付少才，樊 君，趙 杰，徐在海

(北京京西寵物醫(yī)院，北京 100077)

寵物腫瘤及其免疫治療進(jìn)展

付少才，樊 君，趙 杰，徐在海

(北京京西寵物醫(yī)院，北京 100077)

腫瘤是人類(lèi)和寵物的常見(jiàn)病，惡性腫瘤對(duì)人類(lèi)和寵物的健康構(gòu)成嚴(yán)重危害。人類(lèi)和寵物腫瘤病理改變極為相似，研究寵物腫瘤在比較醫(yī)學(xué)和人類(lèi)腫瘤上均具有重要學(xué)術(shù)價(jià)值。本文僅就臨床常見(jiàn)15種寵物腫瘤病理特點(diǎn)和免疫治療研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)述，供臨床寵物腫瘤病理診斷和免疫治療參考。

寵物;腫瘤;免疫治療

腫瘤是人類(lèi)和動(dòng)物的常見(jiàn)病、多發(fā)病，其中惡性腫瘤是危害人類(lèi)和動(dòng)物健康最嚴(yán)重的一類(lèi)疾病。長(zhǎng)期以來(lái)，世界各國(guó)對(duì)人類(lèi)腫瘤的病因?qū)W、發(fā)病學(xué)及防治研究極為重視。而對(duì)動(dòng)物腫瘤包括寵物腫瘤的研究卻不象人類(lèi)那樣重視。隨著社會(huì)的發(fā)展，飼養(yǎng)寵物的人們?cè)絹?lái)越多，老齡寵物和寵物的老齡病隨著時(shí)間的推移也越來(lái)越多，尤其是寵物腫瘤的發(fā)生率明顯增高，其中惡性腫瘤直接威脅到寵物的生命健康。國(guó)內(nèi)目前尚未見(jiàn)有關(guān)寵物腫瘤發(fā)生率的評(píng)估報(bào)告，據(jù)美國(guó)和加拿大寵物機(jī)構(gòu)調(diào)查結(jié)果顯示，每年寵物犬惡性腫瘤為0.381%，貓惡性腫瘤為1.558%。目前腫瘤的本質(zhì)至今尚未完全揭示出來(lái)，研究證明，某些寵物腫瘤和人體腫瘤的病理改變非常相似，說(shuō)明寵物腫瘤與人體腫瘤有明顯相關(guān)性。研究寵物腫瘤在比較醫(yī)學(xué)上具有重要學(xué)術(shù)意義，對(duì)研究人類(lèi)腫瘤也具有重要參考價(jià)值。因此目前國(guó)外對(duì)寵物腫瘤的研究高度關(guān)注。關(guān)于腫瘤的治療問(wèn)題，自1985年美國(guó)國(guó)家癌癥研究委員會(huì)正式將腫瘤免疫治療確立為繼手術(shù)、放療、化療后的第四種療法以來(lái)，極大的推動(dòng)了腫瘤免疫治療研究和發(fā)展，同時(shí)也迅速推廣到寵物腫瘤免疫治療和研究中。當(dāng)前進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)腫瘤的防治研究，仍是世界生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大研究課題和緊迫的戰(zhàn)略任務(wù)。本文僅就臨床常見(jiàn)寵物腫瘤類(lèi)型特征及其寵物腫瘤免疫治療研究進(jìn)展，將其要點(diǎn)綜述如下。

1 常見(jiàn)寵物腫瘤［1－7］

寵物腫瘤的種類(lèi)很多，根據(jù)其組織來(lái)源主要分為上皮組織腫瘤、間葉組織腫瘤、神經(jīng)組織腫瘤、淋巴和造血組織腫瘤、多種組織類(lèi)型的腫瘤。每一種類(lèi)又按其瘤細(xì)胞分化程度，生長(zhǎng)方式，轉(zhuǎn)移擴(kuò)散及對(duì)機(jī)體的影響分為良性腫瘤和惡性腫瘤兩大類(lèi)?，F(xiàn)將臨床常見(jiàn)寵物腫瘤特點(diǎn)簡(jiǎn)述如下。

