張惠淑　林　群　楊東輝

[摘要] 阿爾茨海默癥為常見的中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現為進行性認知功能障礙。Aβ的神經毒性作用在AD的形成過程中起著重要作用，但其機制相當復雜。本文對近十年來 Aβ在AD中的毒性機制進行了綜述。

[關鍵詞] Aβ；AD；毒性機制

[中圖分類號] R741.02 [文獻標識碼]A [文章編號]1674-4721（2009）05（a）-023-02

阿爾茨海默癥(alzheimer's disease，AD)，俗稱老年癡呆癥，是一種在正常意識狀態(tài)下，喪失智能能力的表現疾病，為常見的中樞神經系統(tǒng)退行性疾病。隨著全球人口老齡化的程度加快，AD等神經退行性疾病在老年人中的發(fā)病率居高不下，給社會和家庭帶來了沉重的負擔。據統(tǒng)計，目前全世界老年性癡呆發(fā)病人數高達1 200萬。在美國，該病已成為僅次于心血管病、癌癥和腦卒中的第四大殺手。我國的調查數據表明，目前北京市65歲以上老年人AD患病率為4.2%，調查還顯示，老年性癡呆（AD）患病率每5年約增長一倍，如70～75歲患病率約為5.3%，76～80歲為11%，80歲以上高達22%。西安、成都、沈陽等地的情況與北京類似。

AD主要臨床表現為進行性認知功能障礙(cognitive impairment, CI)，而后發(fā)展為癡呆(dementia)，最終導致生活自理能力完全喪失。AD的病理性改變表現在兩方面：腦內出現老年斑(senile plaque, SP)和神經纖維纏結(neurofibrillary tangles,NFT)，并伴有突觸和神經元缺失。AD的發(fā)病機制有多種學說，其中β淀粉樣蛋白(amyloid protein β, Aβ)級聯假說最受關注。此學說認為Aβ的聚集在AD的發(fā)生、發(fā)展過程中起核心作用，并通過多種途徑和機制觸發(fā)和誘導了神經元的變性，最終引起癡呆。不少學者認為可溶性Aβ老化聚集成不溶性Aβ(聚集態(tài)Aβ)才具有神經毒性。

近年來，有關AD中Aβ的神經毒性機制主要體現在以下幾個方面：

1對神經細胞凋亡的影響

1.1 對凋亡相關基因的調控

bcl-2家族在神經細胞的凋亡調控程序中是一個不可缺少的體系。bax/bcl-2組成一個平衡體系，bax過剩，細胞凋亡加速，bcl-2過多則細胞凋亡被抑制。Holsinger RM[1]的實驗表明Aβ可導致神經干細胞的細胞毒性增加，細胞膜完整性降低，bcl-2表達下調，bax表達上調。Paradis E等[2]和高曲文等[3]的體外實驗也證明了這點。提示bax的高表達可能參與腦內Aβ的致凋亡作用，推測Aβ可能通過促進bax的表達進而改變bax/bcl-2之間的平衡，促使神經元凋亡。

1.2 與淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)的聯系

APP是一種廣泛存在于全身組織細胞、具有膜受體蛋白樣的跨膜糖蛋白。正常狀態(tài)下，APP的主要代謝途徑是α分泌途徑，APP在α分泌酶和γ分泌酶的先后作用下，最終生成具有神經營養(yǎng)作用的可溶性sAPPα和P3。 AD患者的α分泌酶受到抑制，β分泌途徑為主要途徑，生成產物為sAPPβ和不溶性的Aβ?，F在的研究表明，APP還可被caspase酶剪切，其蛋白水解產物聚集形成Aβ，Aβ的積累又可進一步誘導caspase的激活，Caspase-3 是細胞凋亡的效應器，也是細胞凋亡蛋白級聯反應的必經之路。Manchin-Njock C[4]揭示，Caspase-3對APP的剪切，破壞了細胞內APP的正常代謝進程，向著生成 Aβ的方向進行，Aβ刺激和活化凋亡通路中的上游caspase，經酶級聯放大反應激活caspase-3，加速APP的水解、Aβ的生成和聚集，促進神經細胞凋亡。

