危 玲

湖南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院經(jīng)典教研室,長(zhǎng)沙 410007

血管性癡呆(vascular dementia,VD)是因缺血性和(或)出血性疾病引起的腦功能損傷所導(dǎo)致的癡呆,是老年期癡呆最常見(jiàn)的類型之一,屬中醫(yī)“呆病”、“善忘”、“郁證”、“文癡”等范疇。隨著人口老齡化,VD發(fā)病率相應(yīng)增高,嚴(yán)重威脅老年人的身體健康和生活質(zhì)量,是僅次于老年性癡呆(Alzheimer's disease,AD)的第二位常見(jiàn)的癡呆癥,已成為威脅高齡人群生命質(zhì)量的重要疾病之一。

1 激素對(duì)VD形成的影響

近代學(xué)者對(duì)VD病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)大體趨于一致,認(rèn)為該病病位在腦,與腎關(guān)系密切,且涉及心、肝、脾等臟腑,證屬本虛標(biāo)實(shí)。由于臟腑虛衰,陰精虧空,不能上充于腦,復(fù)加痰濁、瘀血等毒邪內(nèi)生,使虛、痰、瘀互結(jié)于上,損傷腦絡(luò)而元神失聰?？傊?VD多由髓減腦空、神機(jī)失用而致,腎虛是VD發(fā)生發(fā)展的根本原因。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn),下丘腦-垂體-性腺軸能反映腎的功能,與生長(zhǎng)、衰老的關(guān)系最為密切。老年人普遍存在“生理性腎虛”狀態(tài),血清睪酮(T)、雌二醇(E2)較青壯年降低,而VD患者下降更明顯,且與癡呆程度相關(guān)[1]。

1.1 E2與VD的關(guān)系

關(guān)于E2及其受體對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。E2及其受體在中樞內(nèi)分布廣泛,并與免疫、內(nèi)分泌物質(zhì)共存,與改善老年人的學(xué)習(xí)記憶有關(guān)。E2可增加心、腦血流量;促進(jìn)損傷的腦細(xì)胞修復(fù);增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)元、兒茶酚胺能神經(jīng)元功能,從而改善學(xué)習(xí)和記憶。臨床觀察絕經(jīng)后婦女,發(fā)現(xiàn)其認(rèn)知能力的變化與其血漿中E2濃度的變化同時(shí)發(fā)生。使用雌激素的婦女的某些認(rèn)知功能較同年齡的未應(yīng)用雌激素者明顯增強(qiáng),說(shuō)明雌激素可減輕和阻止記憶力下降。對(duì)患老年性癡呆的女性患者給予結(jié)合雌激素治療,其認(rèn)知功能測(cè)定明顯好轉(zhuǎn)。

1.2 T與VD的關(guān)系

近年來(lái),發(fā)現(xiàn)T與認(rèn)知能力關(guān)系密切。絕經(jīng)期時(shí),大約50%的婦女體內(nèi)的T水平明顯下降,同時(shí)伴有性欲下降、情緒低落、記憶力下降、癡呆、骨質(zhì)疏松等與雄激素缺乏有關(guān)的癥狀。T有利于記憶力和空間認(rèn)知力,可改善短期和長(zhǎng)期健忘癥的記憶功能。老年男性雄激素部分缺乏(PADAM)患者不但出現(xiàn)男性化減退,還有情緒和認(rèn)知能力障礙。有研究表明,老年人急性腦梗死后出現(xiàn)E2/T的降低,這是因?yàn)槟X梗死后下丘腦-垂體軸功能損傷造成紊亂,腦結(jié)構(gòu)的破壞直接或間接地?fù)p傷下丘腦-腺垂體的功能單位[2]。