1.1 上皮組織腫瘤

1.1.1 良性上皮組織腫瘤:(1)乳頭狀瘤:由皮膚黏膜被覆上皮構(gòu)成的良性腫瘤，腫瘤向表面呈外生性生長(zhǎng)，形成指狀或乳頭狀突起，亦可呈菜花狀或疣狀，根部呈蒂狀與正常組織相連。瘤體較大時(shí)容易破潰出血。鏡下，每一個(gè)乳頭表面被覆增生的鱗狀上皮或移行上皮，乳頭軸心由結(jié)締組織間質(zhì)和血管構(gòu)成;(2)腺瘤:由腺體、導(dǎo)管或分泌上皮發(fā)生的良性腫瘤。黏膜腺瘤多呈息肉狀，腺器官內(nèi)的腺瘤多呈結(jié)節(jié)狀，常有包膜，與周?chē)＝M織分界清楚。根據(jù)腺瘤的組成成分或形態(tài)特點(diǎn)可分為:①囊腺瘤，多見(jiàn)于犬、貓卵巢。②纖維腺瘤，主要見(jiàn)于犬、貓乳腺，屬于良性腫瘤，有完整包膜。鏡下，乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張，上皮增生，纖維間質(zhì)增生常擠壓導(dǎo)管。③多形態(tài)腺瘤，由腺組織、黏液樣變及化生軟骨樣組織等多種成分混合組成。

1.1.2 惡性上皮組織腫瘤:(1)鱗狀細(xì)胞癌:簡(jiǎn)稱(chēng)鱗癌，常發(fā)生在鱗狀上皮被覆部位，如皮膚、口腔、唇、鼻、喉、食管、眼瞼、耳部、四肢等處。癌瘤表面呈菜花狀，基底部較寬，常因壞死脫落形成潰瘍狀，癌組織向深層浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。鏡下，癌細(xì)胞呈巢狀分布，間質(zhì)界限清楚。癌細(xì)胞大小不等，形態(tài)多樣，呈多邊形、短梭形或不規(guī)則形，核大胞質(zhì)少，核染色質(zhì)染色程度深。低分化癌細(xì)胞異型性明顯，有較多核分裂像，無(wú)明顯細(xì)胞間橋，也無(wú)癌珠。高分化癌細(xì)胞在癌巢的中央可出現(xiàn)層狀角化物，稱(chēng)之角化珠或癌珠，是鱗癌的重要特征，細(xì)胞間橋也較清楚;(2)基底細(xì)胞癌:由皮膚基底細(xì)胞發(fā)生的腫瘤，常見(jiàn)于犬、貓面部和四肢。鏡下癌細(xì)胞核大、胞質(zhì)少，界限不清，與正?；准?xì)胞核、大小、形態(tài)和染色基本一致，無(wú)間質(zhì)。不同點(diǎn)是無(wú)細(xì)胞間橋。腫瘤組織學(xué)分為:①實(shí)體型:真皮內(nèi)是大小不等的癌細(xì)胞瘤塊，瘤團(tuán)周邊細(xì)胞常排列有序呈特征性柵狀或菊花狀，瘤團(tuán)內(nèi)部瘤細(xì)胞排列紊亂;②角化型:在瘤細(xì)胞團(tuán)塊中可見(jiàn)角質(zhì)囊，含有完全或不完全角質(zhì)物;③腺樣:瘤細(xì)胞排列成細(xì)長(zhǎng)束條或鏈狀，互相交織呈腺體狀(并不形成腺泡結(jié)構(gòu))，也可呈放射性或花邊狀排列;④色素型:在瘤細(xì)胞間夾雜有黑色素細(xì)胞，間質(zhì)中有噬黑色素細(xì)胞。