王會(huì)巖，李艷，李校堃

·綜述·

FGF21的生物學(xué)功能及臨床研究進(jìn)展

王會(huì)巖，李艷，李校堃

成纖維細(xì)胞生長因子-21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）是最新發(fā)現(xiàn)和糖脂代謝有關(guān)的因子，它可以調(diào)控各種內(nèi)分泌功能[1]。本文就它的來源、生物學(xué)功能及臨床研究進(jìn)展作一概述。

1 FGF21 的來源

2000 年，Nishimura 等[2]從小鼠胚胎組織中分離出FGF21，小鼠 FGF21 蛋白質(zhì)由 210 個(gè)氨基酸組成，在氨基末端有 30 個(gè)氨基酸組成的典型信號(hào)肽序列。內(nèi)核區(qū)有28 個(gè)氨基酸殘基是高度保守的，其中有 10 個(gè)可以與成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）相互作用。人 FGF21 蛋白質(zhì)由 209 個(gè)氨基酸組成，包括 28 個(gè)氨基酸組成的信號(hào)肽序列在內(nèi)。其編碼基因位于 α1，2-墨角藻糖基轉(zhuǎn)移酶基因5’-側(cè)翼區(qū)，編號(hào) AB006136[3]，即 19q13，1-qter 區(qū)。在氨基酸序列上與鼠源有 75% 的同源性[2]。

2 FGF21 的生物學(xué)功能

2.1 FGF21 可以特異性調(diào)節(jié)小鼠 3T3-Ll 脂肪細(xì)胞和人脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取

Kharitonenkov 等[4]在 2005 年率先發(fā)現(xiàn) FGF21 能明顯增加鼠 3T3-Ll 脂肪細(xì)胞及人脂肪細(xì)胞葡萄糖吸收，但與胰島素的快速作用現(xiàn)象不同，細(xì)胞的葡萄糖攝取作用既不靠增加外源性肝素調(diào)節(jié)也不依賴胰島素。4 個(gè)小時(shí)才能顯示出FGF21 對(duì)細(xì)胞的治療效果。FGF21 的半衰期很短，卻可以發(fā)揮較長時(shí)間的藥效，停藥后，還可以持續(xù) 24 h。2007 年有研究表明，F(xiàn)GF21 每天注射 100 mg/kg 劑量，持續(xù)注射6 周的糖尿病恒河猴體內(nèi)，糖尿病猴體內(nèi)空腹血糖值由12 mol/L 降至 8 mol/L左右，空腹胰島素水平下降 50%[5]。Wang 等[6]用分子伴侶融合表達(dá)人源 FGF21 蛋白的方法獲得的純蛋白，在 STZ 誘導(dǎo)的 2 型糖尿病大鼠模型中得到的結(jié)果是能夠明顯降低血糖。

2.2 FGF21 可以改善胰島素抵抗

Arner 等[7]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21 處理脂肪細(xì)胞 3 d 后，F(xiàn)GF21 能衰減激素刺激的脂解作用，不會(huì)出現(xiàn)短期效應(yīng)。FGF21 不會(huì)影響涉及調(diào)控脂解作用基因 mRNA 的表達(dá)，但是能顯著降低與脂質(zhì)小滴相關(guān)的磷脂蛋白的表達(dá)，而不影響分化。FGF21 提高人胰島素敏感性的作用機(jī)制是抗脂解作用。

FGF21 并非是胰島素的類似物或致敏劑，因?yàn)樵?T3-L1 脂肪細(xì)胞未觀察到 FGF21 依賴性胰島素受體酪氨酸磷酸化。但在糖尿病嚙鼠動(dòng)物用 FGF21 處理或 FGF21轉(zhuǎn)基因小鼠，F(xiàn)GF21 可以增強(qiáng)胰島素敏感性。FGF21 是非胰島素依賴性的，與胰島素?zé)o明顯協(xié)同作用，但能表現(xiàn)出疊加效果[4]。Xu 等[8]在飲食誘導(dǎo)肥胖鼠研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21劑量依賴性地減少體重及全身體脂，F(xiàn)GF21 明顯降低了血糖、胰島素及血脂水平，并逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪變性。FGF21 也分別顯著地改善正常鼠和 DIO 鼠肝臟以及周邊胰島素敏感度，不依賴于體重的減少。Berglund 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，給ob/ob 小鼠持續(xù) 6 h 的 FGF21，并嵌夾葡萄糖以評(píng)估FGF21 對(duì)血糖變化的直接代謝作用。同位素跟蹤技術(shù)在兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中都被用來測量整個(gè)機(jī)體及特異組織中的血糖變化。結(jié)果表明 FGF21 能提高肝臟的胰島素敏感性。

