劉慶輝

摘要闡述了耐藥菌通常的耐藥方法及耐藥基因高增長(zhǎng)率的原因，為更好地預(yù)防超級(jí)耐藥菌的出現(xiàn)和治療各種傳染疾病提供了重要參考。

關(guān)鍵詞耐藥茵抗生素交叉感染

中圖分類號(hào)Q-49文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼E

自從抗生素誕生以來(lái)的幾十年間，耐藥菌從極為罕見變得司空見慣，在美國(guó)一年要發(fā)生約90 000起新耐藥菌株的致命感染病例。耐藥菌是由多方面的因素共同作用產(chǎn)生的，其中抗生素起到重要的選擇作用。

1細(xì)菌耐藥的方式

質(zhì)粒是一種存在于宿主細(xì)胞染色體外裸露的雙鏈DNA分子，其廣泛存在于多種細(xì)菌的細(xì)胞中。在某些藍(lán)細(xì)菌、酵母、真菌、綠藻和多種植物細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)含有質(zhì)粒。質(zhì)粒中攜帶有一些特殊基因，它的表達(dá)使宿主細(xì)胞呈現(xiàn)出新的性狀?？剐再|(zhì)粒(R質(zhì)粒)含有抗抗菌素的基因，不同的R質(zhì)粒分別含有對(duì)氨芐青霉素(Ap或Amp)、氯霉素(Cm或Crop)、卡那霉素(Km或Ka)、四環(huán)素(Tc或Tet)和鏈環(huán)素(Sm)等藥物的抗性基因。這些基因的表達(dá)會(huì)使菌體本身產(chǎn)生各種耐藥性，從而出現(xiàn)大量的耐藥菌，如：耐甲氧西林葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌及耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌等。

細(xì)菌在對(duì)付抗生素或抗菌藥物的過(guò)程中通常憑借以下幾種手段，其中包括：

(1)改變自身的染色體(耐藥性遺傳因子)使抗菌藥難以進(jìn)入其細(xì)菌中。

(2)分泌出某種酶，如“β內(nèi)酰胺酶”——可使青霉素、頭孢菌素開環(huán)；或改變藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，從而使抗菌藥物失去活性。

(3)細(xì)菌體內(nèi)產(chǎn)生某種“耐藥排泄泵”，它是一種特殊蛋白質(zhì)，可將四環(huán)素之類藥物原封不動(dòng)地從細(xì)菌細(xì)胞膜內(nèi)排出去。

(4)細(xì)菌外膜通透性降低，使抗生素分子難以進(jìn)入其膜內(nèi)從而保護(hù)了細(xì)菌的生存。

2耐藥菌大量出現(xiàn)的原因

2.1細(xì)菌基因的變異

細(xì)菌在強(qiáng)大的環(huán)境和抗菌藥物的壓力下，基因會(huì)不斷變異以求生存。變異的基因會(huì)指導(dǎo)合成許多破壞或水解抗菌藥物的酶，如多種β內(nèi)酰胺酶，它可使具有B內(nèi)酰胺酶的青霉素、新型青霉素、第1－第4代頭孢菌素均失去效力?；蜻€可以使藥物作用的靶位發(fā)生改變，使藥物找不到原來(lái)的作用點(diǎn)而不能進(jìn)人菌體來(lái)發(fā)揮殺菌作用?；蚋淖冞€可改變細(xì)菌的細(xì)胞膜的通透性，使抗菌藥物無(wú)法進(jìn)入菌體，甚至在膜上形成主動(dòng)泵出機(jī)制，將進(jìn)入菌體的藥物外排出來(lái)。許多細(xì)菌還可形成生物膜來(lái)保護(hù)自己。

近期還發(fā)現(xiàn)，耐藥基因可以插入、轉(zhuǎn)座或整合到敏感菌的染色體中，使細(xì)菌具有耐藥性。

2.2細(xì)菌基因間的水平轉(zhuǎn)移

細(xì)菌耐藥基因可以通過(guò)細(xì)菌的質(zhì)粒(一種菌體內(nèi)的環(huán)形DNA)而傳播，使原來(lái)敏感的細(xì)菌變得耐藥。差異生物個(gè)體之間水平方向上的自發(fā)的基因傳播被稱為基因水平轉(zhuǎn)移(又稱基因橫向轉(zhuǎn)移)，細(xì)菌間基因水平轉(zhuǎn)移主要是由移動(dòng)基因元件(Mobile Gene Element。MGEs)或這些元件的組合，稱之為水平基因池介導(dǎo)進(jìn)行的，MGEs主要包括插入序列、轉(zhuǎn)座子、整合子、可移動(dòng)質(zhì)粒、基因島和噬菌體。MGEs不具有種間或基因組間的特異性，能在細(xì)菌間廣泛轉(zhuǎn)移?；蛩睫D(zhuǎn)移是原核生物耐藥基因組進(jìn)化的重要途徑之一，它在細(xì)菌的抗生素抗性、致病性和新陳代謝等基因的獲得方面具有重要作用。

