吳 琨，王國(guó)春，周惠瓊

（中日友好醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，北京 100029）

糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的診治進(jìn)展

吳 琨，王國(guó)春，周惠瓊

（中日友好醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，北京 100029）

糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GC）具有強(qiáng)大的抗炎作用，被廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕免疫疾病、過(guò)敏性疾病、腎臟疾病和器官移植等治療。GC誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松（glucocorticosteroidinduced osteoporosis，GIOP）是長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者中主要的副作用之一，是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的最常見(jiàn)原因[1]。近些年來(lái)醫(yī)學(xué)界對(duì)GIOP及其并發(fā)癥已逐漸重視，本篇綜述旨在通過(guò)流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷、治療、預(yù)防等幾個(gè)方面進(jìn)行討論。

1 流行病學(xué)

由于GC的作用廣泛，所以應(yīng)用人群非常龐大。超過(guò)50%的GC使用者出現(xiàn)骨量丟失并導(dǎo)致骨折。在GC治療開(kāi)始后的6～12個(gè)月中，骨密度的下降可以達(dá)到3%-27%；即使每日口服2.5mgGC也會(huì)造成骨量下降。在停止使用GC 2年后，骨密度下降的速度仍高于同齡正常人群[2]。GC對(duì)松質(zhì)骨的影響大于皮質(zhì)骨，所以使用糖皮質(zhì)激素更容易引起股骨、髖部等松質(zhì)骨豐富區(qū)域的骨質(zhì)疏松。骨量下降的程度與GC的劑量及應(yīng)用時(shí)間明顯相關(guān)。GC的隔日療法比每日療法對(duì)骨量丟失沒(méi)有保護(hù)作用，皮下注射GC、吸入GC也會(huì)造成骨量丟失。即沒(méi)有“安全”劑量或用法可以避免使用GC引起的骨量下降[3]。

GIOP相關(guān)的并發(fā)癥很多，可以造成疼痛、致殘、喪失生活自理能力，骨折是其最大的并發(fā)癥和危害。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約15%～20%的髖部骨折的患者在骨折1年內(nèi)由于各種并發(fā)癥死亡，存活者中有50%以上終生致殘[4]。骨折的發(fā)生與GC應(yīng)用的時(shí)間和劑量也呈明顯相關(guān)。

在美國(guó)和歐洲的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，有很多GIOP患者并沒(méi)有得到診斷和治療[5]。而我國(guó)目前尚無(wú)類(lèi)似對(duì)于GIOP患者診治情況的調(diào)查，但相信情況也基本類(lèi)似。

2 發(fā)病機(jī)制

GC可以通過(guò)多種途徑影響骨代謝過(guò)程。GC對(duì)骨形成的影響機(jī)制極其復(fù)雜，它通過(guò)成骨細(xì)胞表面的GC受體產(chǎn)生直接抑制作用，體現(xiàn)在如下3個(gè)方面：（1）抑制成骨細(xì)胞復(fù)制；（2）減少成骨前體細(xì)胞的產(chǎn)生；（3）誘導(dǎo)成骨細(xì)胞死亡和（或）凋亡。這就造成了骨形成的降低。同時(shí)，GC可以通過(guò)減少I(mǎi)型膠原的合成、下調(diào)骨鈣素mRNA的表達(dá)及調(diào)控編碼骨橋接素、纖維連接蛋白、β整合素、骨涎蛋白、胰島素樣生長(zhǎng)因子 （insulin like growth factor，IGF）mRNA的表達(dá)來(lái)抑制骨基質(zhì)成分的合成。GC治療會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)形態(tài)學(xué)的改變，即骨形成速度減慢，骨質(zhì)重建周期中的骨形成階段縮短。GC還影響成骨細(xì)胞的功能，使其不能正常聚集于骨吸收部位而使骨形成延遲。除了直接抑制成骨細(xì)胞，GC亦通過(guò)抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）而影響骨吸收和骨形成。骨骼是IGF、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1-6（IGFBP1-6），胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白酶1-6（IGFBP Protease1-6）的巨大儲(chǔ)存庫(kù)，它們共同構(gòu)成了IGF調(diào)節(jié)系統(tǒng)。不同的IGF-1和IGFBP結(jié)合后對(duì)其功能有不同的調(diào)控作用：促進(jìn)或抑制成骨。GC直接從轉(zhuǎn)錄水平抑制人成骨樣細(xì)胞IGF-1mRNA的表達(dá)，同時(shí)也影響IGFBP的活性及mRNA的表達(dá)，從而削弱IGF的骨形成作用而影響骨重建過(guò)程。GC同時(shí)影響了參與調(diào)節(jié)骨密度的分泌性蛋白質(zhì)、骨保護(hù)素及其配體在成骨細(xì)胞表面的表達(dá)。在破骨細(xì)胞形成活化過(guò)程中，骨保護(hù)素和骨保護(hù)素受體是一對(duì)重要的正性、負(fù)性細(xì)胞外調(diào)節(jié)因子，兩者的凈效應(yīng)是增加破骨細(xì)胞的形成及活性[6]。