2.3 FGF21 可以保護(hù)胰島 β 細(xì)胞的存活

胰島 β 細(xì)胞功能受損是 2 型糖尿病發(fā)病的生理基礎(chǔ)。而 FGF21 可以改善胰島 β 細(xì)胞的功能。Wente 等[10]研究FGF21 對(duì)胰腺 β 細(xì)胞的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，在小鼠胰島和胰島-1E 細(xì)胞中，F(xiàn)GF21 激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 1/2 和 Akt信號(hào)途徑。FGF21 可以提高正常小鼠胰島素 mRNA 水平和蛋白水平，但無葡萄糖誘導(dǎo)胰島素分泌功能。正常或db/db 小鼠進(jìn)行 FGF21 短期治療降低了胰島素水平，改善了葡萄糖清除率。持續(xù)處理 8 周的 db/db 小鼠，F(xiàn)GF21 矯正了高血糖癥，保護(hù)了 β 細(xì)胞的功能和數(shù)量。與對(duì)照組動(dòng)物相比，F(xiàn)GF21 處理組的循環(huán)血漿胰島素水平升高。此外，組織學(xué)檢查顯示，每個(gè)切片胰島的數(shù)量增加 340%，β 細(xì)胞數(shù)增加 280%，并且每個(gè)胰島中 β 細(xì)胞的數(shù)量增加 130%，這些與 FGF21 介導(dǎo)的衰減有關(guān)（衰減發(fā)生在由細(xì)胞因子誘導(dǎo)的半胱氨酸酶 3/7 激活以及在 INS-1E 細(xì)胞中發(fā)生的DNA 斷裂），并引起 Akt 依賴性 BAD（細(xì)胞死亡的BCL2對(duì)抗物）的磷酸化作用，為細(xì)胞程序性死亡的抑制者及細(xì)胞存活的啟動(dòng)者[11]。由此可見，F(xiàn)GF21 對(duì)胰腺的作用是因?yàn)镕GF21 在葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起到的有益作用。另外，F(xiàn)GF21 對(duì)糖脂毒性和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的胰島細(xì)胞凋亡有局部保護(hù)作用。

2.4 FGF21 具有降脂作用

將 FGF21 注射到糖尿病恒河猴體內(nèi)，糖尿病猴體內(nèi)空腹血糖、胰島素水平明顯下降。同時(shí)還改善了脂蛋白圖譜，高密度脂蛋白膽固醇提高 30% 左右，低密度脂蛋白膽固醇減少近 10%，甘油三酯水平減少 50%[5]。實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)GF21可劑量依賴性的減少體重及全身體脂，F(xiàn)GF21 明顯降低了血脂水平，并逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪變性。肝臟甘油三酯的減少與FGF21 抑制核固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子-1（SREBP-1）及一系列基因的表達(dá)有關(guān)，包括參與脂肪酸及甘油三酯合成的一些基因[12]。在高脂飲食及生酮狀態(tài)下 FGF21 轉(zhuǎn)錄表達(dá)增加，且這種作用與 PPARγ 激動(dòng)劑改變脂肪組織的基因表達(dá)有關(guān)，即 FGF21 基因是 PPARγ 的直接靶基因。