1.3 其他

Aβ引起實驗模型中的神經元凋亡還可能有以下途徑，如通過作用于Ca2+、K+ 通道，或者通過三磷酸肌醇介導引起細胞內Ca2+升高；亦有報道說Aβ自身即可以形成Ca2+通道或增加膜通透性使胞內Ca2+增加。此外，還可作為低親和力神經營養(yǎng)因子(neurotrophic factor,NTF)受體p75NTR 的配體，與之結合誘導神經元凋亡。

2 激活膠質細胞誘發(fā)炎癥級聯反應

AD除了具有大腦皮質萎縮、神經元缺失、神經纖維纏結、SP和腦血管AIS沉積的病理特征以外，還伴隨著一個緩慢的炎癥病理改變過程。AD患者腦內的老年斑是以淀粉樣蛋白為核心，外圍為變性的軸突或樹突及激活的小膠質細胞。激活的小膠質細胞形態(tài)改變的同時，伴隨著細胞表面受體的上調，包括主要組織相容性復合體(MHC-Ⅱ)和補體受體，還可分泌一系列的促炎因子，包括TNF-α，IL-1β，IL-6，補體C3等。Aβ可能通過持續(xù)激活小膠質細胞，將正常情況下的急性反應變?yōu)槁缘难装Y損傷。大量的在體、原位及離體研究結果均提示，Aβ與小膠質細胞可以形成惡性循環(huán)，即Aβ沉積吸引小膠質細胞，小膠質細胞的CD36接受Aβ刺激后，與蛋白質酪氨酸激酶的Src家族(Src family of protein tyrosine kinases)成員Lyn結合，Lyn和Src家族另一成員Fyn一起，啟動絲裂原活化蛋白激酶通路(mitogen-ctivated protein ki-Base，MAPK)的信號應答，產生MCP-l和ROS等炎癥因子。同時，蛋白質酪氨酸激酶的Syk家族(Syk family of protein tyrosine kinases)蛋白也參加了Aβ刺激促炎因子產生的信號傳遞。核因子KB(nuclear factor KB，NFKB)接受Aβ刺激后以獨立于Src、Syk的信號通道起作用。Aβ刺激小膠質細胞后分泌的炎癥因子可誘導神經元細胞中iNOS的過量表達，產生過量過氧化亞硝酸鹽，致使神經元損傷[5-7]。

3 觸發(fā)氧化應激

LoveIl等[8]觀察發(fā)現AD患者腦中出現一種氧化蛋白標志物(蛋白羰基結構)的增高以及谷氨酰胺合成酶的氧化敏感性降低現象，腦中氧的消耗大，抗氧化酶相對較少。推測氧化應激是AD形成的一個重要因素。Perry等研究認為，氧化損傷是AD神經元功能喪失的最早期細胞病理標志[8]。Aβ與AGE受體(RAGE)相互作用，能增加H2O2的累積，產生氧化損傷，引起細胞凋亡。越來越多的研究表明，Aβ神經毒性機制可能是由于纖維狀Aβ的本身肽自由基性質，促使細胞外自由基鏈反應，引起細胞膜脂質過氧化物生成增多，破壞細胞膜功能，使細胞膜通透性增加，細胞外Ca2+離子進入細胞內，激活鈣依賴性蛋白酶，使細胞內自由基增多，從而損傷細胞器和細胞骨架，最后導

致細胞死亡[9-14]。

4 過量誘發(fā)NO的生成

NO在正常生理條件下發(fā)揮信使作用，但在過量或有疾病情況下，則表現出極強的神經毒性作用。如與O2+結合生成有毒性的ONOO-、協(xié)同興奮性氨基酸介導的缺血低氧性腦損傷后神經中毒(hypoxic-ischemicbrain injury nerve poisoning)等。Aβ是通過NFKB信號通路機制，促使iNOS表達，最終導致神經元凋亡或壞死[15]。