在GC應(yīng)用的早期，主要由于影響了成骨細(xì)胞的數(shù)量及功能，使骨吸收過(guò)程增強(qiáng)，骨形成減弱；而在GC應(yīng)用后期，主要是通過(guò)刺激骨保護(hù)素和可溶性核因子-xB受體激活劑配體的活性使破骨細(xì)胞的作用大大增強(qiáng)。

3 診斷

目前，國(guó)際診斷GIOP以雙能X線掃描（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）為標(biāo)準(zhǔn)，與同種族、同性別、健康成人骨密度值比較，T-Score≤-2.5診斷為骨質(zhì)疏松癥。骨密度檢查反應(yīng)70%骨強(qiáng)度，與骨折危險(xiǎn)性直接相關(guān)。由于在GIOP患者中，脊柱、股骨等部位骨量丟失最為明顯，所以這2個(gè)部位應(yīng)作為常規(guī)檢查位置。在兒童患者中，由于其骨代謝較為旺盛，所以有研究采用Z-Score（同種族、同性別、同年齡對(duì)照值）來(lái)作為診斷骨質(zhì)疏松的標(biāo)準(zhǔn)[7]。

定量計(jì)算機(jī)斷層 （quantitative computerized tomogra-phy，QCT）近年來(lái)也應(yīng)用于GIOP患者的骨密度測(cè)定。在最近的一項(xiàng)亞洲人群研究中報(bào)道，QCT對(duì)于周?chē)牵锕?、脛骨）的骨密度與年齡增長(zhǎng)的關(guān)系更為敏感[8]。對(duì)于GIOP患者，GC通過(guò)改變骨重建影響到骨的形態(tài)，所以DXA不能完全反映出該群體發(fā)生骨折的高風(fēng)險(xiǎn)性，而QCT則可以通過(guò)骨形態(tài)的掃描評(píng)估出更加準(zhǔn)確的骨折相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)[9]。

4 預(yù)防與治療

所有預(yù)防或治療的直接目的就是通過(guò)減緩或停止骨量的丟失，保持骨的強(qiáng)度，預(yù)防骨折的發(fā)生。ACR與英國(guó)皇家臨床醫(yī)師學(xué)會(huì)（UK Royal College of Physicians）均提出了對(duì)于GIOP患者的管理策略（表1）。

4.1 預(yù)防

因?yàn)閼?yīng)用GC的患者發(fā)生GIOP及骨折的風(fēng)險(xiǎn)與其應(yīng)用GC的劑量和時(shí)間有明確的相關(guān)性，所以預(yù)防GIOP及骨折的最有效的方法就是減少GC的用量及時(shí)間[10]。

生活習(xí)慣的改變，比如戒煙、減少酒精攝入、糾正低體重、適當(dāng)?shù)呢?fù)重運(yùn)動(dòng)（可以增加肌肉強(qiáng)度，鍛煉平衡能力）、避免日常生活中的碰撞或摔倒，都可以減少GIOP患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)[11]?；颊呓逃彩穷A(yù)防措施中不可缺少的一環(huán)。在Nielsen等報(bào)道的一項(xiàng)對(duì)骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行2年的骨質(zhì)疏松知識(shí)普及教育后，患者對(duì)于自身病情的認(rèn)知程度、治療的關(guān)注程度、與臨床醫(yī)生的配合度較對(duì)照組有明顯的提高，BMD經(jīng)治療后也有明顯的上升[12]。

