賁其穩(wěn) 王凱旋 李兆申

·綜述與講座·

幽門(mén)螺桿菌與胰腺疾病相關(guān)性研究進(jìn)展

賁其穩(wěn) 王凱旋 李兆申

自1984年Marshall和Warren提出幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)為慢性胃炎和消化性潰瘍的病因以來(lái)，臨床研究相繼發(fā)現(xiàn)Hp不但引起許多胃腸道疾病，還參與了胃腸外疾病如心臟疾病、血液性疾病、風(fēng)濕性疾病、肝硬化、肝癌及胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。本文就Hp在胰腺疾病中的研究做一綜述。

一、螺桿菌屬

螺桿菌屬(Helicobacter)是一群氧化酶和觸酶陽(yáng)性、微需氧、37℃能夠生長(zhǎng)、在25℃和42℃均生長(zhǎng)不良的革蘭陰性彎曲菌。本屬細(xì)菌最早歸于彎曲菌屬，1989年Goodwin根據(jù)其超微結(jié)構(gòu)、酶活性、脂肪酸序列、生長(zhǎng)特性等的不同，建議將其從彎曲菌屬中劃分出來(lái)而成為一個(gè)新的螺桿菌屬。到目前為止至少已有24種正式命名及35種有待規(guī)范命名的螺桿菌。幾乎所有的螺桿菌都能夠寄居在胃腸道，根據(jù)它們的寄居主要部位不同，可將螺桿菌分為兩大亞類(lèi)即胃內(nèi)螺桿菌，占已知螺桿菌的1/3左右；肝腸螺桿菌，占大約2/3。不同于Hp最初在人胃內(nèi)分離，大多數(shù)肝腸螺桿菌屬成員都是先從動(dòng)物、禽類(lèi)及人等體內(nèi)分離出來(lái)，如：肝螺桿菌(H.hepaticus)[1]，H.canis[2]，H.pullorum，H.winghamensis,H.rodentium[3]，H.aurati等。

二、Hp感染對(duì)胰腺生理功能的影響

Hp對(duì)胃黏膜及消化系統(tǒng)的損害是由于釋放一些因子，如NH3和脂多糖，及由這些因子作用于白細(xì)胞釋放的炎癥因子，這些可影響胰腺生理病理過(guò)程。Jaworek等[4]經(jīng)十二指腸內(nèi)給予NH3后可顯著增加狗慢性胰瘺的胰蛋白分泌及血漿胃泌素水平，且具有劑量-效應(yīng)關(guān)系；而靜脈內(nèi)給予胰泌素和膽囊收縮素后，胰腺胰液和蛋白分泌減少，而對(duì)餐后胃泌素沒(méi)影響。作者認(rèn)為NH3通過(guò)胃泌素刺激胰腺基礎(chǔ)分泌，且該作用至少部分是由于其對(duì)胰腺腺胞直接作用所致。Hori等[5]研究發(fā)現(xiàn)，Hp的空泡毒素呈劑量依賴(lài)性地減少鼠胰腺腺泡膽囊收縮素(CCK)誘導(dǎo)的淀粉酶分泌；同時(shí)，Hp的感染使胃竇D細(xì)胞數(shù)目減少，G細(xì)胞數(shù)目增加，從而抑制人生長(zhǎng)抑素合成和釋放，而顯著增加胃泌素的合成和分泌，進(jìn)而引起胃酸分泌顯著增加。因此，Hp感染可能引起胃泌素及胰泌素的大量分泌，進(jìn)而對(duì)胰腺病理生理功能產(chǎn)生影響。

三、Hp與慢性胰腺炎

慢性胰腺炎從病因上分為膽源性、酒精性、熱帶性、遺傳性、特發(fā)性、自身免疫性胰腺炎等，其中特發(fā)性和自身免疫性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制中均可能有HP或其他菌屬的參與。早先認(rèn)為大約8%～44%的慢性胰腺炎為特發(fā)性，近來(lái)隨著影像技術(shù)和內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展，其中大約80%都找到了病因[6]，只有約20%是“真正的”特發(fā)性胰腺炎(true idiopathic pancreatitis,TIP)。在TIP患者中，細(xì)菌感染是否為部分病因仍有爭(zhēng)論。意大利的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[7]，在酒精性慢性胰腺炎患者胰液中沒(méi)有檢測(cè)到Hp的DNA，而這些患者的胃黏膜都有Hp特異性DNA存在。該研究的缺點(diǎn)是沒(méi)有檢測(cè)螺桿菌其他種屬的存在與否，因此并不能得出慢性胰腺炎胰液中無(wú)螺桿菌寄生的結(jié)論，再者，該研究是針對(duì)酒精性胰腺炎，并不是真正的特發(fā)性胰腺炎。Rieder等[8]給蒙古鼠口服Hp野生菌株B128或突變株B128ΔcagY，5 d一次，共3次，7個(gè)月后，Hp感染率95%，除胃部病變外，野生組和突變組分別有5/9和3/9發(fā)生慢性胰腺炎，表現(xiàn)為胰腺小葉炎癥和廣泛的間質(zhì)纖維化，由此推測(cè)，慢性胰腺炎的發(fā)生可能與嚴(yán)重的胃部炎癥和潰瘍有關(guān)。到目前為止，有關(guān)人類(lèi)特發(fā)性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制中到底是否有螺桿菌(包括其他種屬)的參與的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。