Aβ的神經毒性作用在AD形成過程中起著重要作用，機制假說層出不窮，但由于其機制相當復雜，現在仍在完善階段。目前的這些假說，還不能很好地指導臨床對AD的診治。因此，對Aβ的神經毒性作用機制做深入研究是治療AD的前提；如何更好地完善神經毒性作用機制，更準確地應用于臨床，是廣大醫(yī)務工作者的追求目標。

[參考文獻]

[1]Holsinger RM，Schnarr J，Henry P，et al．Quantitation of BDNF mRNA in human parietal cortex by competitive reverse transcription-poly-merase chain reaction：decreased levels in Alzheimer's disease[J]．Acta Neumpathol,2000，98：345.

[2]Paradis E, Douilard,Koutroumanis M,et al.Amyloid beta peptide of Alzheimer's disease downregulates bcl-2 and upregulates bax expression in human neurons[J].Neurosci,1996,16：7533-7539.

[3]高曲文，陳俊拋.β淀粉樣蛋白誘導腦內神經元凋亡及褪黑素的保護作用[J].中華神經科雜志，2000,33(1)：7-9.

[4]Soriano S，Lu DC，Chandra S，et al．The amyloidogenic pathway of amyloid precursor protein(APP)is independent of its cleavage by easpases[J]．J Biol Chem，2001，276：29045-29050.

[5]Streit WJ．Microglia and Alzheimer's disease pathogenesis [J]． J Neurosci Res，2004，77(1)：1-8．

[6]Lorton D，Sehaller J．Chemotactic-like receptors and Abeta peptide induced responses in Alzheimer's disease[J]．Neurobiol Aging，2000，21(3)：463-473．

[7]Wu Q，Combs C，Cannady SB,et al．Beta-amyloid activated microglia induce cell cycling and cell death in cultured cortical neurons[J]．Neurobiol Aging，2000，21(6)：797-806．

[8]Lovell MA，Ehmann WL，Butler SM，et al．Elevated thiobarbituric acidreactive substances and antioxidant enzyme activitv in the brain in Alzheimer disease[J]．Neurology，l995，45：l594-l601．

[9] Perry G,Castellani R,Hirai K,et al．Reactive oxygen species mediate cellular damage in Alzheimer disease[J]．J Alzheimer's Disease，1998，1：45-55.

[10]Huang XD，Atwood CS，Hurtshorn MA,et al．The Aβ peptide of Alzheimer's disease directly produces hydrogen peroxide through metalion reduction[J]．Biochemistry，1999，38：7609-7616．

[11]Hu J，Van Eldik LJ．GliaI-derived proteins active cultured astrocytes and enhance beta amyloid-induced glial activation[J]．Brain Res，1999，842：46-54．

[12]Klyubin I，Walsh DM，Lemere CA，et a1．Amyloid beta protein immunothempy neutralizes Abeta oligomem that disrupt synaptic plasticity in vivo[J]．Nat Med，2005，11(5)：556-561．

[13]Luth HJ，Holzer M．Gertz HJ，et al．Aberrant expression of nNOS in pyramidal neurons in Alzheimer,s disease is highly co-localized with p2lras and pl6INK4a[J]．Brain Res，2000，852(1)：45-55．

[14]馬國詔，陳生弟，巴茂文，等．Aβ引起神經膠質瘤細胞U251中蛋白聚集體形成活性氧含量和線粒體膜電位增高[J]．中華神經科雜志，2005，38(4)：265-266．

[15]RowanMJ，Klyubin I，Wang Q，et al．Synaptic plasticity disruption by amyloid beta protein： modulation by potential Alzheimer's disease modflying therapies[J]．Biochem Soc Trans，2005，33(Pt 4)：563-567．

（收稿日期：2009-03-02）