藥物警戒快訊

美國警告辛伐他汀的嚴(yán)重肌損害風(fēng)險

2010年3月19日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布通告稱，與使用低劑量的辛伐他汀及其他“他汀類”藥品相比，使用最高批準(zhǔn)劑量80 mg的辛伐他汀發(fā)生肌肉損害的風(fēng)險升高。

辛伐他汀是降膽固醇藥，以單獨(dú)成分的通用名及商品名Zocor銷售，也有與依折麥布的復(fù)方制劑Torin以及與煙酸的復(fù)方制劑Simcor銷售。

肌肉損害（也稱肌?。┦撬兴☆愃幤返囊阎涣挤磻?yīng)，患者常有肌肉疼痛、壓痛、虛弱和血肌酸激酶升高的癥狀。他汀的劑量越高，發(fā)生肌病的風(fēng)險越大。當(dāng)辛伐他?。ㄓ绕涫歉邉┝浚┡c某些藥物合并使用時肌病風(fēng)險也可能升高。最嚴(yán)重的肌病稱為橫紋肌溶解癥，此疾病患者除肌肉損害外，還可能出現(xiàn)嚴(yán)重腎損害，甚至發(fā)展成為腎衰竭并導(dǎo)致死亡。導(dǎo)致橫紋肌溶解癥的已知風(fēng)險因素包括高齡（＞65歲）、甲狀腺功能減退以及腎功能不全。肌病及橫紋肌溶解癥已列入了辛伐他汀和其他“他汀類”藥品的說明書中。

此通告的發(fā)布是基于FDA正在評估的臨床數(shù)據(jù)——“降低膽固醇和同型半胱氨酸的有效性研究”（SEARCH）。FDA也正在對來自其他臨床試驗(yàn)、觀察性研究、不良事件報告和處方藥使用的數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，以便更好地了解高劑量辛伐他汀與肌肉損害之間的關(guān)聯(lián)性。SEARCH試驗(yàn)評估了6 031名服用80 mg辛伐他汀患者與6 033名服用20 mg辛伐他汀患者的主要心血管事件，初步結(jié)果顯示，與20 mg辛伐他汀組相比，80 mg辛伐他汀組出現(xiàn)肌病的患者更多（52例 [0.9%]vs 1例 [0.02%]）。FDA對原始數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析顯示，80 mg辛伐他汀組患者中有11例（0.02%）發(fā)生了橫紋肌溶解癥，而20 mg組未出現(xiàn)橫紋肌溶解癥病例。FDA將在完成評估后更新此風(fēng)險信息。

FDA曾就辛伐他汀與其他藥品相互作用增加肌病發(fā)生風(fēng)險的安全性問題發(fā)出過多次警告。2008年，F(xiàn)DA警告當(dāng)辛伐他汀劑量超過20 mg時，與胺碘酮聯(lián)用發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險升高。2010年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)對辛伐他汀的說明書進(jìn)行修訂，警告華裔患者不要聯(lián)合使用80 mg的辛伐他汀與膽固醇修飾劑量的煙酸產(chǎn)品，并對聯(lián)合使用40 mg或更低劑量的辛伐他汀與煙酸產(chǎn)品也應(yīng)慎重。因?yàn)檎谶M(jìn)行的“心臟保護(hù)研究2”（HPS2）的中期結(jié)果顯示，華裔患者聯(lián)合使用40 mg辛伐他汀與膽固醇修飾劑量的煙酸產(chǎn)品（≥1g/天），肌病的發(fā)生率（0.43%）比非華裔患者肌病的發(fā)生率（0.03%）高。此外，由于升高的肌病風(fēng)險，F(xiàn)DA還要求生產(chǎn)企業(yè)修改辛伐他汀說明書，強(qiáng)調(diào)如果患者正在服用地爾硫苫卓，醫(yī)生應(yīng)避免為患者處方日劑量超過40 mg的辛伐他汀。

辛伐他汀的劑量限制包括：辛伐他汀不能與伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑、奈法唑酮聯(lián)合使用；與吉非貝齊、環(huán)孢素、達(dá)那唑聯(lián)合用藥，辛伐他汀的劑量不應(yīng)超過10 mg；與胺碘酮、維拉帕米聯(lián)合用藥，辛伐他汀的劑量不應(yīng)超過20 mg；與地爾硫苫卓聯(lián)合使用，辛伐他汀的劑量不應(yīng)超過40 mg。

