黃 穎，周艷華，崔海峰，馮淑怡，孫明杰

（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，北京 100700）

雌激素受體（ER）為細(xì)胞內(nèi)受體，有α，β兩種亞型，除生殖器官外，廣泛分布于心肌、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元細(xì)胞、下丘腦內(nèi)側(cè)核細(xì)胞等。雌激素通過(guò)與其受體作用，不僅影響卵巢、子宮和乳腺等生殖系統(tǒng)器官的生長(zhǎng)、分化及功能，對(duì)于下丘腦-垂體-性腺軸所涉及的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和骨骼也發(fā)揮了重要作用。

近年來(lái)研究顯示，中醫(yī)藥治療下丘腦-垂體-性腺軸系統(tǒng)疾病具有一定優(yōu)勢(shì)，許多中藥具有雌激素樣作用，但是目前對(duì)于療效的相關(guān)機(jī)制研究還不夠深入。本文就雌激素多通路調(diào)節(jié)作用機(jī)制綜述如下，為進(jìn)一步闡明中藥作用機(jī)制奠定理論基礎(chǔ)。

1 雌激素對(duì)心血管系統(tǒng)的影響

雌激素受體在心血管系統(tǒng)中廣泛分布，研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)卵巢切除的女性心血管疾病的發(fā)生率也明顯增加。雌激素可能對(duì)心血管有保護(hù)作用，絕經(jīng)后這種保護(hù)不再存在，雌激素對(duì)心血管的影響主要表現(xiàn)在以下幾方面：

1.1 調(diào)節(jié)血脂

血脂代謝紊亂是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。絕經(jīng)后血脂紊亂主要表現(xiàn)在膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）的升高，高密度脂蛋白（HDL）的降低。雌激素可促使肝臟LDL轉(zhuǎn)化，使富含膽固醇的LDL加快轉(zhuǎn)移，顯著減少總膽固醇和TG，增加HDL，從而達(dá)到調(diào)節(jié)血脂的作用[1]。

1.2 抗氧化

過(guò)氧化物可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使NO的活性減弱，亦可使脂質(zhì)過(guò)氧化而間接損害血管內(nèi)皮，而一些體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雌激素有抗氧化性能。雌二醇能抑制中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮的黏附、聚集及在心肌組織中的浸潤(rùn)，從而減少氧自由基的產(chǎn)生。雌二醇可拮抗磷脂過(guò)氧化，因而可以穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜及各種細(xì)胞器生物膜，保護(hù)線粒體免受氧自由基的破壞。雌激素處理的再灌注損傷心肌中SOD含量明顯增高[2]。

此外，雌激素能夠減少水溶性環(huán)氧化物水解酶的表達(dá)，這類酶可通過(guò)影響四烯酸代謝產(chǎn)物環(huán)氧二十碳烯酸對(duì)心血管系統(tǒng)造成損害[3]。

1.3 舒張血管

內(nèi)皮依賴性血管舒張功能主要是由內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮（NO）所介導(dǎo)。雌激素可通過(guò)受體介導(dǎo)途徑上調(diào)內(nèi)皮型NO合成酶（eNOS）的基因表達(dá)，增加eNOS的合成或使其活性增強(qiáng)，從而促進(jìn)NO的合成和釋放。

2 雌激素對(duì)胰島功能的影響

胰島素抵抗是2型糖尿病的重要特征之一，貫穿于糖尿病發(fā)生、發(fā)展的全過(guò)程。大量臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，雌激素能夠改善胰島功能，雌激素通過(guò)直接、間接兩方面對(duì)胰島發(fā)生作用。

2.1 雌激素的直接作用

受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)表明，胰島中存在雌激素結(jié)合受體，對(duì)胰腺部分切除的大鼠進(jìn)行雌激素灌注，發(fā)現(xiàn)存在胰島的肥大和增殖，給予雄激素則無(wú)此效應(yīng)，而且進(jìn)行腎上腺切除術(shù)和垂體切除術(shù)后，雌激素的這種效應(yīng)依然存在[4]。

胰腺β細(xì)胞在胰島素的分泌中起重要作用，β細(xì)胞中具有雌激素受體α、β。注射鏈脲佐菌素（STZ）后，胰島β細(xì)胞極易受到氧化應(yīng)激的損傷，細(xì)胞凋亡增強(qiáng)，造成胰島素分泌的缺乏而導(dǎo)致糖尿病，補(bǔ)充雌激素后可予以糾正，但是如果大量雌激素過(guò)度刺激雌激素受體，可導(dǎo)致胰島素分泌過(guò)量，β細(xì)胞衰竭，發(fā)展成為2型糖尿病[5]。