近年來(lái)，一種特殊類(lèi)型的慢性胰腺炎——自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)作為一種獨(dú)立的臨床疾病受到越來(lái)越多的關(guān)注[9]。AIP是一種自身免疫性疾病，占所有慢性胰腺炎的4.6%～6%[10]，呈現(xiàn)多種臨床特征，患者可伴有高γ球蛋白血癥、IgG增高，可出現(xiàn)Ⅰ型和Ⅱ型碳酐酶抗體(ACA-Ⅰ和ACA-Ⅱ)、乳鐵轉(zhuǎn)移蛋白抗體、抗核抗體、抗線(xiàn)粒體抗體等自身抗體表達(dá)陽(yáng)性[11]。微生物和宿主成分的抗原分子類(lèi)似可打破宿主免疫耐受而發(fā)生自身免疫性疾病。碳酐酶和乳鐵轉(zhuǎn)移蛋白自身抗體被認(rèn)為對(duì)自身免疫性胰腺炎具有致病作用，Guarneri等[12]通過(guò)基因序列比對(duì)后發(fā)現(xiàn)人類(lèi)碳酐酶Ⅱ與Hp的碳酐酶α具有高度同源性，這提示Hp感染可通過(guò)抗原分子類(lèi)似的機(jī)制促發(fā)遺傳易感個(gè)體發(fā)生自身免疫性胰腺炎。已知Hp感染參與自身免疫性胃炎的發(fā)病，機(jī)制為Hp菌體成分與宿主血型抗原Lewis x和y的分子類(lèi)似導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生，進(jìn)而打破免疫耐受，導(dǎo)致胃黏膜損傷[13]；在AIP發(fā)病中，該機(jī)制是否也參與了部分AIP的發(fā)病，尚需進(jìn)一步研究?？笻p抗體反映了機(jī)體自身免疫狀態(tài)，也間接反映了組織炎癥的嚴(yán)重程度。Hp與宿主抗原的分子類(lèi)似也可能參與了自身免疫性神經(jīng)元病、原發(fā)性膽汁性肝硬化或自身免疫性胰腺炎等的并發(fā)癥的產(chǎn)生[14]。

慢性胰腺炎患者易合并有胃部病變[15-16]。Manes等[16]研究40例酒精性慢性胰腺炎、酒精性肝硬化、健康對(duì)照，發(fā)現(xiàn)三者胃黏膜Hp感染率相似(分別為38%、30%、28%)，而且，Hp相關(guān)胃炎的活動(dòng)度、病程及病理分布也相似；反之，無(wú)Hp感染的慢性胰腺炎的胃竇炎比同樣無(wú)Hp感染的肝硬化和健康對(duì)照嚴(yán)重，且胃炎嚴(yán)重程度與胰腺外分泌功能不足無(wú)相關(guān)性。這證明胃竇炎癥產(chǎn)生與Hp感染有關(guān)系，而不是胰腺疾病所致；而最新研究提示[15]，自身免疫性胰腺炎患者的胃部病變可能與Hp感染無(wú)關(guān)。

四、Hp與胰腺癌

胰腺癌是目前已知的惡性程度最高的腫瘤之一，雖然近年來(lái)外科手術(shù)、放療和化療方面的進(jìn)展已在一定程度上提高了胰腺癌患者的生存質(zhì)量和時(shí)間，但在過(guò)去的25年中，5年存活率仍不足5%[17]。一級(jí)預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)、早期治療可明顯改善預(yù)后。因此，從環(huán)境與遺傳的角度探討胰腺癌的危險(xiǎn)因素和病因因素，并進(jìn)行有效地預(yù)防是降低胰腺癌發(fā)生的根本對(duì)策及措施。胰腺癌的病因仍不清楚。一些特異性的基因突變?nèi)鏿16[18]、BRCA2[19]雖然風(fēng)險(xiǎn)很高，但只占所有胰腺癌病因的5%～10%；慢性胰腺炎也是較明確的病因，但只占3%～4% ，除此之外，吸煙是較肯定的危險(xiǎn)因素，大約20%～40%的胰腺癌是由吸煙引起。

