林翠茹 周智梁 周 黎 張玉蓮

腦功能磁共振成像技術(shù)在阿爾茨海默病中的應(yīng)用*

林翠茹 周智梁 周 黎 張玉蓮△

阿爾茨海默病 磁共振成像 大腦 老年病 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 認(rèn)知障礙 記憶障礙 綜述

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種以認(rèn)知功能缺陷為特征、記憶障礙突出的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性退行性疾病，占老年性癡呆的60%～70%[1]。該病起病隱襲，病因不明，無特效治療方案，如在早期發(fā)現(xiàn)，通過干預(yù)治療可延緩向癡呆轉(zhuǎn)化的時(shí)限，提高生存質(zhì)量。目前尚無公認(rèn)的確診AD的生物學(xué)特異性指標(biāo)，傳統(tǒng)的CT和MRI僅反映AD晚期一些腦形態(tài)學(xué)改變，滯后于腦功能變化。20世紀(jì)90年代出現(xiàn)的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI），實(shí)現(xiàn)了腦功能活動(dòng)的實(shí)時(shí)顯示，成為神經(jīng)科學(xué)研究的前沿。許多學(xué)者做了大量關(guān)于AD的腦fMRI研究，為AD的早期診斷與干預(yù)提供了一定的理論依據(jù)。

1 fMRI在AD中的優(yōu)勢

AD主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知能力、記憶力、注意力及視覺空間加工功能的逐漸下降、精神行為的異常等。早期病理過程可長達(dá)數(shù)十年，特別是臨床前期，臨床癥狀開始不明顯，一旦癥狀明顯，則發(fā)生持續(xù)進(jìn)行性的智能衰退而無緩解。AD的日常診斷推薦應(yīng)用的技術(shù)仍是常規(guī)的CT和MRI，但是視覺和局域容積的評價(jià)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床需要，而功能性成像技術(shù)，如：單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）、正電子發(fā)射電子計(jì)算機(jī)斷層（PET）及fMRI，在疾病的早期就能發(fā)現(xiàn)微小的病理變化的優(yōu)勢，具有更大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

2 fMRI在AD認(rèn)知障礙、記憶障礙研究中的應(yīng)用

認(rèn)知功能是指熟練運(yùn)用知識(shí)的能力，包括語言和非語言技能，記住新知識(shí)和從豐富的知識(shí)庫中追憶知識(shí)的能力。認(rèn)知障礙在AD早期表現(xiàn)為失算、判斷力差、概括能力喪失、注意力分散、左右失認(rèn)及集中力差。隨病情發(fā)展這些癥狀愈加明顯，患者主動(dòng)性、解決問題能力、與人交往能力、邏輯和推理能力均呈進(jìn)行性受損，呈現(xiàn)智能缺陷合并認(rèn)知損害，直至較高智能完全喪失。He等[2]研究表明早期AD患者低頻振蕩與雙側(cè)楔葉、右側(cè)舌回及左側(cè)梭狀回的低頻振蕩具有局部一致性。既往研究表明Stroop測試主要激活人前扣帶皮質(zhì)及額葉腦區(qū)，且這些區(qū)域主要負(fù)責(zé)注意和執(zhí)行功能[3]，而最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，除前扣帶回和前額葉外，后頂葉同樣是一個(gè)明顯激活的區(qū)域[4]。