Neuwirth C[6]等研究表明，在雌激素抵抗小鼠（αERKO-/-）中，雌激素對(duì)β細(xì)胞的保護(hù)作用降低，采用雌激素拮抗劑也能破壞雌激素對(duì)β細(xì)胞的保護(hù)作用。

2.2 雌激素的間接作用

研究發(fā)現(xiàn)，雌激素還可以通過(guò)影響體內(nèi)多種激素及其受體的基因表達(dá)間接影響胰島的功能[7]。①誘導(dǎo)孕激素受體的表達(dá)。②雌激素增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的活性。③雌激素增強(qiáng)生長(zhǎng)激素的活性。④雌激素緩解高血糖素誘導(dǎo)的高血糖。⑤雌激素影響胰島素敏感性：雌激素缺乏（卵巢切除、絕經(jīng)、Turner綜合征等）存在相對(duì)輕微的糖耐量受損和胰島素抵抗，生理水平的雌激素替代治療可恢復(fù)其正常糖代謝功能；反之，過(guò)量使用雌激素，如口服避孕藥或HRT時(shí)服用過(guò)高的雌激素，也伴隨糖耐量受損和胰島素抵抗[8]。

3 雌激素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

3.1 與阿爾茨海默病的關(guān)系

阿爾茨海默?。ˋD）是老年癡呆中最常見的一種，以認(rèn)知功能障礙為主要臨床表現(xiàn)，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）存在大量老年斑的沉積和神經(jīng)膠原纏結(jié)的形成為病理特征。

腦內(nèi)雌激素的來(lái)源主要有兩條途徑：①來(lái)自外周循環(huán)中，血液中的雌激素能較容易地透過(guò)血腦屏障，并快速地堆積在神經(jīng)組織中，但它們的共軛形式就不能通過(guò)，比如與硫酸根形成的化合物。②途徑是局部合成，它們叫神經(jīng)類固醇激素，是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和外周神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞合成的。

雌激素預(yù)防和治療AD的可能機(jī)制主要有：①減少腦內(nèi)毒性β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生和沉積對(duì)細(xì)胞的損傷。Aβ在腦內(nèi)沉積是AD的重要病理特征之一。雌激素不僅可阻斷Aβ的毒性，還可以誘導(dǎo)神經(jīng)突起的延伸，尤其是預(yù)防性地給予雌激素對(duì)阻斷Aβ毒性作用更明顯[9]。②調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)。長(zhǎng)期的雌激素缺乏導(dǎo)致腦內(nèi)海馬區(qū)中樞神經(jīng)遞質(zhì)含量和活性的明顯下降。雌激素能促進(jìn)星狀膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育，使nAchR水平升高，膽堿能系統(tǒng)功能提高，而智力水平亦提高。給予雌激素替代治療能顯著升高nAchR水平，提高膽堿能神經(jīng)元的功能，從而提高nAchR水平，發(fā)揮防治老年性癡呆等認(rèn)知障礙疾病作用。③調(diào)節(jié)載脂蛋白E（Apo E）的表達(dá)。雌激素治療可以補(bǔ)充星形膠質(zhì)細(xì)胞中減少的內(nèi)源性雌激素，誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞中Apo E的合成，通過(guò)ApoE依賴機(jī)制增加突觸生長(zhǎng)等發(fā)揮作用最終提高神經(jīng)元尤其是基底前腦和海馬一些易受AD影響區(qū)域神經(jīng)元的膽堿能水平，并促進(jìn)它們的再生[10]。④抗氧化和抗自由基的作用。雌激素是體內(nèi)的一種天然的抗氧化劑，雌激素還能抑制細(xì)胞膜磷脂的過(guò)氧化和氧化應(yīng)激引起的神經(jīng)元變性，對(duì)AD及其他大腦缺血性損傷和神經(jīng)退行性病變起到保護(hù)作用[11]。Yankner[12]研究表明H2O2可介導(dǎo)Aβ神經(jīng)毒性，引起H2O2在細(xì)胞內(nèi)聚積，導(dǎo)致嚙齒類和人類神經(jīng)元興奮性增高，造成神經(jīng)損傷，引起神經(jīng)元丟失而發(fā)生AD。⑤抗感染作用：雌激素對(duì)慢性炎癥反應(yīng)所造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害具有重要保護(hù)作用。在AD等神經(jīng)退行性改變疾病中，小膠質(zhì)細(xì)胞能導(dǎo)致宿主產(chǎn)生慢性炎癥反應(yīng)，損害周圍神經(jīng)元。雌激素對(duì)神經(jīng)炎癥特別是對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞所致炎癥具有良好的治療效果[13]。