由于腫瘤實(shí)質(zhì)內(nèi)含有纖維基質(zhì)和濃染的黑色素細(xì)胞易被誤認(rèn)為是黑色素瘤;(3)原位癌:指上皮組織癌變后，癌細(xì)胞已累及上皮全層，但未穿透基底膜。鱗狀上皮原位癌有時(shí)累及黏膜腺體，尚未穿破基底膜，仍為原位癌，稱(chēng)之原位癌累及腺體。此外，乳腺小葉腺泡發(fā)生癌變而未穿破基底膜時(shí)，稱(chēng)之小葉原位癌。原位癌是一種早期癌，如果及時(shí)發(fā)現(xiàn)和積極治療，可防止發(fā)展為浸潤(rùn)性癌。值得注意的是判斷原位癌時(shí)，應(yīng)與鱗狀上皮或腺上皮的非典型性增生癌前病變相區(qū)別;(4)腺癌:是由腺體、導(dǎo)管或分泌上皮發(fā)生的惡性腫瘤。根據(jù)其形態(tài)結(jié)構(gòu)和分化程度特點(diǎn)，將腺癌分為:①乳頭狀或管狀腺癌:癌細(xì)胞形成大小不等、形狀不一、排列不規(guī)則的腺樣結(jié)構(gòu)(癌巢)，癌細(xì)胞異型性較大，核分裂像多。當(dāng)腺癌伴有大量乳頭狀結(jié)構(gòu)時(shí)，稱(chēng)為乳頭狀癌;腺腔高度擴(kuò)張呈囊狀的腺癌，稱(chēng)為囊腺癌;伴有乳頭狀的囊腺癌，稱(chēng)為乳頭狀囊腺癌。②實(shí)性癌;低分化的腺癌，惡性程度較高。癌細(xì)胞聚集成實(shí)體性，無(wú)腺樣結(jié)構(gòu)，癌細(xì)胞異型性明顯，核分裂像多見(jiàn)。有的癌巢小而少，間質(zhì)多，質(zhì)地硬，稱(chēng)為硬癌;有的癌巢大而多，間質(zhì)少，常伴有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，稱(chēng)為髓樣癌。③黏液樣癌:癌細(xì)胞中有黏液積聚，因癌細(xì)胞崩解，癌組織變?yōu)轲ひ?，質(zhì)地如膠凍，切面有粘性，色灰白，半透明。鏡下可見(jiàn)黏液堆積在腺腔內(nèi)，由于腺體崩解形成黏液;另一種黏液聚積在癌細(xì)胞內(nèi)，將核擠向一側(cè)，使癌細(xì)胞呈印戒狀，以這種細(xì)胞為主要成分者，稱(chēng)為印戒細(xì)胞癌。印戒細(xì)胞癌早期即有廣泛浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良。

