黃勝炎

6消化系統(tǒng)藥物

6.1阿維莫潘(alvimopan)膠囊

Adolor公司與葛蘭素史克公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品(商品名：Entereg)，用于幫助腸切除術(shù)后患者盡早恢復(fù)胃腸道功能。劑量規(guī)格：阿維莫潘12ms／粒。

阿維莫潘是外周作用μ－阿片受體選擇性拮抗劑，無(wú)阿片激動(dòng)劑樣作用。阿維莫潘對(duì)人μ－阿片受體親和性高，其解離速率較其它阿片類藥物緩慢。在濃度為1—10μM時(shí)，阿維莫潘對(duì)70多個(gè)非阿片受體、酶和離子通道均無(wú)活性。

阿維莫潘口服后能夠拮抗影響胃腸道運(yùn)動(dòng)的阿片類藥物的外周作用，競(jìng)爭(zhēng)性地與胃腸道中的μ－阿片受體結(jié)合。5項(xiàng)l臨床研究證實(shí)了本品的療效。這些研究都表明，En—tereg能較安慰劑加速恢復(fù)胃腸道功能和縮短患者住院時(shí)間。本品不會(huì)逆轉(zhuǎn)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用。

6.2溴甲納曲酮(methylnaltrexone bromide)注射液

惠氏制藥公司與Progenies制藥公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品(商品名：Relistor)，加拿大衛(wèi)生部率先批準(zhǔn)，用于皮下注射治療正接受姑息療法的嚴(yán)重疾病患者因阿片類藥物引起的便秘。

溴甲納曲酮是新一類藥物中的第一個(gè)獲得批準(zhǔn)藥物，它被設(shè)計(jì)用于在不干擾鎮(zhèn)痛藥作用的情況下消除阿片類藥物的胃腸道不良反應(yīng)。當(dāng)患者使用緩瀉藥無(wú)效時(shí)，就可采用溴甲納曲酮輔助治療以促進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)。

溴甲納曲酮系外周作用μ－阿片受體拮抗劑，通過(guò)減少諸如嗎啡和可待因等阿片類藥物的便秘不良反應(yīng)來(lái)發(fā)揮作用而不影響它們的鎮(zhèn)痛作用。阿片類藥物通過(guò)與腦和脊柱等中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的μ－阿片受體相互作用來(lái)鎮(zhèn)痛或解除疼痛。然而，阿片類藥物也會(huì)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)外(譬如胃腸道內(nèi))的μ－阿片受體發(fā)生相互作用，造成便秘。溴甲納曲酮可選擇性地替代出與中樞神經(jīng)系統(tǒng)外(包括胃腸道內(nèi))的μ－阿片受體結(jié)合的阿片類藥物。溴甲納曲酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)限制其進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

6.3聚乙二醇化塞妥珠單抗(certolizumab pegol)注射液

UCB公司產(chǎn)品(商品名：Cimzia)，用于一月1次給藥治療中度至嚴(yán)重節(jié)段性回腸炎。

本品獲準(zhǔn)上市是基于對(duì)1500多例節(jié)段性回腸炎患者臨床研究的安全性和有效性數(shù)據(jù)。一項(xiàng)關(guān)鍵研究顯示，Ci—mzia治療中度至嚴(yán)重節(jié)段性回腸炎患者維持療效長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的例數(shù)較安慰劑顯著更多。這項(xiàng)研究還表明，患者使用首劑治療后即病情減輕，大多數(shù)患者不需增加劑量便可持續(xù)緩解病情。

Cimzia是全球首個(gè)和迄今唯一一個(gè)獲準(zhǔn)上市的聚乙二醇化抗α-腫瘤壞死因子制劑。本品對(duì)人α-腫瘤壞死因子具有高度親和性，而α-腫瘤壞死因子在調(diào)節(jié)病理炎癥方面起著關(guān)鍵作用。UCB公司還在Cimzia治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它自身免疫疾病方面進(jìn)行研究。

7泌尿系統(tǒng)用藥

富馬酸非索羅定(fesotemdine fumarate)控釋片：輝瑞公司產(chǎn)品(商品名：Toviaz)，用于治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(OAB)。Toviaz以一日1次頻率使用，可顯著減少尿急失禁發(fā)病和24h排尿次數(shù)。OAB癥狀明顯影響患者的生活質(zhì)量。據(jù)估計(jì)，美國(guó)每6個(gè)人中就有1個(gè)OAB患者，而且未治療者比例很高。