2 VD的激素治療

目前研究認(rèn)為,VD是老年期癡呆中可預(yù)防和有希望治療的癡呆之一,具有潛在的可防治性,被稱為“可逆性癡呆”,但尚缺乏根本有效的治療措施。因此,早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防具有重要的社會(huì)和醫(yī)學(xué)意義。隨著現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)、組織病理及基因技術(shù)的發(fā)展,現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)對(duì)老年VD的病因和發(fā)病機(jī)制的研究越來(lái)越深入,但對(duì)其治療卻認(rèn)識(shí)局限。雖然對(duì)VD治療的研究仍在積極進(jìn)行,但迄今為止,還沒(méi)有任何藥物被批準(zhǔn)用于VD的治療,尚在繼續(xù)尋找治療VD更為有效的手段。目前的治療主要包括改善認(rèn)知功能、認(rèn)知康復(fù)和伴隨癥狀的治療,對(duì)VD常見(jiàn)的抑郁狀態(tài)和睡眠障礙需要對(duì)癥處理,但尚無(wú)治療VD的特效藥。臨床用藥以對(duì)癥治療為主,目的主要是減緩認(rèn)知功能減退的進(jìn)程,減少行為問(wèn)題,提高生存質(zhì)量,同時(shí)盡可能減少治療的不良反應(yīng)[3]。

2.1 激素治療的療效

雌激素的防治作用及其分子機(jī)制主要體現(xiàn)在:①促進(jìn)神經(jīng)突觸的生長(zhǎng)并增加神經(jīng)生長(zhǎng)因子及其受體的表達(dá);②雌激素可以減少β淀粉樣蛋白的沉積;③雌激素拮抗β淀粉樣蛋白的毒性作用[4]。

E2與大腦的學(xué)習(xí)、記憶、情感以及運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能有關(guān)。越來(lái)越多的臨床和流行病學(xué)研究支持婦女絕經(jīng)后采用雌激素替代治療能改善認(rèn)知功能,降低癡呆發(fā)生的危險(xiǎn)性,減輕癡呆的程度。Paganini-hill等[5]研究發(fā)現(xiàn),使用雌激素治療的患者癡呆的危險(xiǎn)度低于不使用者,雌激素能降低癡呆發(fā)生的危險(xiǎn)性,改善癡呆的嚴(yán)重程度。

流行病學(xué)調(diào)查資料發(fā)現(xiàn),雌激素替代治療可明顯降低更年期婦女患病風(fēng)險(xiǎn),部分臨床試驗(yàn)認(rèn)為其可改善VD患者臨床癥狀,可改善認(rèn)知功能,延緩疾病病程。以往流行病學(xué)研究提示,雌激素替代療法可以降低絕經(jīng)后癡呆的發(fā)生,尤其對(duì)輕度認(rèn)知功能障礙可有改善作用,用量結(jié)合雌激素(CEE)0.625 mg/d為佳。E2補(bǔ)充治療可改善腦缺血后大鼠神經(jīng)功能評(píng)分,下調(diào)海馬CA1區(qū)GFAP的表達(dá),減輕腦缺血后腦組織的損傷,具有確切的神經(jīng)保護(hù)作用[6]。這些研究為將來(lái)開(kāi)發(fā)雌激素應(yīng)用于臨床治療VD提供理論依據(jù)。

2.2 雌激素治療的不良反應(yīng)

雌激素具有很多已經(jīng)證實(shí)了的或被懷疑的危險(xiǎn)。主要不良反應(yīng):①刺激子宮內(nèi)膜增生,如不加用孕激素,長(zhǎng)期連續(xù)及大劑量的使用有可能會(huì)引起子宮內(nèi)膜癌;②雌激素還可能有刺激乳腺細(xì)胞異常生長(zhǎng)或發(fā)生癌的可能;③雌激素有可能增加血管栓塞危險(xiǎn)性[7]。

美國(guó)Wake Forest大學(xué)健康科學(xué)系Shumaker博士在北美絕經(jīng)學(xué)會(huì)第14屆年會(huì)上報(bào)告,絕經(jīng)后婦女用雌孕激素替代療法(HRT)可使癡呆發(fā)病危險(xiǎn)增高。過(guò)去的說(shuō)法是對(duì)部分服用雌激素的中老年婦女來(lái)說(shuō)可以保護(hù)她們的大腦以延緩衰老,但是現(xiàn)在卻有了不同的說(shuō)法。這項(xiàng)結(jié)果是基于科學(xué)家們一年的調(diào)查研究所作出的,過(guò)去雌激素代替經(jīng)期治療被用來(lái)減輕絕經(jīng)前后的一系列癥狀,例如渾身燥熱并且盜汗,但是一年來(lái)發(fā)現(xiàn)服用雌激素的每一萬(wàn)個(gè)婦女中增加了23個(gè)癡呆的人[8]。