1.2 間葉組織腫瘤

1.2.1 良性間葉組織腫瘤:(1)纖維瘤:起源于結(jié)締組織的良性腫瘤，由成纖維細(xì)胞和膠原纖維組成，與正常纖維組織相似，但在數(shù)量和排列方面有其特點(diǎn)。纖維瘤細(xì)胞和纖維常以束狀向某一方向伸展，或呈漩渦狀分布，纖維束相互交錯(cuò)，排列散亂。根據(jù)質(zhì)地，將纖維瘤分為:①硬纖維瘤:纖維多、細(xì)胞少、質(zhì)硬;②軟纖維瘤:細(xì)胞多、纖維少、質(zhì)軟。瘤組織中可見(jiàn)黏液性變、玻璃樣變和鈣化。臨床常見(jiàn)犬、貓的纖維瘤，多發(fā)生在皮下疏松結(jié)締組織的部位，呈結(jié)節(jié)狀、有包膜。黏膜的纖維瘤稱(chēng)息肉，有根蒂，切面灰白色，常發(fā)生于鼻腔、食管、乳管、直腸、陰道等部位;(2)脂肪瘤:起源于脂肪組織的良性腫瘤，常見(jiàn)于胸壁或腹部皮下，也可見(jiàn)于頸部和四肢皮下組織，呈結(jié)節(jié)狀、光滑、質(zhì)地軟、有包膜，切面淡黃，有油膩感。腫瘤大小不一，多為單發(fā)性，亦可多發(fā)性。鏡下與正常脂肪組織的主要區(qū)別是有包膜和纖維間隔呈分葉狀;(3)平滑肌瘤:起源于平滑肌的良性腫瘤，常見(jiàn)于犬、貓的消化道、子宮壁和陰道。腫瘤多呈結(jié)節(jié)狀、質(zhì)硬，有包膜，切面淡灰紅色。鏡下，瘤組織實(shí)質(zhì)由形態(tài)比較一致的梭形平滑肌細(xì)胞構(gòu)成，瘤細(xì)胞排列成束狀，互相交織，核呈長(zhǎng)桿狀，兩端鈍圓，同一束內(nèi)的細(xì)胞核有時(shí)排列成柵狀結(jié)構(gòu);(4)血管瘤:起源于血管內(nèi)皮的良性腫瘤，犬、貓多見(jiàn)。血管瘤呈紅褐色、鮮紅色和粉紅色，質(zhì)地較軟，無(wú)包膜呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。腫瘤大小不一，單發(fā)或多發(fā)。根據(jù)病理學(xué)將血管瘤分為:①毛細(xì)血管瘤:血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，構(gòu)成毛細(xì)血管，內(nèi)皮細(xì)胞排列成條索狀或團(tuán)塊狀，有構(gòu)成血管的傾向，管腔內(nèi)有紅細(xì)胞。②海綿狀血管瘤:瘤組織由大量高度擴(kuò)張的薄壁血管或血竇構(gòu)成，形似海綿狀，管腔大小、形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)有紅細(xì)胞。③混合型血管瘤:兼有毛細(xì)血管瘤和海綿狀血管瘤的組織學(xué)特征;(5)骨瘤:起源于骨組織的良性腫瘤，由成熟的腫瘤性骨質(zhì)構(gòu)成，但失去正常骨質(zhì)的結(jié)構(gòu)和排列方向。骨瘤中的骨板、哈氏管等結(jié)構(gòu)不規(guī)則，骨間板散亂。由密質(zhì)骨構(gòu)成的稱(chēng)為硬性骨瘤，由多孔松質(zhì)骨構(gòu)成的稱(chēng)為海綿狀骨瘤。骨瘤常見(jiàn)于犬的下頜骨、顱骨和四肢骨。

1.2.2 惡性間葉組織腫瘤:(1)纖維肉瘤:起源于纖維結(jié)締組織的惡性腫瘤。瘤細(xì)胞不規(guī)則呈多形性，異型性和核分裂像明顯。高分化纖維肉瘤，瘤細(xì)胞呈梭形，異型性小，與纖維瘤有些相似。低分化者異型性明顯，瘤細(xì)胞呈多形性，核分裂像明顯，瘤巨細(xì)胞常見(jiàn)。犬、貓纖維肉瘤呈多發(fā)性;(2)平滑肌肉瘤:起源于平滑肌組織的惡性腫瘤，切面呈魚(yú)肉狀，常伴有出血壞死，并向周?chē)M織浸潤(rùn)。鏡下，可見(jiàn)瘤組織由大量梭形細(xì)胞或不規(guī)則細(xì)胞組成，細(xì)胞有束狀或漩渦狀排列傾向，胞漿豐富，嗜伊紅，胞核呈圓形或棒形，有不同程度間變。瘤組織中散在較多巨細(xì)胞，核分裂像明顯;(3)骨肉瘤:起源于骨母細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞能直接形成腫瘤性類(lèi)骨組織或骨組織的骨源性惡性腫瘤。多發(fā)于犬的長(zhǎng)骨干骺端，呈梭形膨大，切面呈灰白色魚(yú)肉狀，常伴有出血、壞死、破壞骨皮質(zhì)，侵犯周?chē)M織。鏡下，瘤細(xì)胞呈明顯異型性的梭形或多邊形肉瘤細(xì)胞組成。骨肉瘤內(nèi)還可見(jiàn)軟骨肉瘤和纖維肉瘤成分。骨肉瘤呈高度惡性，生長(zhǎng)迅速，通常發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)有血道轉(zhuǎn)移。病理診斷骨肉瘤最重要的組織學(xué)依據(jù)是瘤細(xì)胞可直接形成腫瘤性骨樣組織或骨組織。