富馬酸非索羅定系毒蕈堿受體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，口服后被非特異性酯酶快速、廣泛水解成活性代謝物5一羥甲基托特羅定，發(fā)揮抗毒蕈堿作用。毒蕈堿受體的作用是收縮泌尿系統(tǒng)膀胱平滑肌和刺激唾液分泌，富馬酸非索羅定通過(guò)抑制膀胱中的這些受體發(fā)揮作用。

富馬酸非索羅定的化學(xué)結(jié)構(gòu)與目前處方較多的OAB治療藥——輝瑞公司的酒石酸托特羅定(商品名：DetrolLA)相似。Toviaz有助于調(diào)節(jié)OAB引起的膀胱的無(wú)意收縮，這種收縮造成尿頻、尿急。Toviaz有4mg和8mg兩種劑量規(guī)格，患者可按療效和耐受性靈活用藥，以達(dá)到最佳治療效果。

8遺傳病治療藥

8.1利洛納塞(rilonacept)凍干粉針

Regeneron公司的白介素－1(IL—1)受體拮抗劑產(chǎn)品(商品名：Arcalyst)，用于皮下注射長(zhǎng)期治療≥12歲兒童至成人的兩種冷吡啉相關(guān)周期性綜合征(cryopyfin—assoeiat-ed periodic syndromes，CAPS)疾病：家族冷自身炎癥綜合征(familial cold auto—inflammatory syndrome，F(xiàn)CAS)和穆一韋兩氏綜合征(muckle—wells syndrome，MWS)。這兩種疾病的癥狀在成人和兒童身上均表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、潮紅／皮膚損傷、發(fā)熱／寒戰(zhàn)、眼睛紅腫／疼痛和乏力。然而，MWS可造成更嚴(yán)重的后果，有可能引起聽(tīng)力喪失或耳聾。此外，MWS也可能損傷器官和組織。劑量規(guī)格：利洛納塞220 mg／20mL(以每瓶計(jì))。

利洛納塞系IL-1受體抑制劑，而IL-1是形成CAPS炎癥的關(guān)鍵誘發(fā)劑。利洛納塞通過(guò)作用于與IL-1β結(jié)合的水溶性decoy受體，防止其與細(xì)胞表面受體相互作用來(lái)阻滯IL-1β的信號(hào)傳遞。在利洛納塞的關(guān)鍵臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃中，采用由每日評(píng)價(jià)潮紅、發(fā)熱／寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)疼痛、眼睛紅腫／疼痛和乏力綜合癥狀記分來(lái)測(cè)定藥物對(duì)疾病的作用。結(jié)果顯示，利洛納塞治療患者的癥狀總記分較安慰劑組獲得顯著改善。持續(xù)使用利洛納塞可保持改善癥狀。本品最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是注射部位反應(yīng)和上呼吸道感染。

8.2艾替班特(icatibant)預(yù)填充注射劑

德國(guó)Jerini公司的緩激肽拮抗藥產(chǎn)品(商品名：Fira-zyr)，用于治療遺傳性血管水腫(HAE)急性發(fā)作。HAE是一種有可能威脅生命的遺傳性疾病，特征是自發(fā)性和復(fù)發(fā)性水腫。

Firazyr是一類新藥中的第一個(gè)獲得批準(zhǔn)藥品，通過(guò)阻滯緩激肽B：受體發(fā)揮作用。HAE患者體內(nèi)的緩激肽濃度升高，HAE發(fā)作時(shí)形成水腫。歐洲EMEA和美國(guó)FDA已批準(zhǔn)艾替班特作為罕用藥物對(duì)癥治療血管水腫的急性發(fā)作，并分別給予10年和7年的市場(chǎng)專賣權(quán)。臨床研究顯示，用Firazyr治療安全、有效。本品皮下注射，以預(yù)填充注射器包裝，室溫穩(wěn)定。

兩項(xiàng)重要的臨床研究評(píng)價(jià)了Firazyr對(duì)皮膚和腹部血管水腫患者的療效。其中第一項(xiàng)在74例患者中與另一種治療此種疾病的藥物氨甲環(huán)酸進(jìn)行比較；第二項(xiàng)在56例患者中與安慰劑進(jìn)行比較。結(jié)果表明，F(xiàn)irazyr控制癥狀較氨甲環(huán)酸和安慰劑有效。在這兩項(xiàng)研究中，F(xiàn)irazyr治療患者到癥狀獲得改善的時(shí)間較氨甲環(huán)酸和安慰劑都短，分別為2.0～2.5h、4.6h和12.0h。

