吉艷紅,劉艷紅,劉湘濤

口蹄疫病毒與豬水泡病病毒入侵宿主細(xì)胞的內(nèi)化機(jī)制研究進(jìn)展

吉艷紅,劉艷紅,劉湘濤

口蹄疫(foot and mouth disease,FMD)是豬、牛、羊等偶蹄動(dòng)物的一種高度接觸性傳染病,其臨床表現(xiàn)以口鼻腔粘膜、蹄部等出現(xiàn)水泡或潰爛為特征,與豬水泡病(swine vesicular disease,SVD)極其相似,常以流行形式發(fā)病,對(duì)養(yǎng)豬業(yè)的危害較大。由于FMD和SVD在臨床癥狀上很難區(qū)分,因此給FMD和SVD的診斷帶來(lái)一定的困難。

口蹄疫病毒(foot and mouth disease virus,FMDV)和豬水泡病病毒(swine vesicular diseas virus,SVDV)的病毒粒子直徑大小為26nm-30nm,衣殼是二十面體,由4種結(jié)構(gòu)蛋白(VP1-VP4)組成的60個(gè)不對(duì)稱原粒構(gòu)成。衣殼蛋白包裹有極性的單股正鏈RNA分子,構(gòu)成病毒的基因組。雖然FMDV和SVDV的病毒粒子在結(jié)構(gòu)上極其相似,但是FMDV屬于小RNA病毒科口蹄疫病毒屬;SVDV則屬于小RNA病毒科腸道病毒屬,并且這兩種病毒在入侵細(xì)胞時(shí)的入胞方式、內(nèi)化途徑和依賴的細(xì)胞受體有所不同。因此,通過分析這兩種病毒入侵細(xì)胞途徑和病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的不同之處,目的是找到更好的防控 FMD和 SVD的策略。本文以SVDV和FMDV在進(jìn)入宿主細(xì)胞的內(nèi)化作用途徑及所用的細(xì)胞受體展開綜述。

1 FMDV受體及其內(nèi)化機(jī)制

FMDV進(jìn)入細(xì)胞完成病毒粒子的組裝、釋放,可通過不同的途徑,一種是依賴整聯(lián)蛋白受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用途徑;一種是依賴硫酸乙酰肝素受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用途徑〔1〕。整聯(lián)蛋白是最早被確認(rèn)的FMDV受體,是 FMDV進(jìn)入細(xì)胞的決定性因素。整聯(lián)蛋白為膜內(nèi)受體家族,它們承擔(dān)各種細(xì)胞功能,包括細(xì)胞-細(xì)胞粘連和細(xì)胞-基質(zhì)的粘連以及高和低兩種親和狀態(tài)存在從而將信號(hào)傳入和傳出細(xì)胞。每個(gè)受體分子都是異二聚體,有2種不同的Ⅰ型穿膜亞單位α和β組成。FMDV最初感染培養(yǎng)的細(xì)胞時(shí),至少能夠利用4種αV亞群的整聯(lián)蛋白家族作為受體。FMDV通過VP1的βG-βH環(huán)上的高度保守序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(arginine-glycineaspartic,RGD)與整聯(lián)蛋白家族的4種受體αVβ1、αVβ3、αVβ6、αVβ8 相互作用。

當(dāng) FMDV吸附到細(xì)胞表面時(shí),其內(nèi)化作用與αVβ6整聯(lián)蛋白有關(guān)。有趣的是,αVβ3整聯(lián)蛋白調(diào)控著細(xì)胞生長(zhǎng)因子,它不參與FMDV內(nèi)化作用〔2-3〕。細(xì)胞內(nèi)激酶和 GTP酶是內(nèi)在化酶,它們可以循環(huán)到細(xì)胞質(zhì)膜重復(fù)利用〔4〕。雖然αVβ6整聯(lián)蛋白在這一方面還沒有進(jìn)行實(shí)驗(yàn),但是可以肯定的是整聯(lián)蛋白受體不能回到膜表面重復(fù)使用,因?yàn)樵?h后在膜表面沒有檢測(cè)到整聯(lián)蛋白,甚至在病毒感染后期也沒有檢測(cè)到整聯(lián)蛋白。目前還不清楚是否細(xì)胞膜表面的整聯(lián)蛋白利用病毒的內(nèi)化作用使自身表達(dá)下調(diào),病毒抑制了帽依賴的蛋白合成,致使不能合成新的整聯(lián)蛋白。

