王臣大 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053

魯 盈 杭州市中醫(yī)院

近年來,由于腹膜透析設(shè)備投入少、操作方便、治療費用相對較低、對機體內(nèi)環(huán)境的影響小以及對大分子毒素的清除力強,已成為終末期腎功能衰竭患者腎替代治療方法之一,因此學(xué)術(shù)界對腹膜透析并發(fā)癥的研究也越來越深入。國內(nèi)外研究均表明,微炎癥是增加腹膜透析患者病死率的重要原因之一。本文就腹膜透析患者微炎癥狀態(tài)的相關(guān)因素概述如下。

1 微炎癥的概念

自從 Schoming M等[1]首先提出終末期腎功能衰竭患者存在“慢性微炎癥狀態(tài)”,微炎癥的研究越來越深入。既往研究[2]表明,微炎癥不同于微生物的感染,而是指機體在微生物、內(nèi)毒素、各種化學(xué)物質(zhì)、補體、免疫復(fù)合物等的刺激下,以單核巨噬細胞系統(tǒng)激活,如白細胞介素 1(IL-1)、白細胞介素 6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF-α)等為主的促炎癥細胞因子釋放為中心的緩慢發(fā)生和持續(xù)存在的輕微炎癥反應(yīng),表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎癥標(biāo)志蛋白及炎性細胞因子輕度持續(xù)增高,而臨床上無明顯癥狀。

2 與微炎癥有關(guān)的炎癥標(biāo)志

2.1 C-反應(yīng)蛋白(CRP) CRP是由肝臟在急性炎癥狀態(tài)下產(chǎn)生的急性時相蛋白,當(dāng)機體對組織損傷、感染產(chǎn)生反應(yīng)時,CRP反應(yīng)迅速(＜6小時),血液循環(huán)濃度快速上升,是反應(yīng)體內(nèi)炎癥狀態(tài)可靠、精確、公認(rèn)的炎癥標(biāo)志之一。CRP可以在普通實驗室進行檢測,有利于對患者炎癥狀態(tài)的監(jiān)測。微炎癥狀態(tài)時,機體 CRP＞8mg/L,但不超過 10～15mg/L,這是判斷微炎癥狀態(tài)的標(biāo)志。董捷等[3]對 90例腹膜透析患者血清 CRP及其相關(guān)指標(biāo)進行了研究,有26.67%的患者 CRP升高,說明腹膜透析患者確實存在微炎癥。

2.2 白介素(IL) 與腎臟病密切相關(guān)的白細胞介素主要有 IL-1、IL-6、IL-10、IL-12,而在腹膜透析患者微炎癥狀態(tài)中,主要是 IL-6和 IL-10的變化。IL-6是一種多功能的細胞因子,sheng等[4]研究發(fā)現(xiàn) IL-6是炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵成分,正常水平時主要表現(xiàn)為免疫調(diào)節(jié)作用,高水平時則易引起炎癥反應(yīng)。IL-10是一個免疫抑制因子,可以抑制促炎癥細胞因子的合成和釋放。Castillo等[5]研究表明,IL-10可抑制單核細胞和巨噬細胞合成和分泌 IL-6和 TNF-α,而阻斷炎癥反應(yīng)。

2.3 腫瘤壞死因子(TNF-α) TNF-α是體內(nèi)炎癥反應(yīng)和一系列病理生理過程的重要遞質(zhì),它主要由激活的單核細胞、巨噬細胞分泌,參與免疫過程。徐群紅等[6]檢測對腹膜透析患者血 TNF-α,并與健康者進行比較,發(fā)現(xiàn)腹膜透析患者血 TNF-α明顯升高,表明腹膜透析患者微炎癥持續(xù)存在。

3 腹膜透析患者微炎癥的相關(guān)因素

多項研究表明,通過對 CRP等炎癥因子的檢測,發(fā)現(xiàn)許多腹膜透析患者微炎癥狀態(tài)持續(xù)存在。這種微炎癥狀態(tài)的相關(guān)因素很多,主要包括腎功能衰竭本身的因素、腎功能衰竭并發(fā)癥以及腹膜透析相關(guān)因素,這些因素均導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