9外科用藥

優(yōu)特克單抗(ustekinumab)注射劑：楊森一奧索公司產(chǎn)品(商品名：Stelara)，用于治療中度至嚴(yán)重斑狀銀屑病。Stelara的推薦用藥方案為先在第1、4周時(shí)各給予1劑45mg，然后每12wk注射1次。體重>100kg的患者可采用

每次90mg劑量。

人單克隆抗體Stelara對(duì)白介素-12(IL-12)和白介素-23(IL-23)有靶向抑制作用。IL12和IL-23在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)活性中起著重要作用，并被認(rèn)為是與斑狀銀屑病等免疫炎癥疾病相關(guān)的天然存在蛋白質(zhì)。Stetara治療可調(diào)節(jié)IL-12和IL-23的相互作用，減少皮膚細(xì)胞的炎癥，幫助控制銀屑病的體征和癥狀。兩項(xiàng)關(guān)鍵的Ⅲ期臨床研究顯示，持續(xù)接受優(yōu)特克單抗注射劑治療的大多數(shù)中度至嚴(yán)重斑狀銀屑病患者的疾病嚴(yán)重程度獲得了顯著改善：在12周時(shí)，接受45mg或90mg共2劑優(yōu)特克單抗注射劑治療的66％～76％的患者達(dá)到了銀屑病活動(dòng)性和嚴(yán)重性指數(shù)改善75％(PASI 75)，而安慰劑組達(dá)到這一指標(biāo)的患者比例僅3％～4％。

10眼科用藥

0.05％二氟潑尼酯(difluprednate)眼用乳液：Sirion治療公司產(chǎn)品(商品名：Durezol)，用于治療眼科術(shù)后炎癥和疼痛。

兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究以安慰劑為對(duì)照評(píng)價(jià)了Dumzol-日2次和一日4次治療的安全性和療效。研究共包括438例存在明顯炎癥患者，他們?cè)谛g(shù)后那日呈前眼房細(xì)胞2級(jí)(>10個(gè)細(xì)胞)。

結(jié)果顯示，上述兩種給藥方案在減少術(shù)后2周時(shí)前房細(xì)胞總數(shù)上的療效相似(一日2次組為86％，一日4次組為87％)。然而，一日4次治療組在1周時(shí)有更多的患者完全消除了炎癥和疼痛。故醫(yī)生推薦一日4次的給藥方案。

11造影劑

11.1瑞加德松(regadenoson)注射液

CV治療公司與阿斯特拉斯制藥美國(guó)公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的A2A腺苷受體激動(dòng)劑產(chǎn)品(商品名：Lexiscan)。用作在放射性核素心肌灌注顯像(MPI)時(shí)的藥理應(yīng)激劑，以檢測(cè)和確定不能接受適當(dāng)運(yùn)動(dòng)應(yīng)激患者的冠脈疾病。劑量規(guī)格：瑞加德松0.4mg／5 mL小瓶和一次性使用的預(yù)填充劑。

瑞加德松是首個(gè)A_2A腺苷受體激動(dòng)劑，通過(guò)激活A(yù)_2A腺苷受體促進(jìn)冠脈舒張和增加冠脈血流量，在MPI研究中顯示作為藥理應(yīng)激劑安全、有效。本品以快速(約10 sec)推注方式給藥而不需按體重調(diào)節(jié)劑量。A_2A腺苷受體是引起冠狀動(dòng)脈舒張的腺苷亞型受體。

11.2碘芐胍(iobenguane¹²³I)注射液

GE保健公司的分子影像劑(商品名：Adre View)，用于檢測(cè)兒童與成人的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。Adre View提供了無(wú)論初始診斷還是疑有復(fù)發(fā)都可使醫(yī)師檢測(cè)出腫瘤的高質(zhì)量影像。

Adre View可快速提高對(duì)兒童成神經(jīng)細(xì)胞瘤的診斷，還可提供可靠的影像數(shù)據(jù)幫助鑒別成人原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性成嗜鉻細(xì)胞瘤(以往臨床鑒別困難)。

122009年可望獲得批準(zhǔn)的新藥

據(jù)IMS預(yù)測(cè)，2009年全球醫(yī)藥市場(chǎng)將以4.5％-5.5％的速率增長(zhǎng)(與2008年相似)，達(dá)到逾8200億美元的規(guī)模。其中，腫瘤治療藥增長(zhǎng)率為15％～16％，HIV治療藥增長(zhǎng)13％～14％，生物藥品增長(zhǎng)11％～12％，其他類別藥物增長(zhǎng)率為2％～3％。