最近的研究表明,各亞型FMDV都能夠相當(dāng)高效的利用αVβ6整聯(lián)蛋白,并且αVβ6在受體結(jié)合過程中起活化作用;而利用αVβ3整聯(lián)蛋白效率較低〔5〕。此外,A型 FMDV在培養(yǎng)的細(xì)胞中利用αVβ3和αVβ6整聯(lián)蛋白作為受體,但是O型FMDV對(duì)αVβ6整聯(lián)蛋白則有高度的親和力〔6〕。

研究病毒與受體的相互作用,有助于了解病毒感染細(xì)胞的具體過程。Barry Baxt等〔7〕利用共聚焦顯微鏡觀察O型和A型FMDV入侵細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn):培養(yǎng)的細(xì)胞表達(dá)αVβ3和αVβ6整聯(lián)蛋白,FMDV能夠與細(xì)胞表面的整聯(lián)蛋白受體相互作用。當(dāng)溫度為4℃時(shí),FMDV吸附并定位到細(xì)胞表面時(shí),但是它幾乎不與αVβ6整聯(lián)蛋白結(jié)合。當(dāng)把溫度迅速調(diào)置37℃,5m in后病毒粒子定位到網(wǎng)格蛋白,15m in后檢測(cè)到FMDV衣殼蛋白,這可能與整聯(lián)蛋白在胞內(nèi)的構(gòu)象發(fā)生改變、帶標(biāo)記的網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的胞吞作用有關(guān);相反,FMDV不能共定位到帶標(biāo)記的小凹介導(dǎo)的胞吞作用。在溫度從4℃轉(zhuǎn)化到37℃1h后,FMDV蛋白出現(xiàn)在細(xì)胞核區(qū)域周圍,且能與整聯(lián)蛋白相互作用;在溫度從4℃轉(zhuǎn)化到37℃15m in時(shí),FMDV蛋白定位到有標(biāo)記的早期包涵體內(nèi),但在晚期包涵體內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)病毒蛋白。在溫度4℃轉(zhuǎn)化到37℃30min后,基本上沒有病毒再定位到網(wǎng)格蛋白,這可能是由于網(wǎng)格蛋白衣殼從細(xì)胞質(zhì)膜上分離到的是沒有衣殼的網(wǎng)格蛋白〔8〕。

當(dāng)FMDV在培養(yǎng)的細(xì)胞上適應(yīng)生長(zhǎng)后,該病毒利用細(xì)胞表面的硫酸乙酰肝素(heparan sulfate,HS)作為受體,使自身毒性喪失〔9〕。盡管 HS內(nèi)化作用配體的作用途徑還不清楚,但一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明 HS-介導(dǎo)的內(nèi)化作用的生長(zhǎng)因子經(jīng)由小凹依賴的途徑〔10〕。因此,FMDV利用這一內(nèi)化作用途徑可以證明受體的功能,并且該功能不是病毒所具有的。

通常情況下,FMDV通過內(nèi)吞作用途徑,且依賴于網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)(網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用不依賴脂質(zhì)笩)、小凹介導(dǎo)或者依賴于脂笩介導(dǎo)的機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞,然后與細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體發(fā)生作用〔11〕。為了確定FMDV通過內(nèi)吞作用途徑進(jìn)入細(xì)胞,將病毒分布到標(biāo)記的網(wǎng)格蛋白或小凹途徑進(jìn)行檢測(cè)。病毒通過受體與胞膜結(jié)合部位的受體富集區(qū)結(jié)合,對(duì)應(yīng)的細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)是網(wǎng)格蛋白,此階段的結(jié)合是可逆的。病毒粒子進(jìn)入細(xì)胞通過胞吞作用,形成網(wǎng)格蛋白包裹的吞噬小泡,吞噬小泡很快與核內(nèi)體融合,再與溶酶體融合。在有莫能菌素存在、吞噬小泡內(nèi)溶質(zhì)p H值升高條件下,能夠顯著抑制 FMDV的復(fù)制,病毒蛋白不能釋放到能夠循環(huán)利用的包涵體中,且在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或者高爾基體中也沒有發(fā)現(xiàn)這兩種細(xì)胞器能夠與病毒蛋白發(fā)生作用。由此可見 FMDV利用網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用途徑感染細(xì)胞和病毒在胞吞作用形成的酸性介質(zhì)的吞噬小泡內(nèi)開始復(fù)制,使病毒衣殼發(fā)生構(gòu)象變化,促使其破裂,釋放出病毒基因組〔12〕。

