劉桂玲

【摘要】 宮頸癌是發(fā)生在全球婦女中僅次于孔腺癌的第2最常見的惡性腫瘤。我國是宮頸癌的高發(fā)區(qū)但由于病因未徹底清除，其發(fā)病率及病死率高的問題仍未從根本上得到控制。宮頸癌的發(fā)生，同其他腫瘤一樣，是多步驟，多基因現(xiàn)象的結果。癌基因的激活及抑癌基因的失活是細胞癌變的分子基礎。原癌基因c-myc是myc家族的重要成員，它編碼細胞核內(nèi)磷酸化蛋白質(zhì)。c-myc基因在維持正常細胞功能活動中起重要作用，參與細胞的增殖，分化及凋亡過程。c-myc與人類腫瘤有密切關系，在許多腫瘤組織中均可以檢測到原癌基因，c-myc及其蛋白表達產(chǎn)物的異常。而且體外實驗證實c-myc基因可與其他癌基因協(xié)同轉(zhuǎn)化多種細胞?？蓪m頸癌與c-myc基因的研究進行綜述。

【關鍵詞】 c-myc；宮頸癌

c-myc癌基因基因定位于柒色體8q24，全長6～7 kb，含3個外顯子，編碼蛋白由49個氨基酸殘基組成，分子量達64/67kDa。在宮頸癌組織中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)c-myc自的過度表達和擴增

Ngan采用免疫組化技術對45例正常宮頸組織，38例CINI期，37例CIN Ⅱ期，43例CIN 期研究發(fā)現(xiàn)：在發(fā)育不良的細胞中，c-myc自表達活躍。提示在CIN演進中c-myc自是一個重要的原癌基因。

Aoyama通過PCR檢測到不同病理類型宮頸組織發(fā)現(xiàn)在分化較差的癌組織中c-myc自癌基因較易擴增和（或）過度表達，且這些患者較易復發(fā)。但c-myc自是否是宮頸癌預后的判斷指標仍未獲得共識?，F(xiàn)在，對其在正常組織和腫瘤細胞中的表達已經(jīng)有了較明確的認識，并且對其蛋白表達產(chǎn)物的結構和功能也已有相當?shù)牧私?。c-myc基因不但參與細胞的重要功能活動—增殖，分化與凋亡，而且涉及人類腫瘤的形成和演進。

1、c-myc

1.1在正常組織細胞中的表達

c-myc基因定位于人染色體8q24，其共有3個外顯子。在人細胞中c-myc轉(zhuǎn)錄為23～25 kb mRNA，半哀期僅10～15 min。在某種程度上，c-myc基因的轉(zhuǎn)錄水平反映著組織，細胞的增殖狀態(tài)、增殖旺盛的組織，c-myc轉(zhuǎn)錄水平較高。原位雜交顯示在整個胎盤發(fā)育過程中，以胚胎4～5周的胎盤組織c-myc基因轉(zhuǎn)錄呈高峰，此時正值滋養(yǎng)上皮產(chǎn)生高水平的血小板源性生長因子。體外培養(yǎng)細胞的c-myc轉(zhuǎn)錄高水平c-myc基因編碼核內(nèi)磷酸化蛋白質(zhì)，半哀期的20～30 min。蛋白產(chǎn)物分子量各異；在人細胞中有p64和p67;在雞細胞中則為p58和p62。一般認為c-myc產(chǎn)物結合在DNA鏈上調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄活性。也有報道與核基質(zhì)，非核基質(zhì)成分相互作用而發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子活性。

1.2c-myc細胞增殖，分化和凋亡

c-myc基因?qū)o息期細胞轉(zhuǎn)入分裂周期有重要作用。微注射c-myc蛋白于細胞質(zhì)，發(fā)現(xiàn)它立刻移至細胞核，同時細胞進入增殖周期。將反義c-myc寡核苷酸導入細胞內(nèi)證實c-myc作用于細胞G1/s時相轉(zhuǎn)換，而不是G0/G1的轉(zhuǎn)換。c-myc基因也與細胞分化有關，絕大多數(shù)組織和細胞在發(fā)生終末分化時，其c-mycmRNA水平mm顯著下降，c-myc有促進人表皮干細胞的分化。許多腫瘤組織中c-myc基因表現(xiàn)異常，如c-myc基因擴增，mRNA轉(zhuǎn)錄水平升高，這些都有可以促進瘤細胞的過度增殖。一旦腫癌細胞被誘導分化后，癌組織的c-mycmRNA水平往往隨之而降低。

c-myc基因還參與了細胞凋亡（編程性細胞死亡）的過程，Evan等作者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)柒c-myc基因的成纖維細胞出現(xiàn)大量凋亡。有學者將反義c-myc基因?qū)際L60細胞后，則明顯地降低了細胞凋亡。說明c-myc在細胞凋亡的調(diào)控中發(fā)揮重大作用。c-myc自促進細胞增殖依賴于生長因子的存在，誘導細胞凋亡需取消生長因子。

1.3 c-myc與腫瘤原癌基因c-myc在腫瘤中的激活方式有多種：

①外源序列的插入激活。ALV病毒整合到B淋巴細胞c-myc基因位點附近，隨之插入的病毒長末端重復序列（含病毒啟動子和增強子）使c-myc基因處在病毒啟動子下而被活化：