1.3 神經(jīng)組織腫瘤

神經(jīng)組織的腫瘤種類(lèi)繁多，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)腫瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、色素痣、黑色素瘤等?，F(xiàn)將犬、貓常見(jiàn)的色素痣和黑色素瘤分述如下。

1.3.1 皮膚色素痣:起源于表皮基底層的黑色素細(xì)胞，為良性增生病變，有的可惡變成為黑色素瘤。根據(jù)其在皮膚組織內(nèi)發(fā)生的部位不同，可分為:①交界痣:痣細(xì)胞在表皮和真皮的交界處生長(zhǎng)，形成痣細(xì)胞巢，此型易惡變。②內(nèi)皮痣:痣細(xì)胞在真皮內(nèi)呈巢狀或條索狀排列，是最常見(jiàn)的一種痣。③混合痣:兼有交界痣和內(nèi)皮痣組織學(xué)特征。如色素痣的色素加深、體積增大、生長(zhǎng)加快或破潰、發(fā)炎出血等，可能是惡變的象征。

1.3.2 黑色素瘤 是一種能產(chǎn)生黑色素的高度惡性腫瘤，多發(fā)生于老年犬、貓，常見(jiàn)部位為眼周、口唇、齒齦、足部、外陰和肛門(mén)周?chē)?，有的由交界痣惡變而?lái)。此瘤亦可發(fā)生在黏膜和內(nèi)臟器官。大體檢查，腫瘤呈黑色，高于皮膚表面，與周?chē)M織界限不清。鏡下，黑色素瘤的組織結(jié)構(gòu)呈多樣性，瘤細(xì)胞可呈巢狀、條索狀或腺泡樣排列;瘤細(xì)胞呈多邊形或梭形，大小不等，核大常被胞質(zhì)內(nèi)色素顆粒掩蓋，胞質(zhì)和胞核不能區(qū)分。黑色素瘤的預(yù)后較差，常有血道和淋巴道轉(zhuǎn)移。

2 寵物腫瘤的免疫治療［7－12］

寵物腫瘤特別是惡性腫瘤有賴(lài)于綜合治療。單純外科手術(shù)切除，有時(shí)不能解決腫瘤轉(zhuǎn)移;化療則伴有嚴(yán)重毒性反應(yīng);放射治療對(duì)組織損傷明顯。腫瘤免疫治療是當(dāng)前國(guó)外研究熱點(diǎn)，其治療原則:一方面是提高腫瘤細(xì)胞的特異抗原性，另一方面是提高免疫淋巴細(xì)胞和相關(guān)巨噬細(xì)胞的殺瘤功能。以下簡(jiǎn)介幾種寵物腫瘤免疫療法要點(diǎn)。

2.1 非特異性免疫療法

2.1.1 免疫增強(qiáng)劑:某些生物制劑、化學(xué)制劑、中草藥等非特異增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，如干擾素(IFN)、卡介苗(BCG)、胸腺素等能非特異增強(qiáng)自身或局部的免疫功能，從而達(dá)到抗瘤效應(yīng)。用大劑量的BCG膀胱內(nèi)灌注，膀胱癌治療效果明顯。

2.1.2 細(xì)胞因子療法:細(xì)胞因子基因工程產(chǎn)品為腫瘤免疫治療提供了條件，治療惡性腫瘤的細(xì)胞因子主要有白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2)、白介素-3(IL-3)、白介素-4(IL-4)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)、IFN、粒-單核細(xì)胞集落刺激因子(GMCSF)等，由于細(xì)胞因子具有協(xié)同作用，因此可以聯(lián)合應(yīng)用治療腫瘤。但是細(xì)胞因子的半衰期較短，在體內(nèi)停留時(shí)間也較短，影響治療效果。