雌激素的作用機(jī)制是錯(cuò)綜復(fù)雜的,所以對(duì)于雌激素的治療效果有待進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證。相信隨著研究的深入,雌激素對(duì)老年性癡呆的預(yù)防和治療作用的機(jī)制將得到更好的解釋,雌激素替代療法有望成為臨床預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病的有效手段。

3 植物雌激素的應(yīng)用

自從1926年首次報(bào)道植物提取物中表現(xiàn)出雌激素活性以來(lái),國(guó)內(nèi)外科學(xué)家一直關(guān)注著這種植物中存在的一種結(jié)構(gòu)與雌激素相似,并且具有雌激素效能的天然化合物。它們主要存在于豆類植物,以及齒狀植物,如紫苜蓿、三葉草以及富含纖維的種籽植物中。這類物質(zhì)已經(jīng)被科學(xué)家命名為植物雌激素,由于這類物質(zhì)具有雌激素效應(yīng),并對(duì)人類具有保健作用,無(wú)明顯毒性,因而是一種理想的替代雌激素的藥。

目前,植物雌激素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用正受到廣泛的關(guān)注,尤其是對(duì)雌激素長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性的質(zhì)疑,尋找一種可替代雌激素作用的藥成為關(guān)注的焦點(diǎn)。由于植物雌激素具有的雌激素樣效應(yīng),亦有可能像雌激素一樣,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有廣泛的作用,如增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)元的功能、拮抗淀粉樣蛋白的毒性、抗氧化應(yīng)激、改善患者的認(rèn)知功能,增強(qiáng)腦缺血時(shí)局部腦血流量,減輕腦缺血時(shí)的損傷,預(yù)防和治療血管性癡呆。植物雌激素?zé)o明顯毒性,并能防止雌激素替代治療中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng),因此有可能取代雌激素,在預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中發(fā)揮作用。目前,已對(duì)植物雌激素在治療心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥以及腫瘤等方面的作用作了大量的研究,機(jī)制也比較清楚,但對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的研究比較少,機(jī)制也不清楚。

植物雌激素由于具有弱的雌激素作用,其中樞保護(hù)作用可能通過(guò)雌激素受體,從兩方面發(fā)揮作用:①長(zhǎng)期基因組作用:通過(guò)與核內(nèi)受體結(jié)合,并與DNA的特殊位點(diǎn)反應(yīng)元件結(jié)合,影響基因的轉(zhuǎn)錄、表達(dá)、翻譯;②快速的非基因組作用:植物雌激素結(jié)合受體不在核內(nèi),而可能在胞膜上,通過(guò)第二信使,完成信號(hào)傳導(dǎo),導(dǎo)致一系列蛋白質(zhì)磷酸化,并通過(guò) cAMP反應(yīng)成分結(jié)合蛋白,控制基因表達(dá)。并且它還具有抗氧化應(yīng)激和抑制細(xì)胞凋亡作用。同時(shí),作為一種性激素,還可通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)來(lái)共同協(xié)調(diào),影響中樞神經(jīng)系統(tǒng),而形成一個(gè)強(qiáng)大的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò),多途徑、多環(huán)節(jié)來(lái)發(fā)揮作用可能以此防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病。植物雌激素亦有可能像雌激素一樣,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有廣泛的作用,如增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)元的功能、拮抗淀粉樣蛋白的毒性、抗氧化應(yīng)激,改善認(rèn)知功能和增強(qiáng)腦缺血時(shí)局部腦血流量,預(yù)防和治療血管性癡呆[9-10]。