2.5 FGF21 可以抵抗飲食誘導(dǎo)的肥胖

肥胖主要是脂肪細(xì)胞病理性增生和肥大的一種狀態(tài)。FGF21 具有抗肥胖作用，Coskun 等[13]和 Xu 等[8]分別將FGF21 注射至高脂飲食所致的肥胖（DIO）小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn) FGF21 呈劑量依賴性降低小鼠體重及體內(nèi)脂肪含量。Coskun 的試驗(yàn)中，經(jīng)過 FGF21 處理后的動(dòng)物能量消耗增多，脂肪利用和脂質(zhì)代謝加快，肝臟脂肪變性減少。對(duì)轉(zhuǎn)錄子和血液細(xì)胞因子的研究也顯示出 FGF21 具有改善胰島素和來普汀的抗性，提高脂質(zhì)氧化，抑制肝臟形成新的脂肪和激活脂肪的無效耗能循環(huán)?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明 FGF21表現(xiàn)出了有效治療肥胖和脂肪肝所必需的治療學(xué)特征以及提供了在代謝調(diào)節(jié)因子效用方面的新的見解。

2.6 FGF21 與生酮的關(guān)系

FGF21 處理后導(dǎo)致 HFD（high fat diet）誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性的顯著改善。Inagaki 等[14]提出 FGF21 通過動(dòng)員脂肪細(xì)胞中脂肪酸到肝臟進(jìn)行氧化作用來增加肝臟中酮的生成。Badman 等[15]研究發(fā)現(xiàn)高脂、低碳水化合物飲食（KD）喂養(yǎng)小鼠有明顯肝代謝和能量穩(wěn)態(tài)的改變。高脂、低碳水化合物飲食喂養(yǎng)鼠，肝臟 FGF21 的沉默引起了脂肪肝、高血脂，減少了血漿酮，這可能是因?yàn)檎{(diào)節(jié)脂質(zhì)和酮代謝的關(guān)鍵基因的改變引起的。因此，肝脂質(zhì)正常氧化激活、三酰甘油清除和高脂、低碳水化合物飲食誘導(dǎo)的生酮作用都需要肝FGF21 活化。這些結(jié)果表明肝 FGF21 是脂質(zhì)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子，而且對(duì)肝激素分泌有生理作用。

2.7 肝細(xì)胞特異性 FGF21 過表達(dá)可以延緩化學(xué)法誘導(dǎo)的肝癌的產(chǎn)生

Huang 等[16]研究表明：大多數(shù)組織特異性病理改變與不適當(dāng)?shù)?FGF 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。在肝臟組織中，肝細(xì)胞特異性 FGF21 的過表達(dá)影響正常肝臟發(fā)育及損傷后的代償性反應(yīng)，但可以延緩化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的肝癌的產(chǎn)生。在肝癌早期FGF21 與 FGFR4 結(jié)合抑制肝癌形成，而到一定階段FGF21 與 FGFR1 結(jié)合又表現(xiàn)為促進(jìn)肝癌形成?？梢娫诟伟┘?xì)胞分化過程中，F(xiàn)GF21 通過不同 FGFR 表現(xiàn)出兩種截然不同的功能，但不會(huì)對(duì)肝癌發(fā)生率有影響。因此，在化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的肝癌形成過程中，F(xiàn)GF21 的藥用價(jià)值只能體現(xiàn)在肝癌形成的早期，到肝癌的一定階段后反而加速肝癌的進(jìn)程。

2.8 FGF21 在胚胎發(fā)育中的重要作用

Yamauchi 等[17]在斑馬魚胚胎中分離到了 FGF21，研究發(fā)現(xiàn)，敲除 FGF21 的斑馬魚胚胎的紅細(xì)胞及粒細(xì)胞生成能力受到明顯抑制，而該現(xiàn)象在向胚胎注入 FGF21 后得到緩解。除此之外，F(xiàn)GF21 敲除后的斑馬魚胚胎發(fā)育未發(fā)現(xiàn)有其他影響。這項(xiàng)研究證明 FGF21 在斑馬魚發(fā)育過程中對(duì)造血細(xì)胞的發(fā)育起重要作用。但是該現(xiàn)象尚未在哺乳動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，因此，高等動(dòng)物中 FGF21 因子是否對(duì)血細(xì)胞生成有影響還需進(jìn)一步證明。

2.9 FGF21 能通過血-腦脊液屏障

Hsuchou 等[18]實(shí)驗(yàn)證明：FGF21 通過血-腦脊液屏障的速度比白蛋白通過血-腦脊液屏障的速度快 4 倍。在 FGF家族的成員中只有 FGF2 和 FGF21 可以通過血-腦脊液屏障。FGF21 的這種特性有可能對(duì)于治療一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有一定的作用。

