究 (VERT-NA)和多國(guó)患者椎體功效研究(VERT-MN)項(xiàng)目評(píng)估了患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后女性(基線處腰椎T-計(jì)分≤-2)應(yīng)用利塞膦酸鹽治療形態(tài)測(cè)定性椎體骨折的效應(yīng)。在兩組研究人群中5 mg/d利塞膦酸鹽的治療分別使一年期的形態(tài)測(cè)定性椎體骨折減少65%和61%[6]。用利塞膦酸鹽5 mg/d治療持續(xù)6個(gè)月以后，臨床認(rèn)定的椎體骨折也明顯減少。服用利塞膦酸鹽組臨床認(rèn)定的骨折發(fā)生率為0.1%，安慰劑組則為1%(P＜0.01)[7]。

按照世界衛(wèi)生組織所定義的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(腰椎T計(jì)分≤-2.5)，絕經(jīng)后女性服用利塞膦酸鹽5 mg/d，6個(gè)月時(shí)臨床認(rèn)定的非椎體骨折明顯減少，一年之后減少到74%[8]。

在兩項(xiàng)為期一年的預(yù)防、治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性骨質(zhì)疏松癥患者研究中也有利塞膦酸鹽的抗骨折效應(yīng)報(bào)告。將這兩項(xiàng)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行后期分析時(shí)顯示，5 mg/d利塞膦酸鹽的治療持續(xù)一年之后與服用安慰劑的人群相比，椎體骨折的危險(xiǎn)率降為70%(P＜0.01)。

1.6 雷洛昔芬 在一項(xiàng)研究中對(duì)雷洛昔芬的早期抗骨折效果進(jìn)行了多重結(jié)果(MORE)驗(yàn)證，研究對(duì)象為絕經(jīng)后伴有骨質(zhì)疏松癥的女性(股骨頸或是腰椎T計(jì)分≤-2.5)。進(jìn)行隨后分析顯示，在整個(gè)實(shí)驗(yàn)人群雷洛昔芬60 mg/d可以明顯降低一年期新發(fā)椎體骨折的危險(xiǎn)，達(dá)到68%；可以使有椎體骨折傾向的女性降低66%。目前尚未見(jiàn)關(guān)于雷洛昔芬治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥患者的數(shù)據(jù)資料。

2 骨質(zhì)疏松性骨折患者的用藥原則

第一次骨折之后極大提高了繼發(fā)骨折的危險(xiǎn)，在治療這類患者時(shí)迅速、有效的藥物干預(yù)十分關(guān)鍵。

2.1 絕經(jīng)后女性的藥物治療 所有絕經(jīng)后，年齡在65歲以上的女性和年齡在60～64歲，體重＜70 kg的女性，不管有無(wú)其他危險(xiǎn)因素都應(yīng)該做骨礦物質(zhì)密度檢測(cè)[9]。阿侖膦酸鹽和利塞膦酸鹽對(duì)預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥一直都很有效。利塞膦酸鹽在用藥早期時(shí)(用藥之后6個(gè)月)就可以降低椎體和非椎體骨折的危險(xiǎn)。利塞膦酸鹽比阿侖膦酸鹽引起的胃腸道不良反應(yīng)低，在年齡≥65歲的女性尤為明顯[10]。1次/周使用阿侖膦酸鹽引起的胃腸道不適低于1次/d的患者。雷洛昔芬可以迅速降低椎體骨折的危險(xiǎn)。然而，它在降低非椎體骨折方面沒(méi)有什么效果。

2.2 糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性骨質(zhì)疏松癥患者的藥物治療美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)推薦用利塞膦酸鹽和阿侖膦酸鹽作為預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的一線藥物。還建議長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療的患者(＞5 mg/d，≥3個(gè)月)，可以同時(shí)服用利塞膦酸鹽和阿侖膦酸鹽，以預(yù)防糖皮質(zhì)激素治療初期出現(xiàn)明顯骨丟失[3]。

3 治療骨質(zhì)疏松性骨折藥物現(xiàn)狀

目前利塞膦酸鹽、阿侖膦酸鹽和雷洛昔芬的早期抗骨折研究資料翔實(shí)、充分。對(duì)于絕經(jīng)后伴有椎體骨折傾向的女性患者，使用利塞膦酸鹽可以降低一年期形態(tài)測(cè)定性椎體骨折發(fā)生率；對(duì)于絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者，阿侖膦酸鹽和雷洛昔芬一年期的抗骨折數(shù)據(jù)具有可信度，兩種藥物均產(chǎn)生了明顯的降低臨床性椎體骨折危險(xiǎn)。但目前缺少關(guān)于雷洛昔芬治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性骨質(zhì)疏松癥的資料。

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2008-12-26)

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