官春梅,王默然

冠心病(CHD)的病變特征是血管內(nèi)皮功能失調(diào)后,血液中脂質(zhì)在動脈內(nèi)膜沉積,引起內(nèi)膜灶性纖維性增厚及其深部成分的壞死、崩解,形成粥樣物,但在發(fā)展成為CHD的病人中,只有1/2的人表現(xiàn)為血脂增高[1]。因此,Ross提出動脈粥樣硬化(AS)是一種炎癥性疾病[2]。大量研究[3-6]證實了這種假設(shè),冠狀動脈局部或全身的炎癥反應(yīng)在AS的發(fā)生、發(fā)展過程及其所致的并發(fā)癥中起著重要作用,炎癥反應(yīng)的激活可能是導(dǎo)致AS斑塊不穩(wěn)定的主要因素。

1 冠心病發(fā)病機制與炎癥反應(yīng)

CHD的發(fā)生發(fā)展包括三個相互聯(lián)系的病理生理過程:冠狀動脈粥樣硬化形成、斑塊破裂和冠狀動脈痙攣。炎癥在這三個病理過程中均可能發(fā)揮重要作用。

炎癥反應(yīng)通過下列途徑參與斑塊的形成[7]:血管內(nèi)皮損傷后白細胞聚集于損傷部位;損傷持續(xù)存在或加劇激活免疫反應(yīng),血管內(nèi)皮細胞表達黏附分子并與白細胞結(jié)合,選擇素介導(dǎo)白細胞在血管內(nèi)皮細胞層的滾動和相互作用,整合素使白細胞與血管內(nèi)皮結(jié)合更緊密;炎性細胞因子引導(dǎo)黏附的白細胞向血管內(nèi)遷移,促進內(nèi)膜層巨噬細胞增殖,并促使巨噬細胞的清道夫受體表達增強,導(dǎo)致產(chǎn)生更多巨噬細胞吞噬經(jīng)修飾或氧化的脂蛋白顆粒,即泡沫細胞,粥樣斑塊初步形成。

炎癥反應(yīng)在促進斑塊破裂中發(fā)揮重要作用。在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮中心作用的白介素(IL)-18,介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的過程中,不但加速動脈粥樣硬化的進展,而且促使動脈粥樣硬化斑塊變得不穩(wěn)定,使斑塊更容易破裂[8],但有關(guān)IL-18及其與其他細胞因子的相互關(guān)系以及在CHD發(fā)生發(fā)展中的具體作用,目前仍不清楚;另外,研究表明,IL-6通過激活巨噬細胞加速了脂質(zhì)的沉積、促進單核細胞進入血管內(nèi)皮下參與斑塊的形成,并可刺激斑塊中平滑肌細胞的增殖從而導(dǎo)致斑塊破裂[9]。

炎癥反應(yīng)在冠狀動脈痙攣中可能也發(fā)揮重要作用。Takagi等[10]對常規(guī)療法不敏感的冠狀動脈痙攣患者采用糖皮質(zhì)激素取得良好效果,他們認為冠狀動脈痙攣的病理過程與支氣管哮喘有相似之處:冠狀動脈痙攣可能是由局部炎癥引起動脈的高反應(yīng)性誘發(fā)的,近年來,越來越多學者認為炎癥可能參與了冠狀動脈痙攣的發(fā)生[11,12]。

2 冠心病與炎癥標志物

越來越多的證據(jù)證實,CHD患者缺血事件的發(fā)生常與炎癥標志物變化(如濃度的增加及反應(yīng)強烈程度等)相伴隨,因此,炎癥標志物在CHD的診斷、危險分層、治療及預(yù)后預(yù)測中有一定的臨床意義。