2.1.3 CLS自體細(xì)胞治療:該技術(shù)由美國(guó)斯坦福大學(xué)和天普大學(xué)首創(chuàng)，基本方法是從患病機(jī)體的外周血中分離出DC抗原提呈細(xì)胞和CIK單核細(xì)胞(細(xì)胞誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞)，在專(zhuān)項(xiàng)GMP實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行細(xì)胞活化增殖培養(yǎng)，再回輸?shù)綑C(jī)體內(nèi)，修復(fù)機(jī)體免疫功能，并能自動(dòng)認(rèn)別，定向有效殺滅腫瘤細(xì)胞，防止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。CLS治療能夠延長(zhǎng)晚期帶瘤機(jī)體生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量。

2.2 特異性免疫治療

2.2.1 主動(dòng)免疫治療:(1)滅活瘤苗 經(jīng)手術(shù)或活檢取出腫瘤組織，將瘤細(xì)胞用化學(xué)抗癌藥物、電離輻射、液氮冷凍、酶等處理后，可抑制瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，保留其免疫原性。再注入本體，從而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。滅活疫苗較安全，對(duì)某些腫瘤有一定程度的效果，但總體治療效果并不理想。目前正在研究試用多種方法修飾疫苗以增強(qiáng)其免疫原性;(2)活瘤苗 取自身或異體同種腫瘤組織制成，但使用活瘤苗有一定危險(xiǎn)性，如引起腫瘤發(fā)生、免疫促進(jìn)作用等;(3)導(dǎo)入基因瘤苗 利用分子生物學(xué)技術(shù)，把細(xì)胞因子、黏附因子、主要組織相溶性復(fù)合體(MHC)等基因?qū)肽[瘤細(xì)胞，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性，有望成功治療腫瘤。

各種瘤苗均可一定程度的增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，但理想的瘤苗尚未研制成功，關(guān)鍵是尚未發(fā)現(xiàn)腫瘤特異性抗原。

2.2.2 被動(dòng)免疫治療:特異性的被動(dòng)免疫治療主要是免疫導(dǎo)向療法，將針對(duì)腫瘤特異性抗原的單克隆抗體(McAb)作為載體，把抗癌物質(zhì)作為彈頭，把二者結(jié)合制成“生物導(dǎo)彈”。生物導(dǎo)彈利用McAb的特異性，將抗癌物質(zhì)導(dǎo)向腫瘤部位，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異性殺傷。目前常用免疫導(dǎo)向治療主要有3種:(1)免疫化學(xué)藥物療法:常用的化學(xué)抗癌藥物有阿霉素、長(zhǎng)春新堿、氨甲喋呤等，化學(xué)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用取決于藥物劑量，McAb應(yīng)盡可能多結(jié)合藥物分子，但過(guò)多結(jié)合藥物分子會(huì)導(dǎo)致抗體失去活性;(2)免疫毒素療法 :常用的毒素有蓖麻毒素、白喉毒素、破傷風(fēng)毒素等:將毒素與McAb結(jié)合，利用McAb的特異性，把毒素導(dǎo)向腫瘤部位，從而發(fā)揮特異性殺傷腫瘤效應(yīng);(3)免疫放射療法:將放射性核素標(biāo)記McAb進(jìn)行導(dǎo)向治療的方法較前二種方法更為實(shí)用。常用的放射性核素有131I、125I、212Bi等，其中131I廣泛使用。標(biāo)記的抗體有癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、堿性成纖維生長(zhǎng)因子(bFGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抗體及抗獨(dú)特型抗體等。放射性同位素標(biāo)記的McAb能夠殺傷射程內(nèi)的全部瘤細(xì)胞，包括未與McAb結(jié)合的瘤細(xì)胞;“生物導(dǎo)彈”優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用McAb或抗癌藥物，但仍有許多問(wèn)題有待解決，如McAb的特異性有待提高;McAb與抗癌物質(zhì)結(jié)合的穩(wěn)定性有待加強(qiáng);McAb與抗癌物質(zhì)結(jié)合后提高M(jìn)cAb的活性等。因此，“生物導(dǎo)彈”的療效也有一定限度。

