李仲新 斯劍鋒 申屠陽 陳 芳 劉志濱

（1.浙江普洛醫(yī)藥科技有限公司，浙江 東陽 322118；2.浙江省東陽市環(huán)境監(jiān)察大隊，浙江 東陽 322118）

手性（chirality）一詞是由希臘（Greece）語"手"衍生而來，即手征性的意思。人們的左右手互為鏡像，不能以精確無誤的相同方位將一只手直接放在另一只手之上。手性物質分子與其鏡像就不可疊加，而非手性物質分子有可疊加的鏡像。物質分子的手性是自然界的一種屬性，同時展示著手性物質的獨有的光學活性。

自然界中手性物質分子無所不在，氫化阿托酸（Hydratropic acid）就是一個例子，它最早是從天然產物馬錢子堿（Strychnine）分離得到，后來又個天然產物金雞納霜（Quinine）分離物中獲得，也有用天然產物麻黃素（Ephedrine）分離得到的扁桃酸（Mandelic acid），再經化學轉化為標題物。上述幾種天然產物也都是手性物質［1］。

20世紀初，Cushny發(fā)現(xiàn)天仙子胺（Hyoscyamine）的一個對映異構體比另一個的藥效更大，其立體結構式如下：

從此就將手性與制藥工業(yè)聯(lián)系起來，當今大多數新藥和發(fā)展中藥物都存在著單一的光學活性異構體，手性中間體（Chiral intermediate）和相關產物約有80％進入制藥行業(yè)［2］，可見研究和合成手性中間體就直接關系到醫(yī)藥的發(fā)展。類似氫化阿托酸手性結構的化合物都具有消炎，鎮(zhèn)痛和解熱的功效，列舉數例［2］：

標題物不僅是個手性中間體，手性子（chiral building block），而且還用作手性診斷劑（chiral diagnostic reagent）和拆分劑（Resolving agent）。類似的情況很普遍。手性化合物的合成，一般都是先制成其消旋物，然后再進行拆分。文獻報導的標題物合成方法雖然較多，但是具有實用價值的卻很少。較早的Eliel等［3］采用氯化試劑（亞硫酰氯或鹽酸）以氯取代苯基乳酸的羥基，經甲酯化（或不酯化），再用氫化鋁鋰還原，只得到氫化阿托醇，收率較低，他們還采用硝酸銀在堿性條件下氧化氫化阿托醛為相應的酸，收率74％。幾乎在同時，Bonner［4］采用五氯化磷以氯取代苯基乳酸乙酯的羥基，再與苯硫酚反應，脫去氯化氫得到硫醚化合物，接著用Raney-鎳還原脫去苯硫基，水解酯獲得相應的酸，各步收率都在80％以上，他還用苯乙腈與碘甲烷/金屬鈉進行α-甲基化反應，水解氰基得到相應的酸，收率只有37％；Roger等［1］用氫化阿托醛與羥胺鹽酸鹽縮合得到相應的醛肟，再用乙酐脫水得相應的腈，水解腈為相應的酸，收率47％，在此后的15年，Angres［5］重復此法收率只41％，另外還有采用較為難得的化學試劑或較苛刻的反應條件來制取標題物的，就不再予以舉例。

我們從實用性出發(fā)，設計出如下的合成路線制得標題物：

1 實驗部分

1.1 試劑

工業(yè)級苯乙烯，自制干燥的氯化氫，30％的氰化鈉水溶液（工業(yè)生產品），工業(yè)級氯仿，工業(yè)級乙醇，工業(yè)級無水碳酸鈉，工業(yè)級鹽酸

1.2 儀器

實驗室用標準磨口玻璃儀器；

分析儀器：氣相色譜儀GC-9790J。

1.3 實驗操作

1.3.1 α-氯代乙基苯［II］

將104g（1.0mol）苯乙烯［I］溶解于150mL氯仿中加到反應瓶中，冷卻至0℃，再向體系內慢慢通入干燥的氯化氫氣體，在反應過程中要控制好溫度，并且要適時取樣分析，確認反應進程，直至反應基本完成，停止通氣，加入適量無水碳酸鈉粉，攪拌片刻，用以除去反應溶液內過量的氯化氫，過濾除去碳酸鈉，蒸餾回收溶劑氯仿，減壓蒸餾產物［II］（82°/20mm或72°/16mm，48°/10mm）得130g左右，收率：90％～95％，b.p.194～195℃（分解）。

序號12345峰號12345組份名 保留時間6.815 7.140 7.940 8.385 8.950峰高190.5 447.0 365.0 193.2 298597.9峰面積517.5 989.8 1016.0 747.0 7023353.5含量0.0074 0.0141 0.0145 0.0106 99.9535合計： 299794.5 7026623.7 100.0000