雖然FMDV與受體之間的作用關(guān)系已經(jīng)研究得很清楚,但FMDV如何將病毒基因組釋放出來(lái)的機(jī)制還不清楚。腸道病毒和它們受體之間的作用關(guān)系能夠引起病毒粒子的構(gòu)象再次發(fā)生變化,結(jié)果導(dǎo)致VP4的釋放和VP1 N-端在一定程度上的伸展,此時(shí)已發(fā)生變化的病毒粒子稱為原?；駻粒子〔13〕。A粒子的出現(xiàn)使細(xì)胞膜與80S的作用降低,并且抑制了病毒基因組的釋放〔14〕。相反,FMDV與受體的相互作用不能引起病毒粒子構(gòu)象的變化〔15〕。進(jìn)一步說,病毒內(nèi)化事件的發(fā)生,致使病毒粒子12S五聚體亞單位下調(diào),結(jié)果 RNA被釋放出來(lái)。細(xì)胞內(nèi)復(fù)合物p H值的升高,能夠抑制12S五聚體亞單位下調(diào),這說明吞噬小泡的內(nèi)吞作用發(fā)生在酸性環(huán)境中〔16〕。有趣的是,吞噬小泡內(nèi)病毒粒子的下調(diào)必需依賴于細(xì)胞再次發(fā)生感染過程,如果病毒的感染過程不能夠再進(jìn)行,這種下調(diào)需要其它的過程才能完成。

總之,易感動(dòng)物的發(fā)病過程是FMDV與細(xì)胞表面的整聯(lián)蛋白相互作用介導(dǎo)的,受體再循環(huán)使用通常用來(lái)研究病毒的內(nèi)化作用過程;并且FMDV進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)化方式是通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的胞吞作用途徑〔17-18〕。FMDV依賴于不同的αⅤ整聯(lián)蛋白作為表面受體,尤其是位于 IBRS-2細(xì)胞αⅤβ8,且這一細(xì)胞系目前正在被研究〔19〕。

2 SVDV受體及其內(nèi)化機(jī)制

SVDV通過HS蛋白聚糖作為表面受體感染細(xì)胞,利用共同的表面分子:柯薩奇病毒-腺病毒(coxsackievirus-and-adenovirus recep to r,CAR),作為宿主細(xì)胞受體。CAR是46kDa的跨膜糖蛋白,具有兩個(gè)細(xì)胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域,它也是腺病毒纖維蛋白的黏附分子。SVDV可以與人的衰變加速因子(decay-accelerating facto r,DA F)結(jié)合。當(dāng)病毒接觸細(xì)胞后,SVDV病毒粒子使受體的空間構(gòu)象發(fā)生變化,暴露出內(nèi)在衣殼蛋白VP1 N端部分。SVDV能夠與CAR相連而不與DAF相互作用〔20〕,并能與 HS相互作用,其內(nèi)化途徑依賴于發(fā)動(dòng)蛋白、網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用途徑將病毒轉(zhuǎn)運(yùn)到早期包涵體。SVDV感染細(xì)胞要求包涵體內(nèi)溶質(zhì)處于酸性環(huán)境,并且病毒的感染過程可以被氯化銨和Concanamycin A抑制。而氯化銨和Concanamycin A抑制病毒感染細(xì)胞的途徑不同〔21〕。

SVDV的內(nèi)化作用通過不同的胞吞作用途徑來(lái)完成。因此,硫酸粘多糖(GA Gs)尤其是乙酰肝素糖原在許多病毒與細(xì)胞間的相互作用中起作用。通常,結(jié)合有HS的病毒易于吸附到細(xì)胞上并與細(xì)胞受體結(jié)合,Estela Escribano-Romero等〔22〕用親合色譜法分析了包括肝素和硫酸乙酰肝素在內(nèi)的幾種不同 GA Gs結(jié)合SVDV與科薩奇病毒B5的能力,用可溶性硫酸乙酰肝素、肝素和硫酸軟骨素B(CSB)處理病毒并用酶消化細(xì)胞表面的 GA Gs均可抑制SVDV對(duì)IBRS-2細(xì)胞的感染。通過分析病毒感染細(xì)胞的過程表明,SVDV利用 HS作為受體結(jié)合到細(xì)胞表面,并且這種情況發(fā)生在病毒內(nèi)化作用前的吸附過程。分析肝素對(duì)SVDV抑制作用不敏感的變異株序列表明:有兩種不同的氨基酸殘基(A 2135V和I1266K)參與肝素/硫酸乙酰肝素的作用。在三維結(jié)構(gòu)模型中,這些氨基酸殘基聚集在衣殼外露區(qū),由此可見,SVDV與 GA Gs的結(jié)合介導(dǎo)病毒-細(xì)胞相互作用的早期階段,這將有利于其受體(如CAR等)的隨后識(shí)別。