盡管辛伐他汀的說明書中包含了劑量限制和藥物相互作用的警告，2010年FDA一項(xiàng)對處方藥品使用數(shù)據(jù)的回顧分析發(fā)現(xiàn)，那些正使用可增加橫紋肌溶解風(fēng)險藥品的患者仍會被處方高劑量的辛伐他汀。

FDA建議醫(yī)療專業(yè)人員在給患者使用辛伐他汀之前，應(yīng)了解患者的既往病史和用藥情況，并與患者交流辛伐他汀的治療效益和風(fēng)險。建議患者不要自行停藥，如果出現(xiàn)肌肉疼痛、壓痛、虛弱、尿色異常以及無法解釋的虛弱等癥狀，應(yīng)咨詢醫(yī)療專業(yè)人員。

（美國FDA網(wǎng)站）

編者提示：檢索SFDA網(wǎng)站相關(guān)數(shù)據(jù)庫，辛伐他汀共涉及國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)幾十家，涉及進(jìn)口企業(yè)4家。

美國修訂說明書警示丙硫氧嘧啶的肝損害風(fēng)險

2010年4月21日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在甲亢治療藥物丙硫氧嘧啶的藥品說明書中添加黑框警告，納入了有關(guān)嚴(yán)重肝損傷和急性肝功能衰竭的報告信息，其中包括成人和兒童患者使用該藥品導(dǎo)致死亡的病例。

這一新增警告還聲明，對于開始治療甲亢并且對其他治療方式（如甲巰咪唑、放射性碘或外科手術(shù)）不耐受的患者，則丙硫氧嘧啶是一種合適的治療藥物。另外，已觀察到在妊娠早期使用甲巰咪唑會引起先天畸形，因此丙硫氧嘧啶可能成為妊娠早期或妊娠前患者的治療選擇。

丙硫氧嘧啶可以有效地降低甲狀腺激素水平并減少甲亢的癥狀。FDA已發(fā)現(xiàn)34例與丙硫氧嘧啶相關(guān)的嚴(yán)重肝損傷報告，包括23名成年患者和11名兒科患者。在23例成年患者報告中，有13例死亡和5例肝移植病例；在11例兒科患者報告中，有2例死亡，7例需要接受肝臟移植，1例在患者列入移植名單時死亡。FDA共收到5例和甲巰咪唑相關(guān)的嚴(yán)重肝損傷報告，均涉及成年患者，并有3例死亡。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)以及對醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的回顧，F(xiàn)DA得出的結(jié)論是，對于成年患者和兒科患者來說，丙硫氧嘧啶引起臨床嚴(yán)重肝損傷甚至致命的風(fēng)險比甲巰咪唑更高。

FDA的審查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前使用甲巰咪唑而發(fā)生先天畸形的病例共有29例，大約是使用丙硫氧嘧啶（9例）的3倍。目前，已明確使用甲巰咪唑而導(dǎo)致先天畸形主要為顱面畸形（占90%），且這些出生缺陷與妊娠期間前3個月使用了甲巰咪唑有關(guān)。但和丙硫氧嘧啶相關(guān)的情況尚不清楚。

黑框警告中的建議和用藥指南中的要求是以FDA對丙硫氧嘧啶的上市后報告審查結(jié)果以及與美國甲狀腺協(xié)會、美國兒童健康和人類發(fā)展研究所、小兒科內(nèi)分泌臨床小組的會議討論結(jié)果為依據(jù)的。

FDA要求向每一位收到丙硫氧嘧啶處方的患者提供用藥指南，以幫助患者了解該藥品已知的收益和潛在風(fēng)險，這也是風(fēng)險評估和降低計(jì)劃（REMS）的一部分。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)注意藥品標(biāo)簽中這一新增安全信息，并遵循上述建議?；颊咴诿看谓拥教幏綍r應(yīng)仔細(xì)閱讀用藥指南，了解該藥品的風(fēng)險和收益。

（美國FDA網(wǎng)站）

編者提示：檢索SFDA網(wǎng)站相關(guān)數(shù)據(jù)庫，丙硫氧嘧啶共涉及國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)幾十家，涉及進(jìn)口企業(yè)3家。