2.10 FGF21 與神經(jīng)性厭食癥的關(guān)系

Dostálová 等[19]在探討 FGF19 和 FGF21 與人體內(nèi)分泌指標(biāo)的關(guān)系研究表明，血漿中 FGF21 水平的降低，可能與神經(jīng)厭食癥或?qū)@種疾病的復(fù)雜的適應(yīng)性反應(yīng)的病理生理有關(guān)。這項(xiàng)研究在一所大學(xué)醫(yī)院進(jìn)行。選取 17 個(gè)患有神經(jīng)性厭食癥的婦女和 17 個(gè)正常婦女進(jìn)行研究。發(fā)現(xiàn)神經(jīng)厭食癥患者血漿 FGF19 水平?jīng)]有明顯差異，而血漿 FGF21水平顯著減少，血漿中 FGF21 水平與體重指數(shù)和血清瘦素及胰島素呈負(fù)相關(guān)，與此相反，F(xiàn)GF19 沒有變化。這提示我們 FGF21 低水平可能與神經(jīng)性厭食癥的發(fā)生有關(guān)。

Fazeli 等[20]在探討 FGF21 和生長激素及胰島素樣生長因子-1 的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21 可以介導(dǎo)神經(jīng)性厭食癥患者生長激素的抵抗。該研究選取 23 個(gè)女患者，其中 11 例患有神經(jīng)性厭食癥，12 例體重正常作為對(duì)照組。結(jié)果表明患者組 FGF21 的水平明顯高于對(duì)照組，而胰島素樣生長因子- 1 明顯低于對(duì)照組。

2.11 血清中 FGF21 的水平取決于腎功能

Stein 等[21]在探討長期血液透析患者的血清中 FGF21水平和腎消除的關(guān)系時(shí)，以腎小球?yàn)V過率（GFR）“50 ml/min”作為對(duì)照，確定長期血液透析（CD）的患者 FGF21 水平。實(shí)驗(yàn)分 2 組，正常組（60 人）和長期血液透析組（60 人），用 ELISA 方法檢測血清中的 FGF21 水平、血糖、炎癥以及和血脂代謝有關(guān)的生化指標(biāo)。結(jié)果表明長期血液透析患者FGF21 水平是對(duì)照組的 15 倍以上。推測長期血液透析患者血清 FGF21 水平與 GFR 呈顯著負(fù)相關(guān)。

3 FGF21 在臨床上的研究進(jìn)展

3.1 FGF21 在臨床上的安全性

FGF21 是 FGF 基因家族的成員。大多數(shù)的 FGF 具有廣譜的促有絲分裂能力[22]。Kharitonenkov 等[4-5]選取了FGF 家族中代表性敏感細(xì)胞 3T3-L1（脂肪細(xì)胞）、NIH3T3（成纖維細(xì)胞）、BALB/c3T3（成纖維細(xì)胞）、4MBr5（猴上皮）、HUVECs（人臍靜脈上皮細(xì)胞）等細(xì)胞株來檢測 FGF21引起有絲分裂的潛能。結(jié)果發(fā)現(xiàn) FGF21 既沒有促進(jìn)細(xì)胞增殖的能力，也不會(huì)拮抗 FGF 家族其他成員的功能。將FGF21 注射兩月以上的小鼠和恒河猴體內(nèi)也沒有任何組織增生現(xiàn)象，F(xiàn)GF21 轉(zhuǎn)基因鼠（轉(zhuǎn)基因鼠體內(nèi) FGF21 量是正常鼠的 150 倍左右）在整個(gè)生命過程中未發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組的區(qū)別，體內(nèi)也未發(fā)現(xiàn)腫瘤等其他異常狀況。Inagaki 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，盡管糖尿病動(dòng)物葡萄糖水平接近正?；?，無論健康動(dòng)物還是患病鼠在其禁食或者進(jìn)食階段都不會(huì)發(fā)生低血糖癥，即使在超過藥理學(xué)劑量的 FGF21 也不會(huì)出現(xiàn)低血糖癥。FGF21 與目前市場上主要的治療糖尿病的藥品（胰島素、噻唑烷二酮、PPARγ 激動(dòng)劑等）不同，后者在治療的同時(shí)因劑量不當(dāng)而產(chǎn)生的副作用（如大劑量的胰島素導(dǎo)致的低血糖，噻唑烷二酮導(dǎo)致的肝功損壞及水腫等）都沒有在FGF21 的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)。這些足以證明 FGF21 這個(gè)蛋白在用藥方面是非常安全的。