植物雌激素具有雌激素激動(dòng)劑和阻斷劑效應(yīng),對(duì)于婦女絕經(jīng)后因雌激素減少引起的一些疾病以及其他一些激素相關(guān)疾病有較好的預(yù)防和治療作用。植物雌激素也有不利的一面,它會(huì)改變婦女的月經(jīng)周期,大劑量的使用植物雌激素對(duì)人的生育和發(fā)育都有不良影響。因此,我們尚需進(jìn)行深入細(xì)致的探討,進(jìn)行更多的臨床研究,以便科學(xué)合理地開(kāi)發(fā)和利用植物雌激素。

4 中醫(yī)藥治療VD的研究概況

研究發(fā)現(xiàn),某些中藥如人參、淫羊藿、鹿茸等多種中藥[11]中均含有雌激素或類雌激素成分,還有些中藥如淫羊藿、肉蓯蓉等可增強(qiáng)下丘腦-垂體-性腺軸的功能。隨著人們對(duì)老年期智能損傷問(wèn)題的日益重視,中藥治療VD成為目前研究的熱點(diǎn)。實(shí)踐證明中醫(yī)藥能延緩VD病情進(jìn)展,改善患者全身癥狀,在改善記憶、認(rèn)知癥狀,或改善精神和行為障礙方面獲效良好,表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。中藥中植物激素成分的刺激作用或替代作用,可避免激素替代治療使機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)受外源性激素抑制的不良反應(yīng)。中藥增強(qiáng)下丘腦-垂體-性腺軸的功能,體現(xiàn)了中醫(yī)治療在調(diào)動(dòng)自身積極因素方面的優(yōu)越性。因此,中藥對(duì)性腺軸的改善較激素替代治療更合理,我們應(yīng)該發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)治療老年VD。

大量的實(shí)驗(yàn)研究表明,中藥可能通過(guò)以下三條途徑治療VD:一是通過(guò)改變機(jī)體的一般功能狀態(tài)而影響記憶;二是作用于與記憶有關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu),易化記憶過(guò)程,如對(duì)中樞膽堿能系統(tǒng)、去甲腎上腺素能系統(tǒng)、腦蛋白質(zhì)合成和能量代謝、腦供血供氧等作用,從而影響學(xué)習(xí)記憶過(guò)程;三是防治VD的相關(guān)危險(xiǎn)因素,如高血壓、高血脂、高血糖等,從而防止VD的發(fā)生和發(fā)展。中藥治療VD的實(shí)驗(yàn)研究,從單味藥有效成分的針對(duì)性治療,到中藥復(fù)方的辨證論治,均取得一定進(jìn)展。

5 中醫(yī)藥治療VD的研究前景

VD病程緩慢,治療周期長(zhǎng),因此,研發(fā)安全有效、質(zhì)量可控的藥任務(wù)艱巨。隨著傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式逐漸被生物—心理—社會(huì)醫(yī)學(xué)模式所替代,VD治療已不再是單純的藥物療法,而是多種手段的綜合治療。

目前,中醫(yī)對(duì)VD的病因病機(jī)、臨床和實(shí)驗(yàn)等多方面研究均取得了一定進(jìn)展,并逐漸深入,取得了可喜的成績(jī),發(fā)揮了中醫(yī)藥治療VD的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。但是,中醫(yī)對(duì) VD的辨證分析,療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一,缺乏大樣本、隨機(jī)對(duì)照的前瞻性研究,影響了科學(xué)性、可重復(fù)性及遠(yuǎn)期的療效評(píng)估。治療 VD方藥藥味偏多,難以提示起主要作用的藥物,且尚未科學(xué)闡明藥物配伍效應(yīng)。如何根據(jù)VD發(fā)病的特點(diǎn),選擇精簡(jiǎn)的藥味遣方用藥,是眾多學(xué)者仍需努力的方向。故中藥治療VD要取得突破性進(jìn)展,尚需在科研思路和方法的客觀性、科學(xué)性與規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化上進(jìn)一步提高。應(yīng)強(qiáng)調(diào)科研設(shè)計(jì)的科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性,加強(qiáng)中藥對(duì)本病研究的深度與廣度,并注意與國(guó)際接軌,與西藥相結(jié)合。如此,則不久的將來(lái),中醫(yī)藥必會(huì)給防治VD帶來(lái)良好的前景。

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