②染色體移位。burkitt`s分淋巴瘤常有t（8.14），t（8.22）和t （8.2）的移位。移位后的位點為編碼免疫球蛋白基因所在，其表達相當活躍，故c-myc基因的轉(zhuǎn)錄因此大大增強；

③基因擴增。c-myc基因擴增在腫瘤中是一個常見現(xiàn)象，即見于白血病，又見于實體瘤。

④點突變，這在c-myc基因激活中少見。

大量文獻表明人類腫瘤可檢測到原癌基因c-myc的異常，如c-myc基因擴增，高水平轉(zhuǎn)錄及蛋白產(chǎn)物的堆積，這些腫瘤通常包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌，頭頸腫瘤、食管癌，胃癌、結腸癌等。可見c-myc在腫瘤中有較普遍的意義。

2 c-myc與宮頸癌研究

不同作者用southern雜交檢出人宮頸癌及癌旁組織均有c-myc基因擴增，癌組織的擴增倍數(shù)高于癌旁組織。c-myc基因擴增可導致myc高表達，原位雜交結果顯示：正常人宮頸磷狀上皮細胞未能檢出c-mycmRNA表達，增生上皮尤其是重度增生上皮開始出現(xiàn)c-myc基因較高表達；當發(fā)展到癌時，c-myc表達水平進一步升高，而且浸潤肌層的癌組織表達水平最高。這些實驗表明c-myc的激活和異常表達與宮頸磷狀上皮癌變過程密切相關。體外誘癌實驗也提示c-myc基因參與宮頸磷狀上皮細胞的轉(zhuǎn)化。在用化學致癌物N甲基N芐基亞硝胺（NMBZA）誘發(fā)的恒河猴宮頸磷狀腫瘤及用鎌刀菌素C（Fc，真菌毒素）轉(zhuǎn)化的大鼠宮頸磷狀上皮培養(yǎng)細胞中均有c-myc基因的擴增和過度表達。

免疫組織化學也顯示蛋白在磷狀上皮癌癌前增生上皮和癌組織中均明顯堆積，而正常上皮細胞則極少見c-myc基因產(chǎn)物的出現(xiàn)。但是，在體外單獨以c-myc基因卻未能直接轉(zhuǎn)化細胞。有的細胞在導入c-myc雖可獲得無限生長的能力，然而要實現(xiàn)完全意義上瘤性表型的轉(zhuǎn)化，尚需其他癌基因或抑癌基因的協(xié)同作用。

c-myc陽性表達在宮頸磷癌的癌巢中呈彌漫分布，間質(zhì)為陰性c-myc陽性表達見于上皮內(nèi)非典型增生的細胞，而正常上皮細胞及間質(zhì)為陰性。正常宮頸，宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸磷癌中，c-myc表達核蛋白基因，位于染色體8q24，c-myc基因常見的激活成是基因擴增，在細胞分裂周期中，c-myc mRNA的表達增加以G1后期及S期最為明顯，表明c-myc的表達增加在細胞增殖過程中有重要作用。c-myc基因編碼核內(nèi)DNA結合蛋白，它能與靶基因的調(diào)控元件結合，直接調(diào)節(jié)其他基因的轉(zhuǎn)錄活性，在細胞受到生長因子刺激時迅速表達，促進細胞分裂與生長的過程。

結果顯示，c-mycmRNA在宮頸癌的表達率顯著增高（且表達強度隨著宮頸癌惡性程度的增加而增強，提示）c-myc癌基因在正常宮頸上皮，CIN至宮頸癌的發(fā)生，發(fā)展過程中已被激活，其基因產(chǎn)物c-mycmRNA的表達和逐漸積累參與了宮頸癌的癌變過程，其表達在一定程度上反映了腫瘤的分化程度。張樹輝等?！缭趯δz質(zhì)瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，c-myc的異常表達可能抑制細胞分化，使細胞產(chǎn)生分化不良狀態(tài)，c-myc基因擴增程度與腫瘤的生長速度呈正相關。

在實驗中我們也觀察到，CIN-c-mycmRNA的陽性表達可見于分化不良的非典型增生細胞，且CIN的分級越高，陽性細胞比例越大，說明細胞癌變是一個漸進的過程。Ricu等提出c-myc基因過度表達與浸潤性子宮頸癌的進展有關，更多地出現(xiàn)于惡性程度較高的子宮頸癌中，c-myc基因過度表達可以預測腫癌的惡性程度。lwakasq等的研究發(fā)現(xiàn)，在23例宮頸癌組織中有c-myc基因過度表達的腫癌患者24個月內(nèi)復發(fā)率為45％，而無c-myc基因過度表達的患者則未見復發(fā)。

3展望

c-myc表達強度隨腫瘤惡性程度的增高而增強，因此對腫瘤患者做c-myc基因的檢測可提供惡性程度，生長速度及預后的參考信息。然而c-myc mRNA在CIN各組的陽性表達是否可以作為臨床判斷宮頸癌癌前病變潛在發(fā)展的指標之一，還需進一步研究！

參考文獻

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