美國發(fā)布恩他卡朋、卡比多巴和左旋多巴復(fù)方制劑的藥品安全性信息

帕金森病治療藥物Stalevo為恩他卡朋、卡比多巴和左旋多巴組成的復(fù)方制劑。近日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）通過對Stalevo的一項(xiàng)名為STRIDE-PD的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行評估，該試驗(yàn)將使用Stalevo與使用卡比多巴/左旋多巴（商品名為Sinemet）這兩組患者的臨床效果進(jìn)行了比較，數(shù)據(jù)顯示，與使用卡比多巴/左旋多巴的患者相比，更多使用Stalevo的患者罹患前列腺癌，提示使用Stalevo的患者可能會面臨較高的前列腺癌風(fēng)險。

STRIDE-PD研究是對Stalevo用于治療帕金森病進(jìn)行評估的首項(xiàng)長期臨床試驗(yàn)。此次研究共納入745名帕金森病患者，其中有541名完成治療。在完成治療的患者中，分別有265名患者接受了Stalevo治療和276名接受了卡比多巴/左旋多巴聯(lián)合治療。治療時間為2.6～4年，平均治療時間為2.7年，受試者的平均年齡約為60歲，白種人（95.2%）和男性（62.7%）占大多數(shù)。

在研究中接受隨機(jī)治療的男性患者共計(jì)467名。與卡比多巴/左旋多巴治療組相比，Stalevo治療組患者的前列腺癌發(fā)病率較高。具體而言，在Stalevo治療組的245名男性患者中出現(xiàn)了9例前列腺癌（3.7%，95%可信區(qū)間：1.69%～6.86%），而卡比多巴/左旋多巴治療組的222例男性患者中僅有2例（0.9%）。接受Stalevo治療的患者前列腺癌發(fā)病率為14例/1 000患者年，而接受卡比多巴/左旋多巴治療的發(fā)病率為3.2例/1 000患者年。Stalevo治療組患者在診斷為前列腺癌之前的治療持續(xù)時間為148～949天（平均664天）。

以往對Stalevo用于帕金森病患者的短期臨床試驗(yàn)的評價并未發(fā)現(xiàn)該藥物具有較高的前列腺癌風(fēng)險。FDA表示目前尚未得出Stalevo能夠增加前列腺癌風(fēng)險的結(jié)論，正在探索新的方法以更好地評價Stalevo的風(fēng)險。

FDA表示會及時通告該藥的安全性信息。同時提醒患者，未經(jīng)醫(yī)師允許，勿擅自停止使用Sralevo治療；提醒醫(yī)生，對處于易患前列腺癌年齡段的男性患者，應(yīng)根據(jù)前列腺癌篩查指南的要求密切觀察患者的病情發(fā)展。

（美國FDA網(wǎng)站）

編者提示：檢索SFDA網(wǎng)站相關(guān)數(shù)據(jù)庫，我國尚無企業(yè)生產(chǎn)復(fù)合多巴制劑，3個企業(yè)的卡比多巴/左旋多巴在我國進(jìn)口。

加拿大修訂說明書警示莫西沙星嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險

2010年3月22日，加拿大衛(wèi)生部向醫(yī)護(hù)人員和公眾發(fā)布有關(guān)修改處方類抗菌藥莫西沙星（moxifloxacin，商品名：Avelox）藥品說明書的通知。更新的藥品說明書中增加了該藥品會導(dǎo)致罕見的嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險這一重要安全信息。

莫西沙星屬于喹諾酮類抗菌藥，用于治療各種細(xì)菌引起的感染，包括呼吸道感染。其劑型包括口服片劑和注射液。加拿大衛(wèi)生部對該藥物的安全性進(jìn)行了評價，結(jié)果表明莫西沙星可能導(dǎo)致罕見但可致命的肝損傷風(fēng)險，包括肝衰竭。

肝損傷的癥狀包括腹痛、食欲喪失、皮膚和眼睛發(fā)黃、嚴(yán)重瘙癢、深色尿（dark urine）、淺色糞便（pale-coloured stools）。出現(xiàn)上述癥狀的患者應(yīng)當(dāng)立即停藥并與醫(yī)護(hù)人員聯(lián)系。