在臨床實(shí)踐中醫(yī)師應(yīng)結(jié)合GIOP指南，評(píng)估患者GC計(jì)劃使用時(shí)間、劑量、患者自身有無(wú)骨折高危因素，并行骨密度檢查，給予患者恰當(dāng)?shù)母深A(yù)方式。

4.2 治療

4.2.1 鈣劑和維生素D

在日常飲食中能夠補(bǔ)充的鈣和維生素D是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，我國(guó)居民鈣的平均攝入量不足400mg，維生素D的日攝入量尚無(wú)大量流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)資料，但國(guó)外報(bào)道大多數(shù)人都處于維生素D缺乏的狀態(tài)[13]。鈣是骨骼形成過(guò)程中的必要元素，而維生素D可以促進(jìn)鈣的吸收并沉積于骨骼。由于鈣和維生素D的攝入不足，GC又可以造成鈣的吸收不良，所以作為GIOP的基礎(chǔ)治療，所有計(jì)劃應(yīng)用GC治療時(shí)間＞3個(gè)月的患者 （無(wú)論是否出現(xiàn)骨量下降或骨質(zhì)疏松），每天需要口服補(bǔ)充1000～1500mg元素鈣和800IU維生素D。但若攝入＞2000mg/d的元素鈣或2000IU/d的維生素D則有高血鈣和高尿鈣的風(fēng)險(xiǎn)。但有研究認(rèn)為，鈣劑和維生素D雖然能夠維持甚至是提高BMD，但不能降低髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

4.2.2 雙磷酸鹽藥物

雙磷酸鹽藥物減少GC對(duì)骨骼影響的機(jī)制現(xiàn)在尚未完全研究清楚。盡管如此，依然有很多開(kāi)放性且隨機(jī)對(duì)照臨床研究表明，雙磷酸鹽藥物（阿侖磷酸鈉、依替膦酸鈉等）可以增加或保持腰椎、股骨的骨密度，減少骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)個(gè)體而言，并非所有應(yīng)用雙磷酸鹽藥物的患者骨密度都可以上升，但是仍有回顧性分析表明，即使骨密度沒(méi)有顯著增加，骨折的風(fēng)險(xiǎn)依然有所下降[15]。但停用雙磷酸鹽藥物后會(huì)很快出現(xiàn)骨量的丟失，沒(méi)有長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)保護(hù)作用[16]。在GIOP診療指南中提出患者出現(xiàn)骨量下降（T Score＜-1）均應(yīng)給予抗骨質(zhì)疏松藥物包括雙磷酸鹽類(lèi)藥物、甲狀旁腺激素或降鈣素等藥物治療。

4.2.2.1 阿侖磷酸鈉

研究證實(shí)阿侖膦酸鈉可有效治療GIOP。一項(xiàng)包括201名風(fēng)濕病患者的隨機(jī)對(duì)照研究，證明阿侖磷酸鈉可以有效提高腰椎BMD、減少腰椎新發(fā)骨折的風(fēng)險(xiǎn)。201例患者口服醋酸潑尼松7.5mg/d，隨機(jī)分組服用阿侖磷酸鈉10mg/d或阿法骨化醇1μg/d?；颊叩钠骄挲g為61歲，在GC研究開(kāi)始時(shí)BMD正常 （DXA測(cè)量腰椎及全髖TScore＞-1.0）。在18個(gè)月后，阿侖磷酸鈉組腰椎BMD增加2.1%，3例患者出現(xiàn)新發(fā)生的脊椎骨折；阿法骨化醇組腰椎BMD減少1.9%，13例患者出現(xiàn)新發(fā)生的脊椎骨折[17]。在最近的一項(xiàng)針對(duì)服用GC導(dǎo)致的骨量下降的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)中，阿侖膦酸鈉再次顯示了它的治療作用：共有173例患者參與實(shí)驗(yàn)，行骨密度檢查，留取治療前基線，后均給予1000mg/d的鈣和400IU/日維生素D常規(guī)治療。其中114例給予阿侖膦酸鈉70mg每周1次治療，另外59例給予安慰劑，試驗(yàn)終點(diǎn)為12個(gè)月。12個(gè)月后復(fù)測(cè)骨密度，結(jié)果顯示，阿侖膦酸鈉治療組脊柱骨密度增加2.45%，股骨大轉(zhuǎn)子增加1.27%，全髖骨密度增加0.75%，全身增加1.70%，較安慰劑組均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[18]。

