王 莉

近年來,人們對心力衰竭的發(fā)生發(fā)展機制有了進一步的了解。心力衰竭時,腎素-血管緊張素(RAS)和交感-腎上腺素能系統(tǒng)(SAS)活性增高,其興奮作用將加速心力衰竭低排狀態(tài)時心肌細胞死亡,血管收縮增加后負荷,進一步減少心排血量。后負荷增加心臟工作負荷也加速了心肌細胞的死亡。環(huán)磷腺苷(cAMP)和1,4,5-三磷酸肌醇濃度增加促進Ca2+進入心肌細胞,使心肌收縮性增強而代償性增加心排血量。然而,進入胞漿Ca2+增多,舒張期泵出Ca2+系統(tǒng)負荷過重,使心肌舒張受損。SAS興奮增加心肌能量消耗,也加速衰竭心肌細胞的死亡。當循環(huán)和心臟對長期低排狀態(tài)的最初適應性反映持續(xù)存在時,將對心力衰竭產生有害影響。

心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機制是心室重塑(remodeling)。心室重塑是由于一系列復雜的分子和細胞機制導致的心肌結構、功能和表型的變化,包括心肌細胞肥大、凋亡、胚胎基因和蛋白的再表達、心肌細胞外基質量和組成的變化。心肌重塑的機制如下:在初始的心肌損傷(心臟負荷過重、心肌梗死、炎癥)以后,各種不同的繼發(fā)性介導因素直接或間接作用于心肌而促進心室重塑。此時,循環(huán)水平和組織水平中去甲腎上腺素(NE)、血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)、醛固酮、內皮素(ET)、血管加壓素和炎癥性細胞因子的濃度均有升高,這些神經內分泌細胞因子系統(tǒng)的長期、慢性激活,不僅通過鈉潴留和收縮血管增加后負荷,而且對心臟細胞有直接的毒性作用,并刺激心肌纖維化,進一步改變衰竭心臟的結構使心功能惡化,又進一步激活神經內分泌細胞因子,從而形成惡性循環(huán),最終導致心力衰竭。

近十余年來,對心力衰竭的治療觀點產生了很大變化,β腎上腺素受體阻滯劑提高了心力衰竭患者遠期生存率,降低了病死率,其臨床療效已得到肯定?？ňS地洛(CAR)是一種具有多種附加作用的第三代β受體阻滯藥,可非選擇性地阻滯β受體及選擇性地阻滯α1受體,有弱的膜穩(wěn)定作用,無內在擬交感活性,在較高濃度下具有鈣拮抗作用。CAR的獨特之處在于具有抗氧化作用,這與其親脂性及其特殊的化學結構咔唑環(huán)有關。且其抗氧化作用較維生素E(VE)強10倍,其代謝產物SB211475和SB209995的抗氧化作用較VE強1000倍。CAR能夠直接清除氧自由基,并抑制細胞膜脂質過氧化,保護完整細胞免受氧自由基誘導的細胞凋亡,也能抑制VE的消耗,從而內源性抗氧化系統(tǒng)。

近年來,在多個試驗小組進行了CAR治療慢性心力衰竭(CHF)的臨床實驗,即在常規(guī)治療基礎上加用CAR和安慰劑,結果表明,CAR對輕度、中度、重度CH F具有顯著的治療效果和良好的安全性,在常規(guī)治療上合用CAR能明顯改善CHF患者的血流動力學,降低其住院率、總病死率、猝死率以及需心臟移植的比例,對缺血及非缺血性病因引發(fā)的心力衰竭均能改善遠期預后,長期給藥較短期治療效果好。故CAR被美國FDA批準為治療心力衰竭的首選β受體阻滯劑。國內外學者對CAR在心力衰竭治療中的相關作用機制進行了大量研究?，F(xiàn)將其有關機制作一綜述。