2009年可望獲準(zhǔn)上市的新藥仍將處于歷史低水平，僅有25～30個(gè)新分子實(shí)體。其中，4～5個(gè)治療心血管疾病、糖尿病和骨質(zhì)疏松等的新藥具有成為暢銷藥物的潛力。以下列舉幾個(gè)2009年可能獲得批準(zhǔn)的新藥。

12.1抗生素鹽酸貝西沙星(besifloxacin hydrochioride)

美國(guó)博士倫公司研發(fā)的新氟喹諾酮類抗感染藥物，對(duì)引起細(xì)菌性結(jié)膜炎的眼部致病菌有非常好的殺菌效果，隨訪者中80％以上個(gè)體的細(xì)菌得到根除。

2008年12月初，美國(guó)FDA皮膚科和眼科藥物顧問(wèn)委員會(huì)一致推薦批準(zhǔn)貝西沙星眼用混懸液用于治療細(xì)菌性結(jié)膜炎。

12.2降血糖藥利拉魯肽(liraglutide)

丹麥諾和諾德公司開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品(商品名：Victoza)，是依西那太(exenatide，商品名：Byetta)類新藥，可降低2型糖尿病患者的血糖。美國(guó)FDA雖然尚未批準(zhǔn)本品，但最終很可能批準(zhǔn)。利拉魯肽可一日1次注射給藥，而依澤那太盡管正在開(kāi)發(fā)一周1次給藥制劑，但目前還需一日2次給藥。

利拉魯肽和依西那太是被稱作腸促胰島素模擬劑的新一類2型糖尿病治療藥品，呈現(xiàn)許多與人腸促胰島素胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)相似的作用：進(jìn)食引起GLP-1分泌，而GLP-1能夠調(diào)節(jié)血糖對(duì)胃、肝、胰和腦等器官的作用。

腸促胰島素模擬劑的作用是模擬腸促胰島素的降血糖作用，這些作用包括餐后產(chǎn)生對(duì)血糖濃度升高作出反應(yīng)的胰島素、抑制胰高血糖素、降低營(yíng)養(yǎng)成分和食物的吸收率。

本品通過(guò)降低餐后和空腹血糖濃度控制血糖，具有多種作用特點(diǎn)，包括僅在血糖濃度較高時(shí)才刺激胰島素分泌，恢復(fù)產(chǎn)生胰島素的胰腺細(xì)胞和2型糖尿病患者的胰島素1期反應(yīng)。本品在臨床研究中還顯示能降低大多數(shù)患者的涔重。

利拉魯肽在新近完成的兩項(xiàng)對(duì)2 132例患者的臨床研究中結(jié)果喜人，呈統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著有效。目前，利拉魯肽的Ⅲ期臨床研究已結(jié)束，預(yù)計(jì)2009年會(huì)在歐美獲得批準(zhǔn)。據(jù)預(yù)測(cè)，本品上市后有可能成為年銷售額最高達(dá)17億美元的暢銷藥物。

12.3抗心律失常藥鹽酸維納卡蘭(vemakalant hydro—chloride)

加拿大Cardiome制藥公司和其合作伙伴——美國(guó)阿斯特拉斯制藥公司共同研發(fā)的鈉和鉀通道雙重抑制藥，已獲美國(guó)FDA的可批準(zhǔn)函。

鹽酸維納卡蘭系一對(duì)心房離子通道有選擇性且不會(huì)促進(jìn)心室心律失常的混合離子通道阻滯劑。新近對(duì)596例患者的研究表明，在90min內(nèi)，本品可較安慰劑更顯著有效地將近期發(fā)生房顫患者的房顫轉(zhuǎn)變成竇性節(jié)律。

12.4骨質(zhì)疏松治療藥巴多昔芬(bazedoxifene)口服制劑

惠氏公司開(kāi)發(fā)的第三代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，用于預(yù)防婦女絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松。2008年5月，惠氏公司獲美國(guó)FDA可批準(zhǔn)函，但同時(shí)被要求補(bǔ)充本品是否會(huì)引起休克和靜脈血栓危險(xiǎn)的分析資料。據(jù)預(yù)測(cè)，本品上市后可成為年銷售額最高為12億美元的暢銷藥物。

對(duì)487例65歲或稍年輕、無(wú)潮紅婦女隨機(jī)一日1次給予巴多昔芬5mg、10mg或20mg，或雷洛昔芬60mg或安慰劑治療(各組均補(bǔ)充鈣800mg／d)，結(jié)果顯示，用藥組的潮紅發(fā)生率與安慰劑組無(wú)顯著差異。