吳楠霖 潘小玲

四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦產(chǎn)科,四川 成都 610041

MMR基因最初是在 1993年由Fishel等在研究遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌 (hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)的過(guò)程中分離出的一組遺傳易感基因,該基因系統(tǒng)在維持基因組穩(wěn)定性方面起著重要作用。近年來(lái)已在多種腫瘤中檢測(cè)到 MMR基因的突變,如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、宮頸癌等,對(duì) MMR基因的研究也逐漸成為熱點(diǎn)。本文就近年來(lái)對(duì) MMR基因與婦科三大惡性腫瘤的相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。

1 MMR基因缺陷相關(guān)腫瘤發(fā)生途徑

迄今為止已分離鑒定 9種人類同源的 MMR基因,即hMSH2、 hMSH3、 hMSH4、 hMSH5、 hMSH6、 hMLH1、 hMLH3、hPMS1和 hPMS2。研究發(fā) 現(xiàn),大約 30% ～60%HNPCC病人可以檢測(cè)到至少 1個(gè) MMR基因突變,多數(shù)突變發(fā)生在 hMSH2或 hMLH1,少數(shù)突變發(fā)生在 hPMS1、hPMS2或 hMSH6。

MMR系統(tǒng)主要通過(guò)以下途徑導(dǎo)致腫瘤發(fā)生：①M(fèi)MR基因自身發(fā)生突變,失去錯(cuò)配修復(fù)功能,在DNA復(fù)制過(guò)程中產(chǎn)生大量的復(fù)制錯(cuò)誤及微衛(wèi)星不穩(wěn)定 (MSI)。②MMR功能缺陷導(dǎo)致細(xì)胞表現(xiàn)為突變表型,引起某些癌基因、抑癌基因多位點(diǎn)突變?nèi)缁驍U(kuò)增、易位、染色體丟失等,突變細(xì)胞群體持續(xù)優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng),促進(jìn)腫瘤形成。研究發(fā)現(xiàn)這類基因有 BAX、ERB-2和 BRCA-2等。③改變某些生長(zhǎng)因子(如TGF-β)活性,使之喪失對(duì)細(xì)胞周期調(diào)控的功能,從而使細(xì)胞周期紊亂,進(jìn)而腫瘤細(xì)胞惡性增殖。④通過(guò)一些化學(xué)物質(zhì) (如烷化劑)損傷細(xì)胞,導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。⑤改變細(xì)胞周期。

2 MMR基因缺陷與子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜細(xì)胞是不穩(wěn)定細(xì)胞,其基因復(fù)制活躍,錯(cuò)配幾率高,對(duì)MMR系統(tǒng)的依賴性較高。MMR基因一旦發(fā)生改變,可導(dǎo)致廣泛的腫瘤易感。朱艷賓等用免疫組化方法檢測(cè)了 104例子宮內(nèi)膜癌、8例子宮內(nèi)膜非典型增生及 35例正常子宮內(nèi)膜 (其中增生期 17例,分泌期 18例)中hMSH2、hMLHl蛋白表達(dá)情況,結(jié)果顯示：子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜非典型增生、正常子宮內(nèi)膜增生期和分泌期 hMSH2表達(dá)缺失率分別為 68.3%、50%、5.9%和 5.6%。hMLHl表達(dá)缺失率分別為 64.4%、37.5%、11.8%和5.6%。子宮內(nèi)膜癌及子宮內(nèi)膜非典型增生 hMSH2、hMLHl的表達(dá)缺失率明顯高于正常增生期及分泌期子宮內(nèi)膜 (P均為 0.0001);子宮內(nèi)膜非典型增生和子宮內(nèi)膜癌組織 hMSH2、hMLHl表達(dá)缺失率無(wú)明顯差異 (P分別為 0.294,0.132),說(shuō)明 hMSH2、hMLHl表達(dá)缺失可能與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生早期有關(guān)。

3 MMR基因缺陷與卵巢癌

近來(lái)研究顯示,MMR基因功能障礙與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展有一定相關(guān)性。張愛(ài)鳳等采用甲基化特異性聚合酶鏈反應(yīng) (MSP)法檢測(cè) 20例正常卵巢組織、25例良性卵巢腫瘤、56例卵巢上皮性癌中hMLHl、hMSH2基因啟動(dòng)子區(qū)的甲基化狀態(tài),結(jié)果顯示：hMLH1在正常卵巢組織、良性卵巢腫瘤和卵巢上皮性癌中的甲基化陽(yáng)性率分別為 0、4.0%和 30.4%,hMSH2在正常卵巢組織、良性卵巢腫瘤和卵巢上皮性癌中的甲基化陽(yáng)性率分別為0、8.0%和 51.8%,hMLHl和hMSH2甲基化與腫瘤細(xì)胞的分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān) (P＜0.05)。提示 hMLHl、hMSH2甲基化可能是卵巢癌發(fā)生中的早期基因改變。

4 MMR基因缺陷與宮頸癌

王德華等用免疫組化 SP法檢測(cè) 30例正常宮頸組織、10例CIN和 35例浸潤(rùn)性宮頸癌中hMSH2的表達(dá),結(jié)果顯示：hMSH2在正常宮頸組織、1CIN和浸潤(rùn)性宮頸癌中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為 30%、70%和 60%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);hMSH2的異常表達(dá)率與組織分化程度有關(guān) (P＜0.05),而與其他臨床病理特征無(wú)關(guān) (P＞0.05)。說(shuō)明hMSH2在宮頸癌變過(guò)程中起一定作用,有可能成為CIN或者早期宮頸癌的潛在標(biāo)記物。

5 展望

腫瘤的發(fā)生是個(gè)多因子參與、多步驟發(fā)展的過(guò)程,而MMR系統(tǒng)是人體細(xì)胞一系列保證遺傳穩(wěn)定的機(jī)制之一。從MMR基因被發(fā)現(xiàn)至今,對(duì)其研究取得了很大進(jìn)展。相信隨著 MMR基因研究的深入及分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,能使人們進(jìn)一步理解 MMR基因突變所致疾病的發(fā)病機(jī)理,并將檢測(cè) MMR基因突變作為篩選腫瘤高危人群的有效方法,使腫瘤的預(yù)防和早期診斷成為可能。