1 CAR對心力衰竭時神經內分泌體液因子的影響

神經內分泌紊亂是促發(fā)慢性心力衰竭的重要因素,細胞因子表達異常與激活的神經內分泌形成相互調節(jié)的網絡,共同促進心力衰竭進展。楊廣等[16]的研究結果顯示,心力衰竭大鼠的心鈉肽(ANP)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、去甲腎上腺素(NE)等均明顯增高。上述神經內分泌、細胞因子增加不僅損害心肌細胞,加重心臟負荷,惡化血流動力學,而且與心肌重塑密切相關。心肌重塑是心力衰竭進展的重要原因,其機制與心臟容量、壓力高負荷有關。近年認為,神經內分泌、細胞因子對其發(fā)揮了更重要的作用[17]。如NE通過細胞毒作用增加自由基產生,引發(fā)細胞壞死、凋亡;AngⅡ通過細胞外信號調節(jié)蛋白激酶途徑引起心肌細胞肥大或凋亡,使心肌間質纖維化;TNF-α、IL-6激活某些原癌基因表達,觸發(fā)細胞凋亡;心力衰竭時ANP大量產生,可擴血管、利尿鈉,拮抗腎素及交感神經系統(tǒng),是心力衰竭時的一種代償,但不足以抵消不利因子增加,且心肌內ANP處于耗竭狀態(tài),受體敏感性降低,故心力衰竭時ANP雖增高,但代償效應并不明顯[18]。楊廣等[16]的研究發(fā)現(xiàn),卡維地洛可降低血漿ANP、NE、TNF-α、IL-6且可明顯降低AngⅡ,表明其可有效地糾正心力衰竭時的神經內分泌、細胞因子紊亂。其機制可能是心力衰竭時β-腎上腺素能系統(tǒng)早期被激活,進而促進多種神經內分泌及細胞因子分泌。β-受體阻滯劑可阻斷β-腎上腺素能系統(tǒng)的促進作用,抑制神經內分泌、細胞因子分泌及其對血流動力學、心肌重塑的不利影響,從而發(fā)揮心臟保護作用[19]。

2 CAR抑制心肌重構作用

CH F是冠心病、高血壓、風濕性心瓣膜病、擴張型心肌病等發(fā)展的終末階段。心臟負荷過重可使心臟擴大、心肌肥厚,心臟功能獲得代償,但擴大的心臟是心力衰竭惡化的原因,即心臟重構的兩面性[1]。因此,延緩或逆轉心臟重構是預防心功能衰竭的核心環(huán)節(jié)。人心肌組織中的β2受體數(shù)目約占β受體總數(shù)的20%～35%,并介導環(huán)磷酸腺苷(cAMP)生成的正性變力效應和促心肌細胞肥厚作用。發(fā)生心力衰竭時,β1受體數(shù)目減少,β2受體數(shù)目所占的比例相對增加。此時使用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)能減緩重構過程,但不能進行有效的逆轉;CAR較美托洛爾等其他β受體阻滯藥能更好地逆轉心肌重構,改善心臟功能,并表現(xiàn)出劑量依賴性。

張海濤等[2]觀察了不同濃度的CAR對自發(fā)性高血壓大鼠和W ister大鼠心肌成纖維細胞(CFs)合成膠原的影響,結果顯示,CAR濃度依賴性地抑制CFs膠原合成,進而逆轉左心室肥厚;同時,在高血壓狀態(tài)下,CFs對CAR的敏感性更強。試驗者同時證明了,CAR抑制CFs膠原合成部分得益于其阻滯β受體,而對α受體無阻滯作用。G rimm等[3]通過心臟的在體和離體實驗證實,CAR對培養(yǎng)的慢性壓力負荷性左心室成纖維細胞有抗增生作用,并且可減少纖黏連蛋白、Ⅰ型和Ⅲ型膠原的合成,其抗增生作用與干擾素γ相似,而美托洛爾和派唑嗪則無此作用。一項研究發(fā)現(xiàn)[4],使用CAR12周后,血清Ⅲ型前膠原氨基端肽(PⅢNP)水平降低,提示CAR可減少原發(fā)性高血壓患者心肌膠原合成,對防止和逆轉原發(fā)性高血壓患者的心肌纖維化具有良好的作用;同時,伴有血漿中NE和腎上腺素(E)水平的降低,其可能與CAR通過對突觸前膜β受體的阻滯作用,使交感神經末梢NE釋放減少及降低交感神經系統(tǒng)對腎上腺髓質的刺激,使NE、E的釋放減少有關。CAR及其代謝產物強有力的抗氧化作用可降低NE及因其產生的氧自由基對心肌的毒性作用,減少心肌的修復性纖維化[5]。

RAS在心臟重構中占有重要地位,B型利鈉肽(BNP)的生理作用與AngⅡ相反,其近期效應為血管擴張、阻力下降、醛固酮分泌抑制、鈉排出量增加;遠期效應表現(xiàn)為抗增殖、抑制重構、降低交感神經活性。CAR通過阻滯心臟β1、β2及α受體,阻滯由受體傳遞的一系列心臟重構信息,可有效的逆轉自發(fā)性高血壓大鼠的左心室肥大,同時還使血漿和心肌組織的AngⅡ水平降低,BNP水平升高。說明受β受體阻滯藥不僅可抑制交感神經系統(tǒng)活性,也可降低RAS活性,在心臟靶器官的保護中也發(fā)揮著不可忽視的作用[6]。