4.2.2.2 唑來(lái)膦酸鈉

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲陽(yáng)性藥物研究中，唑來(lái)膦酸鈉保護(hù)骨量的作用得到了體現(xiàn)。研究對(duì)象均為接受GC治療的患者，無(wú)論是治療時(shí)間＜3個(gè)月或是＞3個(gè)月的患者，每年靜脈注射5mg唑來(lái)膦酸鈉對(duì)比每日應(yīng)用阿侖磷酸鈉在保護(hù)脊柱和股骨骨密度方面沒(méi)有顯著差異。在完成1年治療后771例患者僅8例出現(xiàn)新發(fā)骨折，與對(duì)照組沒(méi)有明顯差異。而且在其它實(shí)驗(yàn)中得到了能夠有效地減少髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用此藥對(duì)于無(wú)法耐受口服雙磷酸鹽藥物，或患有胃腸道疾病的患者中可以推薦使用[19]。

4.2.2.3 伊班膦酸鈉

雖然目前沒(méi)有將伊班膦酸鈉作為GIOP患者的首選藥物，但仍有證據(jù)證實(shí)其對(duì)于長(zhǎng)期GC治療患者BMD的良好作用。115例骨質(zhì)疏松（T Score＜-2.5）的GIOP患者隨機(jī)分組，分別給予鈣劑500mg/d和阿法骨化醇1μg/d或鈣劑500mg/d和伊班膦酸鈉2mg/季度靜脈注射。3年后伊班膦酸鈉組腰椎BMD較對(duì)照組明顯升高（7.2%～13.3%）；股骨頸BMD亦有升高（2.8%～5.2%）；但在 3年中有18例患者出現(xiàn)脊椎骨折，29例患者出現(xiàn)其它部位骨折，與對(duì)照組無(wú)明顯差異[20]。所以伊班膦酸鈉能否降低GIOP患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)還有待研究。

4.2.3 甲狀旁腺激素

甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）在 2002 年作為一個(gè)新藥被FDA批準(zhǔn)用于治療伴有骨折高風(fēng)險(xiǎn)因素的男性和絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥，最近對(duì)于治療GIOP也有了相關(guān)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。長(zhǎng)期口服GC藥物，并接受40μg/d PTH治療的患者中，1年后脊柱的骨密度有了明顯的上升，即使是不規(guī)律的應(yīng)用也起到了增加骨密度的效果。并且對(duì)于髖部的骨密度也有小幅的上升作用。另一項(xiàng)為期1年半，隨機(jī)雙盲陽(yáng)性藥（阿侖磷酸鈉）對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于GIOP患者（包括絕經(jīng)前女性、絕經(jīng)后女性及男性），每日應(yīng)用PTH 20μg組比每日口服阿侖膦酸鈉10mg組在增加脊柱和髖部骨密度方面更顯著。在減少骨折這方面該研究沒(méi)有設(shè)立研究終點(diǎn)，但是在研究過(guò)程中，阿侖磷酸鈉組有10例患者發(fā)生新發(fā)脊柱的骨折而PTH組僅有1例[21]。最近的一項(xiàng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3年的研究中證實(shí)，經(jīng)PTH治療GIOP較阿侖磷酸鈉治療增加了脊柱和髖部的骨密度，但并沒(méi)有減少骨折的發(fā)生[22]。