1.3.2 氫化阿托腈［III］

將［II］130g溶解于200mL 95％乙醇中，并加到反應瓶內，另將170g 30％氰化鈉水溶液加到滴液漏斗內，在攪拌下加熱反應體系至60～70℃，開始滴加氰化鈉水溶液，同時要控制好反應體系pH為6左右，當滴加完后，再繼續(xù)反應1～2h，取樣分析，至反應完全，冷卻至室溫，過濾不溶的無機鹽，蒸餾回收溶劑乙醇并夾帶部分水，計量回收差不多時，冷卻，過濾不溶物，加入適量氯仿，攪動，使水相與有機相分開，取出水相，再用少量氯仿提取水相1～2次，將提取氯仿與有機相合并，干燥，蒸餾回收有機溶劑，在減壓下106～108℃/12mm或74℃/0.5mm蒸出產物［III］約100g左右，收率：80％～90％。

序號123456峰號123456組份名 保留時間2.450 2.520 2.6050 3.100 6.685 10.760峰高587.3 2141.3 1514.3 243.0 403.3 59318.7峰面積903.1 2668.2 1880.9 383.2 1000.3 1569095.0含量0.0573 0.1693 0.1194 0.0243 0.0635 99.5662合計： 64207.9 1575930.7 100.0000

1.3.3 氫化阿托酸［IV］

1.3.3.1 酸水解法

將78g［III］加到反應瓶中，另取84mL濃硫酸和115mL水（慢慢把酸加到攪動的水中）配成硫酸水溶液，冷至室溫后再加到反應瓶中，開始攪拌，加熱回流3～5h，取樣分析檢測反應進程，待反應完全后，冷至室溫，然后將反應溶液邊攪拌邊倒入200mL冷水中，要使析出的固化物分散不結塊，放置片刻，待固化物硬化，過濾，用少量冷水洗滌，干燥，減壓（147℃/12mm或113℃/1.0mm）蒸餾得［IV］68g，收率76％，m.p.29～30℃，b.p.264～265℃

1.3.3.2 堿水解法

取84g（0.63mol）［III］和濃度15％～20％氫氧化鈉水溶液約200～250mL加到反應瓶中，攪拌加熱回流8h，同時在冷凝管上口排出氨氣，在水解期間，若堿液不足可適當補加，至水解反應完全（無氨氣排出），冷至室溫，過濾反應液，得清澈紅色濾液，在攪拌下加鹽酸酸化，收集產物［IV］，用少量冷水洗滌，干燥，減壓（147℃/12mm或113℃/1.0mm）蒸餾得產物［IV］73g，收率76％。

序號123456峰號123456組份名 保留時間4.500 4.740 5.390 5.790 6.665 7.415峰高394.2 36099.7 756.0 1720.5 817589.8 1328.7峰面積669.9 70275.0 1733.6 3816.1 6146512.2 2242.3含量0.0108 1.1289 0.0278 0.0613 98.7352 0.0360合計： 857888.9 6225249.1 100.0000

2 結果與討論

（1）合成路線特點是：所用各種化工原料易得，價廉，中間產物［II］和［III］也是手性的，可以作為它用，本工藝技術易于工業(yè)化。

（2）氯化氫加成苯乙烯［I］反應，Moye［6］的實驗結果：除加成物［II］外，還有［I］的二聚物。若直接蒸餾其混合物，二聚物要占15％，而采用高效分餾柱進行精餾，在恒溫下得95％的餾分，二聚物占5％。此結果給了我們啟示：蒸餾［II］若局部溫度過高或過快，［II］易發(fā)生逆反應，脫去氯化氫，［I］的二聚物增多。同時，我們對氣體在體系中的分布，氣泡大小，以及進氣速度等都進行優(yōu)化，使設備滿足工藝要求，取得了好結果。

（3）用工業(yè)產的30％氰化鈉水溶液使鹵代物氰化既經濟、操作又方便，是常用方法。水相和有機相反應，溶劑的選擇較重要，我們試用了多種溶劑。氰化鈉水溶液堿性較強，所以要控制好體系的pH值，一般在弱酸性時對反應有利，蒸餾脫溶劑時，也蒸餾出部分水，分離出水的量減少，同時為弱酸性，幾乎無含氰廢水。

（4）水解氰化物可采用酸或堿二種方式，要比較其優(yōu)缺點，一定要考慮到底物和產物對酸、堿的穩(wěn)定性，所以我們采取了兩種方式水解氰化物，以作比較。

［1］Robert Roger，et al.Derivatives of the Hydratropic Acids and Hydratropic Alcohols［J］.Journal of Chemical Society，1960：627-629.

［2］Cynthin A Challener.手性中間體手冊［M］.北京：化學工業(yè)出版社，2004：476-491，513-586.

［3］Ernest L.Eliel，et al.Reduction of 2-Chloro-2-phenylpropionic Acid［J］.The Journal of American Chemical Society，1952，74（4）：923-928.

［4］William A.Bonner.Stereochemical Paths of Reductive Desulfuration［J］.The Journal of American Chemical Society，1952，74（4）：1034-1039.

［5］Isaac Angres，et al，Configuration Determination of（R）-（+）-1，1，2-Triphenylpropane［J］.Journal of Organic Chemistry，1975，40（10）：1957-1460.

［6］Moye C J.The Purity of α-Chloroethylbenzene［J］.Australian Journal of Chemistry，1967，（20）：779-782.