同時胡詠梅等[20]發(fā)現(xiàn)在使用腹主動脈縮窄制造的心力衰竭模型中,腹主動脈縮窄后,大鼠處于強氧化應激狀態(tài),應激反應導致內皮細胞、心肌細胞中氧自由基生成增多,刺激ET-1合成,上調的ET-1促進心肌細胞肥大、間質細胞增生,參與心室重構[21,22]。ET-1是一種含21氨基酸的激素多肽,具有強烈的縮血管、促增殖分化等作用,與心力衰竭惡化程度相平行[23]。卡維地洛及其代謝產物具有強大的抗氧化能力,清除氧自由基,提高超氧化物歧化酶水平,下調ET-1的表達。

3 CAR對心肌細胞凋亡的影響

細胞凋亡是在基因控制下的細胞主動死亡,凋亡作為心肌細胞死亡方式之一,造成心肌細胞缺失介導心室功能障礙和心室重塑。細胞凋亡由細胞內的凋亡相關基因直接控制。凋亡相關基因包括死亡受體和死亡受體配體基因家族(如Fas和FasL,Bcl-2基因家族)其中Fas、FasL、Bax為促進凋亡基因,Bcl-2為抑制凋亡基因。近年研究表明[7,8],心肌梗死、CHF等心血管疾病存在著細胞凋亡。有多種因素,如心肌功能障礙所致的機械性牽拉、AngⅡ、NE、病毒、細菌毒素、氧自由基(包括一氧化氮)、細胞素(如腫瘤壞死因子TNF-α)、低氧、鈣超載、生長因子等均可觸發(fā)細胞凋亡。心肌細胞凋亡是心肌疾病演化為CHF的細胞學基礎,與心功能進行性減退有關。

隨著急診經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)和靜脈溶栓的廣泛應用,急性心肌梗死(AM I)的閉塞血管能得以及時再通,缺血所致的心肌壞死、心肌細胞丟失得以明顯控制。缺血-再灌注性心肌損傷已成為AM I心肌細胞丟失的又一重要原因,其誘發(fā)的心肌細胞凋亡已被眾多實驗證實。有最新研究證實,在心肌缺血-再灌注引起的細胞凋亡中,主要表現(xiàn)為氧自由基增多、心肌細胞內鈣離子濃度升高和心肌局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的激活。利用CAR干預用藥,在改善AM I大鼠心功能同時降低死亡受體和死亡受體配體(Fas、FasL)基因家族的mRNA水平,上調Bcl-2的表達,從而能不同程度地降低大鼠心肌細胞凋亡指數(shù)。其凋亡作用主要源于其強大的抗氧化特性。

Yue等[10]用兔冠狀動脈夾閉后再灌注誘發(fā)心力衰竭模型,在復灌前5m in給予CAR(1 mg/kg)。結果顯示,CAR使心肌細胞凋亡降低77%,而相同劑量的普萘洛爾只能使心肌細胞凋亡降低39%;CAR使應激活化蛋白激酶(SAPK)活性降低(53.4±6.5)%,普萘洛爾對SAPK活性則無作用。提示CAR抑制I/R誘導的心肌細胞凋亡可能是通過下調SAPK信號通路、抑制Fas受體表達和阻滯β受體作用實現(xiàn)的,前二者可能是其心肌保護作用的新的重要機制。Rossing等[11]通過對比研究發(fā)現(xiàn),CAR具有降低血漿中TNF-α以及血漿中溶解性TNF受體水平,抑制血管平滑肌中核因子(NF)-κB及有絲分裂原激活蛋白激酶p38(p38MAPK)的活性[12],抑制TNF-α與受體結合后的信號傳遞,阻滯TNF-α介導的抑制心肌收縮和誘發(fā)細胞凋亡以及造成心肌重構的作用。

4 AR對肥厚心肌能量代謝的影響

哺乳動物在心臟發(fā)育過程中主要以葡萄糖和乳酸作為能源,出生后的能量來源形式則以脂肪酸氧化為主,以便為心肌提供更多的能量。但在病理性心肌肥厚時,心臟能源又向葡萄糖和乳酸轉化,即心肌能量的“胚胎型轉化”,此改變將導致心肌能源匱乏。胡琴等[13]采用計量為30 mg/(kg?d)的CAR治療腹主動脈縮窄術后4周的大鼠,于治療12周后發(fā)現(xiàn),CAR在改善心肌肥厚的同時,可減少血清和心肌游離脂肪酸的蓄積,且增強線粒體脂肪酸氧化限速酶和脂肪酸氧化關鍵酶中鏈脂酰輔酶A脫氫酶(MCAD)基因的表達,增加線粒體歸脂肪酸的攝取和氧化。CAR改善心肌能量代謝可能與其抗氧化作用有關。Sack等[14]發(fā)現(xiàn),CAR能夠上調自發(fā)性高血壓大鼠心肌脂肪酸氧化相關的長鏈?；o酶A合成酶和MCAD的基因表達,增加心肌脂肪酸的氧化,減弱肥厚心肌能量代謝的胚胎性演化,由此認為,CAR的該作用與其受體阻滯有關。W allhaus等[15]發(fā)現(xiàn),CAR能使心力衰竭患者心肌中的游離脂肪酸降低57%,從而證明其能提高心力衰竭患者的能量利用。