2.3 過(guò)繼細(xì)胞免疫治療

腫瘤過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療是向腫瘤機(jī)體輸入具有抗瘤活性的免疫細(xì)胞，直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體抗瘤免疫效應(yīng)，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。目前臨床上應(yīng)用的過(guò)繼細(xì)胞免疫療法有如下幾種。

2.3.1 淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK):LAK是用淋巴因子(大劑量IL-2)激活的同種或自身的殺傷細(xì)胞，LAK是一種異質(zhì)性的細(xì)胞群，主要由自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)組成。IL-2基因工程產(chǎn)品的問(wèn)世，為體外制備大量的、具有高效殺瘤活性的 LAK細(xì)胞提供了條件。LAK的殺瘤作用屬于非特異性免疫治療，大劑量的IL-2給瘤體機(jī)體可能帶來(lái)嚴(yán)重副作用，其治療效果尚未完全確認(rèn)。

2.3.2 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL):TIL是由腫瘤組織分離的浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，經(jīng)體外增殖培養(yǎng)后再回輸給同一腫瘤機(jī)體。TIL中以T細(xì)胞為主，殺瘤作用為特異性，具有比LAK細(xì)胞更強(qiáng)的殺瘤效應(yīng)。

2.3.3 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL):TIL是CTL的來(lái)源，CTL殺傷腫瘤細(xì)胞具有高度特異性和活性，在體外能夠長(zhǎng)期培養(yǎng)增殖。回輸腫瘤特異性CTL是目前過(guò)繼免疫療法的一個(gè)發(fā)展方向，并已取得令人鼓舞的療效。

2.3.4 細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK):用IL-1、IL-2、干擾素-γ(IFN-γ)體外刺激機(jī)體外周血單核細(xì)胞，經(jīng)培養(yǎng)增殖后，可獲得具有非特異性殺傷效應(yīng)細(xì)胞，此稱(chēng)CIK。此類(lèi)細(xì)胞其增殖效率和殺瘤活性均明顯高于LAK細(xì)胞。目前臨床試驗(yàn)取得明顯效果。

2.4 免疫基因治療

免疫基因治療的原理:某些細(xì)胞因子可明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，將細(xì)胞因子基因?qū)胄?yīng)細(xì)胞中表達(dá)，使效應(yīng)細(xì)胞聚集在腫瘤局部并高水平表達(dá)導(dǎo)入的細(xì)胞因子，直接或間接發(fā)揮殺瘤效應(yīng)。

2.4.1 細(xì)胞因子基因治療:通過(guò)導(dǎo)入細(xì)胞因子基因的受體細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，以增長(zhǎng)局部細(xì)胞因子濃度殺傷瘤細(xì)胞。根據(jù)細(xì)胞因子導(dǎo)入的受體細(xì)胞不同，腫瘤細(xì)胞因子基因治療又分為3種:(1)細(xì)胞因子基因?qū)肓馨图?xì)胞:作為受體細(xì)胞的淋巴細(xì)胞主要來(lái)自TIL，導(dǎo)入的細(xì)胞因子基因主要有IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、TNF等基因。導(dǎo)入了細(xì)胞因子基因的TIL可定向集中在腫瘤局部，并分泌該細(xì)胞因子，從而增強(qiáng)TIL的抗瘤能力。此方法有一定局限性:①目的基因?qū)牒蟮腡IL進(jìn)入腫瘤組織的定向性能力減弱;②可能增強(qiáng)誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞自身惡性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)性;(2)細(xì)胞因子基因?qū)肽[瘤細(xì)胞:用編碼某些細(xì)胞因子的基因?qū)肽[瘤細(xì)胞，修飾腫瘤細(xì)胞制備腫瘤疫苗是當(dāng)前腫瘤基因治療的研究熱點(diǎn)。細(xì)胞因子基因的導(dǎo)入不僅提高了腫瘤局部細(xì)胞因子濃度，同時(shí)也增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的免疫原性。但是并非所有細(xì)胞因子基因?qū)肽[瘤細(xì)胞均有免疫保護(hù)作用，這與細(xì)胞因子的種類(lèi)和腫瘤類(lèi)型有關(guān)。提高腫瘤疫苗療效的一個(gè)途徑是聯(lián)合導(dǎo)入多種有效細(xì)胞因子基因于一種腫瘤細(xì)胞中，如IL-2誘導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞是CTL，而IL-4誘導(dǎo)的效應(yīng)細(xì)胞是巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，把二者聯(lián)合導(dǎo)入一種腫瘤細(xì)胞，則誘導(dǎo)的抗瘤效應(yīng)更為理想;(3)抑癌基因?qū)肽[瘤細(xì)胞:抑癌基因改變?cè)谀[瘤發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，人類(lèi)和動(dòng)物、寵物多數(shù)腫瘤均存在抑癌基因改變。將野生型抑癌基因?qū)肓黾?xì)胞或非瘤細(xì)胞，其表達(dá)產(chǎn)物可抑制腫瘤惡性生長(zhǎng)，甚至誘導(dǎo)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為正常細(xì)胞。目前在腫瘤基因治療中研究較多抑癌基因是 p53、p16、RB、WT-1等。