Hp與胃腺癌、胃淋巴瘤密切相關(guān)并于1994年被列為Ⅰ類(lèi)致癌因子；肝螺桿菌可能參與肝癌、膽管癌等的發(fā)病[1]。因此，Hp或其他菌屬是否參與胰腺癌的發(fā)病？目前在胰腺癌流行病學(xué)中有關(guān)Hp的代表性研究有4項(xiàng)(Hp的檢測(cè)方法均為通過(guò)血清檢測(cè)抗Hp抗體)。1998年澳大利亞學(xué)者[20]通過(guò)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌的Hp感染率為65%，而健康對(duì)照和結(jié)腸癌的感染率分別為45%和47%，Hp陽(yáng)性者與陰性者發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比為2.1(95%CI1.1～4.1)；但作者在胰腺癌組織或周?chē)Ｒ认俳M織中未發(fā)現(xiàn)Hp定植及Hp相關(guān)的炎癥。Stolzenberg-Solomon等[21]對(duì)21 933例男性吸煙者進(jìn)行10年左右隨訪(fǎng)，其中121例發(fā)生胰腺癌，與未發(fā)生癌癥的對(duì)照組相比，Hp抗體陽(yáng)性率分別為82%和73%，風(fēng)險(xiǎn)比1.87(95%CI1.05～3.34)，且細(xì)胞毒素相關(guān)基因A陽(yáng)性者(CagA)有更高風(fēng)險(xiǎn)(OR2.01，95%CI1.09～3.70)。作者推測(cè)，由于Hp定植于幽門(mén)，使過(guò)多胃酸刺激胰腺分泌碳酸鹽和胰泌素，從而刺激導(dǎo)管上皮增生和DNA合成，進(jìn)而導(dǎo)致胰腺癌的發(fā)生。瑞典學(xué)者Lindkvist等[22]于2008年也報(bào)道了一項(xiàng)嵌入式病例對(duì)照研究，從隨訪(fǎng)期內(nèi)發(fā)生胰腺癌的患者中隨機(jī)選取87例及未發(fā)生癌癥的性別、年齡匹配的對(duì)照263例，結(jié)果在總?cè)巳褐蠬p抗體陽(yáng)性者并沒(méi)有更高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生胰腺癌，但在煙酒習(xí)慣調(diào)整后，非吸煙少酒的人群中，抗Hp抗體血清陽(yáng)性者發(fā)生胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加(OR3.81，95%CI1.06～13.63)。美國(guó)學(xué)者de Martel等[23]相似研究后發(fā)現(xiàn)，無(wú)論Hp抗體還是CagA陽(yáng)性與否均與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。不同國(guó)家的研究結(jié)果存在分歧可能是由于不同螺桿菌感染、宿主人種、地區(qū)分布及不同的研究設(shè)計(jì)等因素有關(guān)。因此，Hp(或其他菌屬)感染是否為胰腺癌的高危因素，仍需進(jìn)一步研究。

Hp感染在胰腺癌中作用機(jī)制方面的研究報(bào)道很少。瑞典學(xué)者Nilsson等[24]從胰腺疾病組織石蠟中提取DNA，用螺桿菌種屬特異的PCR擴(kuò)增、測(cè)序。結(jié)果75%的胰腺癌、57%神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、3/5的慢性胰腺炎有Hp表達(dá)；其中部分胰腺癌患者檢測(cè)胃黏膜Hp陽(yáng)性率為30%，測(cè)序結(jié)果表明，胰腺組織中的螺桿菌大部分為Hp。日本學(xué)者[25]報(bào)道，Hp與胰腺癌細(xì)胞株共培養(yǎng)后，培養(yǎng)上清中炎癥因子IL-8、VEGF及轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、AP-1、SRE等分泌增加，提示Hp感染可增加胰腺癌的惡性潛能。

五、展望

正如某些螺桿菌能導(dǎo)致動(dòng)物慢性肝炎及肝癌，Hp是否能定植于人類(lèi)的胰腺并引起慢性胰腺炎，甚至胰腺癌呢?抑或，即使無(wú)Hp定植胰腺，其他部位定植的Hp(如胃Hp)是否能通過(guò)間接機(jī)制促發(fā)胰腺癌呢[26]？為明確Hp或其他螺桿菌屬在胰腺疾病發(fā)生中的作用，還需進(jìn)行大量的研究工作，包括進(jìn)一步尋找胰腺組織中Hp存在的證據(jù)，Hp對(duì)胰膽系統(tǒng)細(xì)胞的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)影響等。尤其重要的是要從胰腺組織中分離培養(yǎng)出Hp，并用分離出的Hp建立相應(yīng)的胰腺損傷的動(dòng)物模型，這對(duì)確認(rèn)Hp感染與胰腺疾病發(fā)生之間的關(guān)系至關(guān)重要。雖然螺桿菌感染與胰腺癌之間的確切關(guān)系需更多的實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)去證實(shí)，但隨著這一領(lǐng)域研究的進(jìn)展，Hp在胰腺癌疾病發(fā)生學(xué)上的地位終將明確，并為將來(lái)用抗生素或疫苗來(lái)防治這類(lèi)疾病提供可能。

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2009-09-03)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.04.030

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科

李兆申，Email:zhaoshenli@hotmail.com