M iguel A等〔23〕研究表明SVDV內(nèi)化作用進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)制可以被網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用所抑制,并且病毒的擴(kuò)散需要經(jīng)過內(nèi)質(zhì)體小室轉(zhuǎn)移。利用電子顯微鏡觀察,可以發(fā)現(xiàn)SVDV粒子存在于CCPs內(nèi),應(yīng)用共聚焦顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn):在包涵體內(nèi)可見到被標(biāo)記的SVDV粒子,并且SVDV感染后可以被藥物顯著的抑制,且包涵體的p H值升高。在SVDV感染的早期階段(不是FMDV感染的早期階段),微管依賴整聯(lián)蛋白,且SVDV利用膽固醇提取物通過內(nèi)吞作用進(jìn)入質(zhì)膜比FMDV更容易。這一結(jié)果表明病毒的感染途徑、包涵體內(nèi)病毒的數(shù)量與內(nèi)化方式有關(guān)。

SVDV進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)理尚未完全弄清,和其他小RNA病毒一樣,病毒受體分子的存在是病毒入侵細(xì)胞的先決條件,在病毒的感染過程中起著重要的作用。SVDV與其受體相互作用時(shí),其衣殼發(fā)生一系列構(gòu)象改變,VP1 N末端外露,VP4丟失,這些改變導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)和抗原性改變,變?yōu)锳粒子。A粒子是感染早期病毒在細(xì)胞內(nèi)最豐富的形式,似乎是小RNA病毒脫衣殼和將RNA釋放入胞漿的必需階段,但其發(fā)生的方式仍然不清楚。

3 結(jié) 語(yǔ)

大部分無(wú)囊膜病毒通過內(nèi)吞作用途徑進(jìn)入細(xì)胞,其方式有:或者依賴于網(wǎng)格蛋白,小凹介導(dǎo)的作用途徑,或者是脂笩介導(dǎo)的途徑〔24〕。目前至少有4種不同的小RNA病毒利用整聯(lián)蛋白受體感染細(xì)胞。1型艾柯病毒病毒利用α2β1整聯(lián)蛋白作為受體〔25〕,通過小凹介導(dǎo)的途徑進(jìn)入細(xì)胞〔26〕;但是人的1型雙?？虏《纠忙罺β3或αVβ1整聯(lián)蛋白作為受體〔27-28〕,利用網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用途徑進(jìn)入細(xì)胞〔29〕;A 9柯薩奇病毒利用αVβ3整聯(lián)蛋白作為受體〔30〕和谷氨酸調(diào)節(jié)蛋白78作為共同受體,且谷氨酸調(diào)節(jié)蛋白78與Ⅰ型主要組織相容性復(fù)合體與依賴于脂笩介導(dǎo)的病毒內(nèi)化作用有關(guān)〔31〕。FMDV和SVDV的1型小窩蛋白磷酸化需要各自膽固醇,并且藥物(制霉菌素、菲律賓菌素、洛伐他汀)能夠影響小凹介導(dǎo)的途徑,但是并不影響病毒的感染,這表明膽固醇與小凹功能無(wú)關(guān)。SVDV內(nèi)化作用依賴于動(dòng)力包涵體。早期包涵體的過程可能始于細(xì)胞質(zhì)膜CCP作為配體的報(bào)告,然后分別進(jìn)入不同的CCP,這就大大降低了競(jìng)爭(zhēng)多種內(nèi)吞作用途徑。比較FMDV與SVDV的內(nèi)化作用途徑表明:這兩種病毒都通過內(nèi)涵體途徑、網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用途徑進(jìn)入細(xì)胞,只是 FMDV利用αV整聯(lián)蛋白作為受體;SVDV利用 HS作為受體。通過對(duì) FMDV和SVDV入侵細(xì)胞及內(nèi)化機(jī)制的研究,將有利于研究阻斷病毒復(fù)制的通路,并為尋找新型抗病毒藥物提供可靠的靶位點(diǎn)。

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1002-2694(2010)11-1075-03

S852.6

A

劉湘濤,Email:hnxiangtao@hotmail.com

中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州獸醫(yī)研究所家畜疫病病原生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,國(guó)家口蹄疫參考實(shí)驗(yàn)室,農(nóng)業(yè)部畜禽病毒學(xué)重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室,蘭州 730046

2010-05-30;

2010-08-31