2.1 C-反應(yīng)蛋白(CRP) 在炎癥因子的研究過程中,CRP備受關(guān)注。一系列臨床資料顯示高敏CRP(hsCRP)可以作為預(yù)測冠心病事件的獨立因子[13]。CRP與動脈粥樣硬化的這種關(guān)系使人們開始把生物標志和動脈粥樣硬化聯(lián)系在一起。目前認為,CRP對促進動脈粥樣硬化和ECs的炎癥反應(yīng)具有直接的影響[14]。一定濃度的人類重組CRP對內(nèi)皮功能產(chǎn)生明顯的影響,可以預(yù)測血管性疾病。例如,CRP能明顯下調(diào)內(nèi)皮合成NO,使NO釋放減少,同時,CRP能刺激內(nèi)皮釋放內(nèi)皮素-1(ET-1)和IL-6、上調(diào)黏附分子、促使MCP-1分泌以便巨噬細胞吞噬低密度脂蛋白(LDL)[15]。近年來,CRP被證實能促進ECs凋亡,抑制血管生成,增強CD14誘導(dǎo)活化ECs。另外,CRP還能明顯增強轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)的活性,促進大量前炎癥因子的轉(zhuǎn)錄。CRP除了能促進ECs的活化,還能抑制骨髓內(nèi)皮母細胞的活性和分化,內(nèi)皮母細胞在出生后的新血管形成時扮演著重要的角色。CRP抑制內(nèi)皮母細胞的作用是CRP加重慢性缺血的重要原因之一。CPR通過與ECs相互作用,改變ECs的表型,導(dǎo)致血管損傷、斑塊破裂、冠脈血栓形成,因此,CRP不僅僅是動脈粥樣硬化、冠心病事件炎癥標志,而且也是這些疾病的中間介質(zhì)。

CRP的致炎作用除了通過內(nèi)皮以外,還可以通過血管平滑肌細胞。大量的實驗室證據(jù)和臨床資料表明,一定濃度的CRP能直接上調(diào)血管平滑肌1型受體,刺激血管平滑肌的遷移、增殖,新內(nèi)膜的形成和活性氧ROS的產(chǎn)生,預(yù)測心血管事件[16]。但是,CRP對動脈粥樣硬化的作用同時也受到其他危險因素和治療方法的影響,例如高血糖能增強CRP對ECs的活化作用[17],在PRIME的一項研究中發(fā)現(xiàn),消除IL-6的影響,CRP與冠心病危險性的相關(guān)性明顯下降[18]。

2.2 白介素-18 白介素IL-18是近幾年發(fā)現(xiàn)的一種致炎細胞因子,可由多種細胞產(chǎn)生,尤其是T細胞、巨噬細胞。其可誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素,通過激活單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和內(nèi)皮細胞而促發(fā)炎性反應(yīng),并在Th1免疫應(yīng)答中起重要作用[19,20]。動物實驗證實IL-18可影響到動脈粥樣斑塊的發(fā)生、發(fā)展,在動脈粥樣斑塊中可檢測到IL-18的高度表達,且其表達的程度與斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)[21]。IL-18刺激單核細胞、間質(zhì)細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子、粒-巨噬細胞集落因子等,調(diào)節(jié)單核/巨噬細胞表達基質(zhì)金屬蛋白酶,基質(zhì)金屬蛋白酶被致敏肥大細胞分泌的中性蛋白酶激活后可降解細胞外基質(zhì),影響斑塊的穩(wěn)定性[19,20]。Stefn通過對1 229例穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛患者進行了為期3年的研究結(jié)果表明,IL-18是一種炎癥和壞死的標志物,是心血管疾病的一種危險因素,IL-18的濃度與心血管事件的發(fā)生呈明顯的正相關(guān)關(guān)系,在不穩(wěn)定型心絞痛患者中,IL-18的濃度越高,發(fā)生心血管事件的概率越高[22]。M allat等[23]研究發(fā)現(xiàn),人類動脈粥樣不穩(wěn)定斑塊中IL-18m RNA表達水平顯著增高,調(diào)節(jié)局部干擾素的釋放。Blankenberg等[22]在一項大規(guī)模的前瞻性研究中首次發(fā)現(xiàn)IL-18是未來發(fā)生致死性心血管事件的獨立預(yù)測因子。

2.3 補體第三組分(C3) 補體C3是補體系統(tǒng)的核心,在補體各成分中含量最高,在功能上亦居于中心地位。它是經(jīng)典途徑、替代途徑和外源凝集素途徑激活途徑的交匯,同時C3裂解片段及其結(jié)合蛋白在免疫防御、免疫調(diào)控以及免疫病理中發(fā)揮著重要作用。

補體C3激活影響動脈粥樣硬化的進程。近年研究表明,炎癥反應(yīng)既可促進動脈粥樣硬化發(fā)生,又可導(dǎo)致冠狀動脈血栓形成甚至閉塞,補體C3激活可引起炎癥反應(yīng),肯定也會影響到動脈粥樣硬化進展。研究報道補體C3與心肌梗死有關(guān)[24,25]。