細(xì)菌中基因轉(zhuǎn)移機(jī)制有四種主要機(jī)制：細(xì)胞融合、接合、轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)導(dǎo)。在細(xì)菌中，轉(zhuǎn)化是從周圍介質(zhì)吸收裸露DNA，使受體細(xì)胞即轉(zhuǎn)化體基因型發(fā)生改變。很多細(xì)菌中可主動(dòng)分泌DNA到環(huán)境中并自然發(fā)生轉(zhuǎn)化，盡管感受態(tài)(有能力吸收外源DNA的狀態(tài))經(jīng)常是瞬時(shí)的，且與特定的生理狀態(tài)有關(guān)，并需要表達(dá)特定的感受態(tài)因子，但是在一些自然生境下，如根際、土壤生物的消化道和動(dòng)植物的體液等。那里營(yíng)養(yǎng)的可利用性使得局部細(xì)菌濃度很高，大量游離循環(huán)核酸充斥其周圍介質(zhì)中，再加上細(xì)菌間的緊密接觸，促使了不同細(xì)菌間代謝轉(zhuǎn)座子、質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移。經(jīng)過(guò)一定的進(jìn)化歷程，最終生活在同一環(huán)境的生物具有了執(zhí)行相同或相似功能的基因，促使了在同一環(huán)境下物種之間的趨同進(jìn)化。

2.3抗生素在農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)的濫用

隨著全球性食品貿(mào)易的快速增長(zhǎng)和食品加工方式的變化，多種抗生素被當(dāng)做預(yù)防、治療以及生長(zhǎng)促進(jìn)劑廣泛地用在家畜、水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)和植物栽培業(yè)中，導(dǎo)致食品中的多重耐藥菌株日益增多，從而出現(xiàn)了人畜共患病以及人類感染控制中的耐藥性等全球性問(wèn)題。

抗生素作為生長(zhǎng)促進(jìn)劑在農(nóng)業(yè)中使用后，對(duì)于人類的危害有3個(gè)方面。

(1)由于抗生素作為預(yù)防疾病或生長(zhǎng)促進(jìn)劑而在動(dòng)物中長(zhǎng)期低劑量的使用，使動(dòng)物的腸道正常菌群產(chǎn)生耐藥性，成為耐藥菌庫(kù)。這些耐藥菌可以通過(guò)糞便直接污染環(huán)境、水、食品，還可以通過(guò)人與動(dòng)物的直接接觸，污染水或食品而傳給人，導(dǎo)致耐藥菌引起的人類感染不斷增加。

(2)耐藥基因可以傳遞到人體腸道內(nèi)的細(xì)菌，使人體內(nèi)細(xì)菌變異為耐藥菌。

(3)抗生素殘留在食品中，使消費(fèi)者即使沒有直接大量服用抗生素，體內(nèi)的菌群耐藥性也會(huì)不知不覺增強(qiáng)。

通過(guò)這3個(gè)途徑，經(jīng)食物從動(dòng)物傳播到人的微生物性感染越來(lái)越難以治愈，并且這一趨勢(shì)正不斷發(fā)展。但是，目前人類對(duì)這一問(wèn)題的重視程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)比不上世界范圍內(nèi)濫用抗生素的規(guī)模，相關(guān)資料顯示，在農(nóng)業(yè)中使用的抗生素種類已經(jīng)囊括了人類自身使用的全部抗生素的種類。

2.4醫(yī)院的交叉感染

多年來(lái)醫(yī)療機(jī)構(gòu)不合理使用抗生素藥物十分嚴(yán)重，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)尤為突出。對(duì)某醫(yī)院的293份病歷的調(diào)查顯示，使用抗生素的占53％，其中外科病歷中使用抗生素占總數(shù)的86％，尤其在術(shù)后，抗生素使用幾乎達(dá)到100％。由于治療細(xì)菌感染的藥物使用不當(dāng)，或用藥劑量不足，時(shí)間過(guò)短，結(jié)果只殺死了敏感菌而留下耐藥菌。耐藥菌經(jīng)過(guò)繁殖、傳播而感染他人，如此惡性循環(huán)，使細(xì)菌耐藥性越來(lái)越強(qiáng)。同時(shí)，留在醫(yī)院中的細(xì)菌都是多種抗菌藥物作用后而存活下來(lái)的，它們常有多重耐藥性，越是病人集中的地方(大醫(yī)院的病房)或危重病人集中的地方(重癥監(jiān)護(hù)病房)，耐藥菌的存在越嚴(yán)重。

3結(jié)論

耐藥菌有其自身的原因，但更重要的是由于人類的認(rèn)識(shí)不足和抗生素使用不當(dāng)所致。大量抗藥性的菌株產(chǎn)生使得人類對(duì)一些疾病達(dá)到了無(wú)藥可治的地步，還產(chǎn)生了對(duì)最新的萬(wàn)古霉素和達(dá)托霉素具有抗性的超級(jí)細(xì)菌?？茖W(xué)家正在加緊開發(fā)針對(duì)耐藥細(xì)菌的全新型抗生素，但耐藥菌的產(chǎn)生速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)新藥開發(fā)的速度，有些新藥剛一出現(xiàn)，耐藥菌就已產(chǎn)生。所以要正確分析和認(rèn)識(shí)耐藥菌產(chǎn)生原因，從多角度、多方面避免微生物之間的交叉感染，從源頭切斷耐藥性的產(chǎn)生。