3.2 與帕金森病的關(guān)系

帕金森病（PD）是以黑質(zhì)紋狀體多巴胺（DA）神經(jīng)元功能障礙為病因的疾患，內(nèi)生或外源性雌激素均可保護(hù)DA神經(jīng)元。實(shí)驗(yàn)證實(shí)：應(yīng)用雌二醇皮下緩釋劑可明顯減輕6-羥多巴造成的大鼠紋狀體DA損耗[14]。

雌鼠紋狀體組織的酪氨酸羥化酶 （合成DA的限速酶）活性、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（DA的代謝酶）活性、DA的釋放、組織含量、受體密度等均與雌激素有相關(guān)性，說(shuō)明雌激素維持錐體外神經(jīng)系統(tǒng)功能的重要性。孟金蘭等[15]研究表明，切除雙側(cè)卵巢30 d后，大鼠黑質(zhì)組織受損嚴(yán)重。連續(xù)3 d給予生理劑量的雌激素回補(bǔ)后，可以從功能到結(jié)構(gòu)明顯增強(qiáng)黑質(zhì)DA神經(jīng)元對(duì)6-羥基多巴胺傷害的耐受性。說(shuō)明雌激素具有提高黑質(zhì)DA能神經(jīng)元對(duì)傷害性刺激耐受性的神經(jīng)保護(hù)作用。

4 雌激素對(duì)骨代謝的影響

骨代謝是一個(gè)由成骨細(xì)胞的骨形成和破骨細(xì)胞的骨吸收構(gòu)成的動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程，這是一個(gè)循環(huán)過(guò)程，破骨細(xì)胞黏附到骨表面，促進(jìn)骨吸收，繼而成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)移至該處，分泌類骨質(zhì)，促進(jìn)礦化沉積形成新骨，一旦這種平衡被打破，破骨作用大于成骨作用，就會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

雌激素對(duì)于維持骨吸收與骨形成的平衡具有極其重要的作用。雌激素通過(guò)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞雌激素受體來(lái)限制骨轉(zhuǎn)換。當(dāng)雌激素缺乏時(shí)，這種限制開始喪失，則整個(gè)骨轉(zhuǎn)換增加。雌激素缺乏引起的骨丟失導(dǎo)致骨髓腔增大，骨皮質(zhì)變薄，小梁骨量減少，最終引發(fā)骨質(zhì)疏松。

目前已知成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞均存在ER，雌激素與成骨細(xì)胞內(nèi)的受體結(jié)合后，促使其分泌膠原酶、釋放細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子等進(jìn)行骨重建[16]。雌激素對(duì)骨的作用，通過(guò)直接調(diào)節(jié)維生素D、甲狀旁腺素（PTH）、降鈣素（CT）等激素的分泌和間接調(diào)節(jié)鈣調(diào)節(jié)激素作用。雌激素對(duì)骨的調(diào)節(jié)作用可歸納為促進(jìn)降鈣素分泌，抑制骨吸收；調(diào)節(jié)骨對(duì)甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）敏感性或者減少低鈣對(duì)PTH的刺激，抑制PTH的分泌，減少骨吸收；通過(guò)受體、細(xì)胞因子介導(dǎo)機(jī)制，影響破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞凋亡；減少破骨細(xì)胞特異性基因表達(dá)，抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨的吸收[17-18]。

李蔚等[19]以體外分離培養(yǎng)的成骨細(xì)胞為觀察對(duì)象，證明雌二醇在體外可促進(jìn)大鼠成骨細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，提高堿性磷酸酶活性，并促進(jìn)骨礦化物質(zhì)在骨內(nèi)沉積。

綜上所述，雌激素通過(guò)作用于其受體，除了對(duì)生殖系統(tǒng)具有調(diào)控作用以外，還有其他生物效應(yīng)，對(duì)人體許多系統(tǒng)疾病發(fā)揮重要影響。雌激素多種調(diào)控通路在中藥治療更年期綜合征、抗骨質(zhì)疏松、預(yù)防心血管疾病及對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用等方面發(fā)揮明顯作用，因此，加強(qiáng)中藥在此領(lǐng)域的相關(guān)作用機(jī)制研究具有重要意義。

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