3.1 腎臟因素 腎臟具有清除體內(nèi)代謝產(chǎn)物的功能,慢性腎功能衰竭時,腎臟對促炎癥因子清除力下降,導(dǎo)致 IL-6、TNF-α等促炎癥因子代謝障礙,在機體內(nèi)積聚并與單核吞噬細胞表面特異性受體結(jié)合,激活單核巨噬細胞系統(tǒng),最終促進微炎癥發(fā)生。體內(nèi)積聚的尿毒癥毒素如終末氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)[7]、AGE修飾的蛋白質(zhì)和多肽、氨甲?；鞍踪|(zhì)等均介導(dǎo)了慢性腎功能衰竭患者的微炎癥狀態(tài)。

3.2 水平衡因素 水平衡紊亂,出現(xiàn)高容量負(fù)荷是大多數(shù)慢性腎功能衰竭患者重要的病理生理特征,同時也是腹膜透析患者退出腹膜透析的重要原因之一。石詠軍等[8]研究表明,高容量負(fù)荷腹膜透析患者血 IL-6、CRP濃度明顯高于正常容量負(fù)荷的腹膜透析患者,表明高容量負(fù)荷可能是獨立的促炎癥因素。Vicente等[9]發(fā)現(xiàn),腹膜透析患者中高容量負(fù)荷比例較高,并且高容量負(fù)荷與微炎癥密切相關(guān)。

3.3 營養(yǎng)不良因素 營養(yǎng)不良是維持性腹膜透析患者常見并發(fā)癥之一,而白蛋白是評價維持性腹膜透析患者營養(yǎng)不良最可靠的指標(biāo)[10]。以往認(rèn)為,食欲不振、蛋白攝入不足、維持性腹膜透析過程中蛋白丟失是營養(yǎng)不良的主要原因,但給予足夠的營養(yǎng)補充,只能逆轉(zhuǎn)部分營養(yǎng)不良狀態(tài),這表明還有非營養(yǎng)因素參與了這類患者營養(yǎng)不良的發(fā)生。CRP是監(jiān)測微炎癥狀態(tài)的重要指標(biāo)之一。Henglian等[11]觀察了 103例行維持性腹膜透析的患者,并檢測 CRP、ALB變化,發(fā)現(xiàn) CRP與 ALB呈負(fù)相關(guān),提示維持性腹膜透析患者,微炎癥狀態(tài)與營養(yǎng)不良有密切關(guān)系。有學(xué)者認(rèn)為,一方面,營養(yǎng)不良導(dǎo)致機體免疫力低下而增加患者對感染的易感性;另一方面,微炎癥狀態(tài)時機體釋放炎癥因子抑制白蛋白的合成,并加快肌肉分解代謝,最終導(dǎo)致低蛋白血癥[12]。

3.4 脂代謝異常因素 慢性腎功能衰竭患者常伴有脂代謝紊亂,而腹膜透析可加重這一紊亂,主要表現(xiàn)為 TG、apoB、Lp(a)升高,HDL、ApoAⅠ降低[13]。國內(nèi)外多項研究表明,脂代謝紊亂參與了微炎癥的產(chǎn)生。Lp(a)是一種獨立的脂蛋白,可以作為促炎癥介質(zhì),促進各種炎癥因子的產(chǎn)生,激活單核吞噬細胞系統(tǒng)從而引起炎癥反應(yīng)。此外,ApoAⅠ是一種負(fù)向急性時相蛋白,通過抑制 IL-6、TNF-α等炎癥因子的產(chǎn)生和抑制活化的中性粒細胞的黏附、氧化爆發(fā)而發(fā)揮抗炎作用。因此,腹膜透析患者 ApoAⅠ的降低增加了微炎癥產(chǎn)生的敏感性。