3.2 病理情況下 FGF21 水平的變化

G?lman 等[23]檢測了 76 個(gè)健康人血漿中 FGF21 的水平，結(jié)果表明個(gè)體間差異較大，F(xiàn)GF21 的水平從 21 pg/ml至 5300 pg/ml 不等，而且血漿 FGF21 的水平與體重指數(shù)、年齡、血糖、血脂及膽汁酸水平、膽固醇合成等無明顯相關(guān)性，同時(shí)還選取了 5 名健康人檢測 FGF21 的水平，夜間進(jìn)行采血每隔 90 min 一次，結(jié)果表明 FGF21 水平相當(dāng)穩(wěn)定，不會(huì)受空腹或進(jìn)餐狀態(tài)轉(zhuǎn)換的影響，也沒有晝夜節(jié)律現(xiàn)象。該研究還顯示短期的禁食（12 ～ 48 h）不影響 FGF21 水平，但合成乙酰丁酸顯著增加，明顯誘導(dǎo)了生酮反應(yīng)。但是隨著禁食時(shí)間的延長，F(xiàn)GF21 水平有所增加，并且酮體的生成不依賴于 FGF21 的水平。該發(fā)現(xiàn)與小鼠體內(nèi)的研究結(jié)果恰恰相反[14]。G?lman 等[23]還發(fā)現(xiàn)高甘油三酯血癥患者的血漿 FGF21 水平比正常對(duì)照組高，非諾貝特類藥物降低甘油三酯的同時(shí)可以通過 PPARα 的激活升高 FGF21 水平。

2009 年，上海市糖尿病研究所對(duì)不同人群的 FGF21水平與糖脂代謝關(guān)系進(jìn)行了相關(guān)研究。對(duì) 134 例正常糖調(diào)節(jié)、101 例單純空腹血糖升高和 118 例單純糖耐量減退的人群測定血清 FGF21 水平；同時(shí)還對(duì) 31 例正常糖調(diào)節(jié)、17 例單純空腹血糖升高和 15 例單純糖耐量減退的人群進(jìn)行高葡萄糖鉗夾實(shí)驗(yàn)，來研究 FGF21 與肥胖程度的血糖、血脂譜和肝酶的關(guān)系及與胰島素分泌和敏感性的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單純糖耐量減退患者 FGF21 水平顯著升高，F(xiàn)GF21水平與胰島素分泌和敏感性無關(guān)，而與甘油三酯、總膽固醇、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶獨(dú)立相關(guān)。因此，推測 FGF21 可能與非酒精性脂肪肝有關(guān)。

周婷婷等[24]在對(duì)非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）患者血漿 FGF21 水平及與肥胖、胰島素抵抗等因素的相關(guān)性進(jìn)行了研究。根據(jù)是否合并糖尿病將 70 例 NAFLD 患者分為單純脂肪肝組 36 例和2 型糖尿病合并脂肪肝組 34 例，正常對(duì)照組 26 例，采用酶聯(lián)免疫分析法檢測血漿 FGF21 水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組脂肪肝患者中，肥胖比例、BMI 及 WHR 均顯著高于正常對(duì)照組，甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、FFA 顯著增高，高密度膽固醇（HDL-C）降低；糖尿病合并脂肪肝組 HOMA-IR 明顯增高，ISI 顯著降低。單純脂肪肝和糖尿病合并脂肪肝患者血漿 FGF21水平明顯高于健康對(duì)照組。相關(guān)分析顯示：血漿 FGF21 水平與 BMI、WHR、HOMA-IR、TG、FFA 呈正相關(guān)，與 HDL、ISI 呈負(fù)相關(guān)。多元逐步回歸分析顯示：WHR、HOMA-IR、TG 是血漿 FGF21 的獨(dú)立相關(guān)因素。因此，推測 NAFLD患者血漿 FGF21 水平升高，F(xiàn)GF21 與肥胖、胰島素抵抗、脂代謝紊亂有關(guān)，F(xiàn)GF21 可能在脂肪肝的發(fā)生、發(fā)展中起了一定的作用。