2.4.2 黏附分子基因?qū)肽[瘤細(xì)胞的基因治療:在T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫中，如果T細(xì)胞沒(méi)有受到第二信號(hào)黏附分子的刺激，T細(xì)胞即使與腫瘤抗原結(jié)合也將導(dǎo)致耐受或無(wú)反應(yīng)性。目前研究證明黏附分子B7(CD80)對(duì)T細(xì)胞的協(xié)同刺激在激發(fā)腫瘤免疫中起重要作用。除部分B淋巴細(xì)胞瘤外，腫瘤細(xì)胞一般不表達(dá)B7分子，將 B7基因?qū)肽[瘤細(xì)胞制作疫苗，可引起機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)。

2.4.3 MHC分子基因?qū)肽[瘤細(xì)胞的基因治療:一般腫瘤細(xì)胞表面缺失MHC-1類(lèi)分子，即使腫瘤細(xì)胞具有腫瘤排斥抗原，腫瘤細(xì)胞也不能誘導(dǎo)機(jī)體有效的免疫應(yīng)答。將MHC-1基因?qū)肽[瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞的免疫原性隨之增長(zhǎng)，從而誘導(dǎo)CTL增多并產(chǎn)生一定的免疫記憶，使腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)不能繼續(xù)生長(zhǎng)。

2.4.4 其它相關(guān)基因?qū)肽[瘤細(xì)胞:目前導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞的外源基因還有反義核苷酸、腫瘤藥物相關(guān)基因、病毒基因等，臨床顯示均有一定的抗瘤效應(yīng)。

綜上所述，腫瘤免疫治療尤其對(duì)惡性腫瘤的治療已成為腫瘤綜合治療的一個(gè)重要組成部分，對(duì)提高化療、放療的敏感性，減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有一定作用。實(shí)踐證明，目前腫瘤免疫治療尚不能取代傳統(tǒng)腫瘤治療，僅作為一種輔助療法，隨著該治療技術(shù)的深入研究和不斷完善，有著廣闊的發(fā)展前途。

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Progress in Research on Pet Tumors and Their Immunotherapy

FU Shao-cai，F(xiàn)AN Jun，ZHAO Jie，XU Zai-hai*
(Beijing Jingxi Pet Hospital，Beijing 100077，China)

Tumor is a common disease in human and pets.Malignant tumor is dangerous to human and pets healths.There is a considerable similarity between pathological changes of human and pet tumors.Studying pets tumor is of highly academic value in comparative medicine and human oncology.This paper introduces the pathological features of 15 kinds of clinic common pet tumors and the progress in their immunotherapy.It provides a reference to pathological diagnosis and immunotherapy of pet tumors.

Pets;Tumor;Immunotherapy

R33;R184

A

1671-7856(2010)11、12-0170-05

10.3969/j.issn.1671.7856.2010.11、12.042

2010-08-05

付少才，男，高級(jí)獸醫(yī)師，大學(xué)本科，寵物疾病診治。

徐在海，男，病理學(xué)研究員，博士生導(dǎo)師。