3.5 基因水平因素 不同種族慢性腎功能衰竭患者微炎癥狀態(tài)有所不同。Pankow等[14]對不同種族透析患者炎癥指標(biāo)的檢測后發(fā)現(xiàn),在相同透析條件下各種族慢性腎功能衰竭患者的 CRP水平不同,亞洲人的 CRP水平較白種人低,說明炎癥水平在一定程度上受基因水平的調(diào)控,但基因影響微炎癥水平的機制還不清楚。

3.6 腹膜透析相關(guān)因素 近來研究表明,腹膜透析患者的微炎癥狀態(tài)較嚴(yán)重,其原因有以下幾點:①維持性腹膜透析是一種持續(xù)性的透析方式,含有增塑劑的腹透液長時間接觸腹膜,對腹膜產(chǎn)生持續(xù)的刺激,最終激活單核吞噬細胞系統(tǒng)從而引起炎癥反應(yīng)[15];②腹膜透析管作為異物以及透析通路的隱匿性感染有可能刺激機體微炎癥狀態(tài)的發(fā)生;③腹膜透析患者長期暴露于高濃度葡萄糖環(huán)境中,葡萄糖降解產(chǎn)物會與體內(nèi)多種蛋白質(zhì)發(fā)生非酶促糖基化反應(yīng)形成晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs),實驗證明AGEs在體外能直接激活單核細胞,引起炎癥反應(yīng)。Vedat等[16]研究也表明,用高葡萄糖處理后大鼠腹膜,炎癥和損害有所增加。

4 腹膜透析患者微炎癥狀態(tài)的干預(yù)

腹膜透析患者確實存在微炎癥狀態(tài)。已有多項研究表明,微炎癥狀態(tài)的持續(xù)存在,促進并加重了動脈硬化、營養(yǎng)不良、貧血等并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展,但在炎癥狀態(tài)的早期給予合理的干預(yù),可以減少腹膜透析患者這些并發(fā)癥的產(chǎn)生與進展。目前主要的干預(yù)措施有以下幾個方面。

4.1 西藥 研究表明,阿司匹林及一些抗氧化劑如維生素C能降低CRP及IL-6的水平;他汀類藥除了傳統(tǒng)的調(diào)脂作用,還可以通過抑制炎癥細胞的聚集、激活發(fā)揮抗炎作用。王健等[17]研究發(fā)現(xiàn),存在高炎癥狀態(tài)腹膜透析患者,給予辛伐他汀治療后,炎癥因子 CRP和 IL-6水平顯著降低,而抗炎癥因子IL-10水平明顯升高;ACEI、ARB可以降低慢性腎功能衰竭患者 TNF-α的水平。Fliser等[18]研究表明,存在微炎癥狀態(tài)的患者經(jīng)奧美沙坦治療后,炎癥指標(biāo) CRP、IL-6、TNF-α都有顯著下降 。

4.2 中藥 維持性腹膜透析患者的病理階段屬中醫(yī)“溺毒”、“關(guān)格”范疇,眾醫(yī)家認(rèn)為透析后患者以脾腎氣虛、陽虛為主。衛(wèi)氣具有驅(qū)邪外出的功能。脾腎氣虛,衛(wèi)氣功能也相應(yīng)削弱,因此衛(wèi)外不固易受外邪入侵;再則,氣為血之帥,氣虛則無以行血,易致血瘀。左琪等[19]研究證明,以益氣活血藥為主要組成的益氣固腎液能顯著降低慢性腎功能衰竭患者血中 TNF-α水平,一定程度上改善患者的微炎癥狀態(tài)。張紅霞等[20]研究發(fā)現(xiàn),丹參、川芎等理氣活血藥對患者體內(nèi)的 IL-6、IL-8都有不同程度的降低作用。

4.3 腹膜透析技術(shù)的改進 盡可能使用生物相容性更好的腹膜透析液及腹膜透析管路,并加強腹膜透析患者的宣教,規(guī)范腹膜透析操作技術(shù),減少感染的發(fā)生。

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