5 CAR在炎癥反應中的作用

近年的研究[24,25]表明,心臟炎癥反應與CHF關系密切,慢性低水平的心肌炎癥反應可導致心肌結構與功能破壞,誘發(fā)并加重CH F。中性粒細胞在心肌炎癥損傷過程中具有重要的病理意義,而細胞間黏附分子(ICAM-1)是中性粒細胞游走、聚集、發(fā)揮細胞毒作用不可缺少的跨膜蛋白質。吳強等[26]的研究顯示CAR可明顯抑制M I大鼠心肌ICAM-1的表達,其機制可能與其抗氧化、抑制心臟炎癥反應有關。

6 CAR的β3 AR阻滯作用

1996年首次發(fā)現(xiàn)在人類心室肌組織中存在β3腎上腺素受體(β3AR)?？梢越閷ж撔宰兞ψ饔?。近年研究表明,在心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中,交感神經系統(tǒng)活性過度增高,導致心臟β1 AR和β2 AR由于PKA和βARK的磷酸化而脫敏或由于受體密度減少而下調,從而使β1AR和β2AR對β腎上腺素受體激動劑的反應性減弱[27],但β3AR的作用則相反。心力衰竭時衰竭心臟β3AR較正常心臟表達上調2倍～3倍,與之耦聯(lián)的G i表達也上調[28]。且由于β3AR胞內第三環(huán)和C端缺乏PKA和βARK的磷酸化位點,使得β3AR可抵制激動劑短期刺激作用導致的脫敏[29]。該受體也可抵制激動劑長期刺激導致的下調[30]。此外,激活β3AR所需兒茶酚胺的濃度高于激活β1AR和βAR所需的濃度[31],有助于在心力衰竭時發(fā)揮作用。由上述心力衰竭時發(fā)生的變化以及β3AR的特性提示,β3AR在心力衰竭時的負性變力作用可能具有雙重的病理生理意義。在心力衰竭早期,β3AR介導的負性變力作用可能是減少心肌損傷的一種保護性機制,其原因可能包括:β3AR介導的負性變力作用可防止心臟超負荷、減少心肌耗氧量、節(jié)約ATP;在其信號轉導通路中產生的NO除減弱β1AR和β2AR介導的正性變力作用外,還可改善心臟舒張從而通過增加舒張貯備代償心臟收縮功能異常[28];β3AR介導的擴血管作用一方面可降低外周阻力,從而減輕心臟后負荷;另一方面舒張微循環(huán),改善心肌缺血[30]。在心力衰竭晚期則相反。與β1AR和β2AR相比,β3AR易被高濃度兒茶酚胺激活且不易脫敏[29-31],再加上心力衰竭時β3AR和Gi上調[28],而β1AR和β2AR的反應性減弱[27],此時β3AR介導的負性變力作用會進一步加重心室收縮功能異常,最終促進心力衰竭進行性惡化[28]。新近有研究表明,阻斷β3AR后可明顯改善心力衰竭心肌組織和心肌細胞的收縮和舒張,據(jù)此認為心力衰竭時高濃度的兒茶酚胺激活內源性β3AR會進一步抑制左室的收縮和舒張[32]。因此,在心力衰竭晚期β3AR介導的負性變力作用可能加重心力衰竭的發(fā)展?？ňS地洛作為第3代β受體阻滯劑在心力衰竭的治療中是否有β3AR阻斷作用。有學者[33]曾用β3A R激動劑BRL作用于大鼠,發(fā)現(xiàn)心功能指標均降低而CAR可完全阻斷BRL的作用,從而證明了CAR有β3AR阻滯作用。韓清華等曾用卡維地洛和特異性的β3AR阻滯劑SR59230A分別作用與心力衰竭的離體大鼠心臟,心功能的改善之間的比較無統(tǒng)計學意義[34],從而也說明了卡維地洛治療心力衰竭的另一種機制可能是通過阻斷心力衰竭時上調的β3AR介導的負性肌力起作用的。

CAR在臨床上的應用已受到各國醫(yī)藥屆的廣泛關注,在原發(fā)性高血壓、心絞痛、心肌梗死,尤其是在心力衰竭的治療上具有廣闊的研究和應用價值。

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