Li 等[25]研究了 161 例中國糖尿病患者和糖尿病酮癥患者，結(jié)果顯示：2 型糖尿病患者血漿 FGF21 水平明顯高于正常組，而糖尿病酮癥患者血漿 FGF21 水平明顯高于 2型糖尿病患者。血漿中 FGF21 水平的改變與糖脂代謝紊亂和胰島素分泌有關(guān)，并可能參與了 2型糖尿病及其酮癥的發(fā)生發(fā)展；Chen 等[26]通過臨床實(shí)驗(yàn)顯示：新發(fā) 2 型糖尿病人群尤其是合并酮癥的患者血漿 FGF21 水平顯著升高。Zhang 等[27]研究顯示：肥胖人群血清 FGF21 的濃度顯著升高，與體脂、胰島素、甘油三酯呈正相關(guān)，與 HDL-C 呈顯著負(fù)相關(guān)，血清 FGF21 與代謝綜合征之間存在獨(dú)立相關(guān)性。

來自天津醫(yī)科大學(xué) 113 例不同糖耐量患者的研究表明：在不同糖耐量狀態(tài)下，血清 FGF21 水平隨糖耐量受損程度的加重而升高；在糖耐量低減患者，胰島素抵抗使其血清 FGF21 水平升高；在糖耐量減低組及 2 型糖尿病組，絕經(jīng)期前女性的血清 FGF21 水平低于同年齡的男性個(gè)體；無論糖耐量狀態(tài)如何，血清 FGF21 水平均與肥胖程度密切相關(guān)，而與年齡、收縮壓、舒張壓、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、餐后 2 h 血糖等無關(guān)，且血清 FGF21 水平還與高密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān)。在糖耐量低減組，血清FGF21 水平還與腹型肥胖胰島素抵抗正相關(guān)。在 2 型糖尿病組，血清 FGF21 除還與腹型肥胖胰島素抵抗正相關(guān)外，與穩(wěn)態(tài)模型評(píng)價(jià)胰島細(xì)胞分泌功能指數(shù)存在負(fù)相關(guān)；在糖耐量正常組，腰圍和高密度脂蛋白膽固醇是影響血清 FGF21 水平的各自獨(dú)立影響因素。在糖耐量低減組，只有腰圍獨(dú)立影響血清 FGF21 的水平。而在 2 型糖尿病組，腰圍和高密度脂蛋白膽固醇分別對(duì)血清 FGF21水平產(chǎn)生各自獨(dú)立的影響[28]。

4 展望

FGF21 是 FGF 家族中一個(gè)獨(dú)特的成員，它具有多個(gè)不同于經(jīng)典 FGF 家族的分子特點(diǎn)，顯現(xiàn)其獨(dú)特的藥理特性。它沒有促進(jìn)細(xì)胞增殖作用，從而大大降低了臨床用藥的風(fēng)險(xiǎn)；它能夠降低血糖、甘油三酯、胰高血糖素和果糖胺的濃度，改善胰島 β 細(xì)胞的功能。自從發(fā)現(xiàn)其具有類胰島素作用和降脂作用，就引起了人們廣泛關(guān)注。美國禮來公司將FGF21 用于治療糖尿病已經(jīng)進(jìn)入 II 臨床研究。

目前我們對(duì) FGF 家族的研究一直處于國內(nèi)領(lǐng)先，已有兩個(gè)一類新藥問世。隨著對(duì) FGF21 的結(jié)構(gòu)、功能及作用機(jī)制研究的不斷深入，相信在不久的將來對(duì)和糖脂代謝有關(guān)疾病的研究會(huì)獲得新的突破。

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基金項(xiàng)目：吉林省科技廳發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目資助課題（20080712，20090949）

作者單位：132013 吉林，吉林醫(yī)藥學(xué)院（王會(huì)巖、李艷）；130118 長春，吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)生物反應(yīng)器與藥物開發(fā)教育部工程研究中心（王會(huì)巖、李校堃）

通訊作者：李校堃，Email：xiaokunli@163.net

收稿日期：2010-07-27

DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2010.06.009