PTH同樣也有良好的耐受性，僅有很少的副作用比如頭痛，且最長(zhǎng)的應(yīng)用時(shí)間為3年。在選擇用藥時(shí)應(yīng)注意的是，PTH不能應(yīng)用于5年內(nèi)有明確的惡性腫瘤證據(jù)的患者。但是由于PTH價(jià)格較雙磷酸鹽藥物昂貴，也沒(méi)有有力證據(jù)證實(shí)較雙磷酸鹽減少骨折，所以現(xiàn)在雙磷酸鹽藥物仍為各種指南中被推薦治療GIOP第一線藥物。

4.2.4 狄諾賽麥（denosumab）

RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)在骨形成和骨重吸收方面的重要作用在正常的骨轉(zhuǎn)換和一系列骨破壞疾病包括骨質(zhì)疏松、Paget骨病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中已經(jīng)得到了證實(shí)[23]。狄諾賽麥作為全人源性RANKL單克隆抗體，可以與RANKL特異性結(jié)合，抑制RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)的活性，從而達(dá)到減少骨破壞的作用[24]。

在一項(xiàng)包括了1180名絕經(jīng)后骨量減低或骨質(zhì)疏松（脊柱或全髖部骨密度T值≤-2.0）的女性的雙盲陽(yáng)性藥物（阿侖磷酸鈉）對(duì)照研究中證實(shí)，狄諾賽麥60mg每6個(gè)月應(yīng)用1次，1年后可以有效地提高全髖骨密度 （2.6%），并且在測(cè)量的所有部位BMD均有所提高：脊柱（1.1%），股骨頸（0.6%）、股骨大轉(zhuǎn)子（1.0%）及橈骨 1/3 處（0.6%）[25]。但是該研究沒(méi)有提供狄諾賽麥降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)。而另一個(gè)針對(duì)227例類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的研究中，有71例患者應(yīng)用狄諾賽麥60mg/6個(gè)月，72例患者應(yīng)用狄諾賽麥180mg/6個(gè)月，75例患者應(yīng)用安慰劑/6個(gè)月，治療時(shí)間1年。在6個(gè)月時(shí)應(yīng)用狄諾賽麥180mg的患者經(jīng)MRI檢查骨侵蝕指標(biāo)較安慰劑組已有明顯差異，在12個(gè)月時(shí)應(yīng)用狄諾賽麥的患者較安慰劑組均有明顯差異[26]。

狄諾賽麥目前看來(lái)具有較好的安全性[23],原因在于其可以特異性地結(jié)合RANKL系統(tǒng)而對(duì)TNF-α，TNF-β等其他炎性因子不產(chǎn)生作用，不會(huì)降低人體免疫反應(yīng)，亦沒(méi)有在應(yīng)用過(guò)程中出現(xiàn)骨壞死等嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。但其上市時(shí)間較短，安全性仍需要進(jìn)一步觀察。對(duì)于GIOP患者尚未有研究證明其作用，所以其能否治療GIOP患者并可以有效降低骨折風(fēng)險(xiǎn)仍然不能肯定。

4.2.5 降鈣素

降鈣素對(duì)于GIOP患者腰椎BMD可能沒(méi)有改善作用。Adachi等研究發(fā)現(xiàn)降鈣素治療組與安慰劑組在1年后腰椎BMD均有下降（分別為1.3%和5%），2組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。雖然有一些研究證實(shí)在其它疾病中（如腎臟疾?。┙碘}素可以提高患者BMD，但是對(duì)于GIOP患者來(lái)說(shuō)降鈣素對(duì)BMD的改善作用差，也沒(méi)有降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用。

綜上所述，GIOP沒(méi)有得到臨床醫(yī)師及患者的重視。GIOP的發(fā)病率在長(zhǎng)期應(yīng)用GC的患者中較高，預(yù)防、早期診斷和治療率均很低。應(yīng)向臨床醫(yī)師及患者普及GIOP的知識(shí)，加強(qiáng)患者教育，并篩查骨折高風(fēng)險(xiǎn)人群，積極應(yīng)用雙磷酸鹽等抗骨質(zhì)疏松藥物進(jìn)行預(yù)防及治療，避免骨折的發(fā)生，改善患者的預(yù)后及生存質(zhì)量。

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A

1001-0025（2010）05-0307-04

10.3969/j.issn.1001-0025.2010.05.017

吳 琨（1986-），女，碩士研究生。

2010-06-29

2010-08-16