補體C3激活影響損傷或壞死的心肌。研究顯示補體系統(tǒng)在急性心肌梗死的病理生理中起重要作用,參與心肌缺血損傷和再灌注損傷[26,27],作為補體系統(tǒng)的核心補體C3肯定也參與其中。補體C3激活可導(dǎo)致細胞死亡,血動力學改變和心肌功能紊亂,促進凝血瀑布激活[28]。

2.4 sICAM與冠心病 黏附分子是一類介導(dǎo)細胞以及細胞外基質(zhì)黏附的糖蛋白,通過致AS因素及其他致炎因子誘導(dǎo)產(chǎn)生。sICAM-1是與CHD密切相關(guān)的黏附分子之一。1992年P(guān)oston等[29]第1次證實人AS病變中的內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞表面有sICAM-1表達,其中脂質(zhì)條紋表達量最大,而正常動脈內(nèi)皮及斑塊以外的內(nèi)膜平滑肌細胞不表達或僅輕微表達。隨后的研究發(fā)現(xiàn),sICAM-1在單核細胞黏附并移行至血管內(nèi)皮下這一過程中發(fā)揮著重要作用,而這一過程又是引起血管平滑肌細胞增生、泡沫細胞形成,最終導(dǎo)致AS形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。另外,單核-巨噬細胞通過sICAM-1作用還可進一步黏附、浸潤到AS斑塊局部,導(dǎo)致AS斑塊破裂。Haim等[30]對136例CHD患者進行隨訪(平均6.2年)發(fā)現(xiàn),ICAM-1每增加100 g/L,發(fā)生冠脈事件可能性增加1.27%,ICAM-1越高,發(fā)生冠脈事件概率越大。以上均提示sICAM-1在AS的形成及發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Ikata等[31]對168例接受冠脈造影患者進行比較研究時發(fā)現(xiàn),sICAM-1水平及單核細胞數(shù)量越多者,其冠脈病變程度越重,這也證實了上述觀點。

3 冠心病與抗感染治療

3.1 他汀類藥物 CARE試驗[32]首次研究了他汀類藥物對CRP水平的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)普伐他汀治療5年后,CRP比基線時降低約20%,而安慰劑組則升高或無改變,結(jié)果表明他汀類藥物可能有不依賴其降脂作用的抗炎作用。而PRINCE試驗[33]共收入了2 884例患者,研究了普伐他汀的降CRP作用及其時間效應(yīng),結(jié)果發(fā)現(xiàn)普伐他汀組比安慰劑組CRP平均下降16.9%,而且這一作用最早在治療12周后就開始出現(xiàn),同樣,其抗炎作用與其降LDL作用無關(guān)。測定CRP可能為心血管病的一級預(yù)防提供另一個他汀類治療靶標,從他汀類治療中受益的人群可能遠比目前以LDL-C值為基準的治療的人群要多。

3.2 阿司匹林 在PHS試驗中,阿司匹林組每天攝入325mg阿司匹林,心肌梗死發(fā)生率下降44%,其中基礎(chǔ)CRP水平增高者心肌梗死發(fā)生率下降55.7%。CRP水平正常者僅為13.9%[34]。在另一項隨機雙盲的橫斷面研究中,穩(wěn)定型心絞痛病人每天攝入300mg阿司匹林可使CRP下29%[35]。但是這兩項研究都使用了大劑量阿司匹林,小劑量阿司匹林也許也能降低CRP水平從而降低心血管事件發(fā)生率,但相關(guān)研究仍在進行中。

4 問題與展望

CHD的發(fā)病機制有多種學說,包括脂質(zhì)浸潤學、血小板聚集和血栓形成學說、免疫學說、炎癥學說等,人們對各個學說的研究已經(jīng)非常深入,但沒有從整體上把握CHD的發(fā)病機制,許多研究不能全面準確反映CHD的發(fā)生發(fā)展;另外,從Croce等[36]觀點看出,CHD機制中不同的病理生理過程不是互相獨立的,而是緊密聯(lián)系的,故我們在研究發(fā)病機制中不應(yīng)把它們孤立,要把它們聯(lián)系起來,把握其整體性。

在機制研究中把握CHD的整體性,在CHD的治療中也不能忽略。目前,CHD的藥物治療大多針對CHD某個病理生理過程的某個環(huán)節(jié),效果不理想。CHD不同的病理生理過程是密切聯(lián)系的,因此,通過對這些聯(lián)系的發(fā)現(xiàn),尋找新的能同時阻斷不同病理過程的藥物靶點,對提高CHD的藥物治療療效將有十分重要的意義。

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