這一信息已經(jīng)添加在“警告和注意事項(xiàng)”部分，以及莫西沙星產(chǎn)品專論中的“消費(fèi)者信息”中。建議患者閱讀加拿大產(chǎn)品專論中的“消費(fèi)者信息”部分，熟悉這一抗菌藥的安全信息。對于莫西沙星的使用如有任何問題或疑慮請咨詢藥師或醫(yī)生。

（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）

編者提示：檢索SFDA網(wǎng)站相關(guān)數(shù)據(jù)庫，莫西沙星為拜耳公司在我國進(jìn)口。

歐盟更新激素替代療法第三版核心藥品特性概要

自2001年開始，激素替代療法（雌激素單用或雌激素與孕激素聯(lián)用，HRT）藥品的核心藥品特性概要被定期更新。歐盟于近期發(fā)布第三版核心藥品特性概要的修訂信息。

最新修訂的證據(jù)主要來自于女性健康倡導(dǎo)（WHI）試驗(yàn)（發(fā)現(xiàn)更多心臟病、中風(fēng)、靜脈血栓栓塞和乳腺癌病例）和百萬女性研究（MWS）（新發(fā)現(xiàn)了卵巢癌病例和更多乳腺癌病例），還包括冠心病和乳腺癌的重要薈萃分析，以及有關(guān)中風(fēng)、子宮內(nèi)膜和卵巢癌的新的觀測資料。

第三版藥品特性概要的修訂內(nèi)容包括：添加了易栓癥（thrombophilic disorders）這一新增禁忌證；添加或修改了關(guān)于早絕經(jīng)、雌激素單一療法導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、卵巢癌、靜脈血栓栓塞和冠心病的風(fēng)險警告；修改了關(guān)于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、靜脈血栓栓塞和中風(fēng)這些不良反應(yīng)的用語。

第三版藥品特性概要更加明確地認(rèn)為，對于大多數(shù)60歲以上的女性來說接受HRT的風(fēng)險可能大于收益，早絕經(jīng)期間服用HRT的風(fēng)險低一些。此外，它還包含更加明確的證據(jù)證明，子宮切除的女性采用雌激素單一替代療法要比雌激素與孕激素聯(lián)合療法的風(fēng)險更低。

以下是已經(jīng)確定的特殊風(fēng)險：

●乳腺癌：鑒于在近期的多項(xiàng)研究（包括WHI）中風(fēng)險發(fā)生率很低或?yàn)榱?，還不確定單用雌激素治療會增加乳腺癌的風(fēng)險。從WHI試驗(yàn)得出的新證據(jù)顯示，和雌激素與孕激素聯(lián)合治療的患者相比，接受雌激素單一治療的患者出現(xiàn)乳腺癌的風(fēng)險并沒有增加。

●子宮內(nèi)膜癌：在MWS研究中，在隨后采用聯(lián)合治療或繼續(xù)接受HRT治療的患者中沒有發(fā)現(xiàn)該風(fēng)險。

●卵巢癌：在雌激素與孕激素聯(lián)合替代療法中風(fēng)險可能略有增加。MWS中顯示出不管采用單一或聯(lián)合療法，病例都會有所增加。

●冠心病：接受雌激素與孕激素聯(lián)合治療的患者可能出現(xiàn)中風(fēng)的風(fēng)險更高，并會隨著年齡的增加而增大。從WHI試驗(yàn)得出的新證據(jù)顯示，和雌激素與孕激素聯(lián)合治療的患者相比，接受雌激素單一治療的患者出現(xiàn)冠心病的風(fēng)險并沒有增加。

●中風(fēng)：WHI試驗(yàn)資料顯示，雌激素單用和聯(lián)用的HRT治療患者出現(xiàn)中風(fēng)的風(fēng)險都同樣會增加，這取決于治療的時間長短。

●靜脈血栓栓塞：已經(jīng)確定必須增加血栓性疾病（如C蛋白、S蛋白或抗凝血酶缺乏癥）這一禁忌證。從WHI試驗(yàn)得出的新證據(jù)顯示，和雌激素與孕激素聯(lián)合治療相比，雌激素單一治療出現(xiàn)靜脈血栓栓塞的風(fēng)險更低。

（EMA網(wǎng)站）

（來源：國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心）