AD的記憶障礙以記住新知識(shí)能力受損和回憶遠(yuǎn)期知識(shí)困難為特點(diǎn)。記憶障礙為AD的初發(fā)癥狀，遺忘-記憶新知識(shí)的缺陷與皮質(zhì)功能障礙有關(guān)，健忘-遠(yuǎn)記憶缺陷（回憶過去已記住過的信息的能力）與皮質(zhì)下功能障礙有關(guān)。近來Celone等[5]首次利用獨(dú)立成分分析（ICA）技術(shù)，將低頻fMRI信號(hào)波動(dòng)運(yùn)用到情景記憶任務(wù)的信號(hào)處理，找尋執(zhí)行照片-人名記憶任務(wù)時(shí)功能連接的腦區(qū)，發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）組的海馬及側(cè)頂葉正性共激活較正常老年組增加，MCI組在這些區(qū)域的負(fù)性共激活也增加；早期AD組在這些區(qū)域則正激活和負(fù)激活均減少或喪失，表明AD中顳葉-新皮質(zhì)間的網(wǎng)絡(luò)功能聯(lián)系發(fā)生病變。Fleisher等[6]利用成對詞語對AD高危人群進(jìn)行fMRI檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高危人群腦部出現(xiàn)與AD病理相關(guān)的多腦區(qū)激活，認(rèn)為在AD發(fā)病前多年就出現(xiàn)了記憶系統(tǒng)功能的上調(diào)。Sperling[7]報(bào)道AD患者在新記憶編碼過程中，前驅(qū)階段出現(xiàn)激活增強(qiáng)，與過往認(rèn)為海馬及相關(guān)顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)的激活降低相矛盾，可能和入組AD患者病程不同有關(guān)。但是此結(jié)論尚沒有直接證據(jù)，需要對AD前驅(qū)階段不同激活模式和AD病理之間的關(guān)系進(jìn)行縱向研究來加以證實(shí)。

3 fMRI在AD視空間技能障礙研究中的應(yīng)用

AD在早期視空間技能即受損，且比其他類型癡呆的視空間損害嚴(yán)重，不能做結(jié)構(gòu)性作業(yè)、連線測驗(yàn)及擺積木和拼圖等。李傳明等[8]應(yīng)用fMRI觀察AD在漢語Stroop任務(wù)操作中的腦功能區(qū)皮質(zhì)活動(dòng)情況特征，結(jié)果顯示，AD組漢語Stroop色詞任務(wù)操作反應(yīng)時(shí)間明顯長于對照組，正確率明顯低于對照組；AD組和對照組在執(zhí)行Stroop任務(wù)時(shí)大腦激活部位無明顯差異；但AD組在雙側(cè)額上回、額中回激活體積明顯小于對照組，表明AD患者存在選擇性注意障礙，這些障礙可能與雙側(cè)額上回、額中回腦區(qū)功能障礙有關(guān)。Yetkin等[9]對一組MCI、AD患者和正常老年志愿者的fMRI視覺記憶功能的研究顯示，AD和MCI較正常老年所激活的功能區(qū)明顯增多，并且MCI組較AD組的激活區(qū)增多。

4 fMRI在AD嗅覺功能研究中的應(yīng)用

嗅覺功能減退是AD常見的臨床癥狀,雖然正常老年人也可以出現(xiàn)嗅覺功能減退,但是AD患者的嗅覺功能減退更為嚴(yán)重，并且與AD的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)[10]。AD早期嗅覺功能就有明顯的受損，嗅覺的fMRI就可以顯示相應(yīng)腦區(qū)病理改變后所致的功能異常，為其診斷提供幫助。相對于記憶或認(rèn)知功能障礙評價(jià)，嗅覺功能評價(jià)的優(yōu)勢在于其能在AD早期提供客觀的行為學(xué)評分，而記憶或認(rèn)知功能的受累稍晚，并且記憶或認(rèn)知功能評價(jià)結(jié)果容易受到教育程度等因素的影響。Wilson等[11]對166例AD患者進(jìn)行研究顯示，行為學(xué)的嗅覺功能檢查結(jié)果與AD所致的腦內(nèi)病理改變的嚴(yán)重程度存在明顯的相關(guān)性，從而證實(shí)了AD與嗅覺功能障礙的內(nèi)在聯(lián)系。Wilson等[12]對589例社區(qū)的老年人進(jìn)行了5年的隨訪，其中177例發(fā)展為MCI，而嗅覺功能評分顯示，嗅覺功能障礙者較正常者發(fā)展為MCI的可能性要高50%，提示嗅覺功能障礙的老年人容易發(fā)展為MCI，嗅覺功能相關(guān)檢查指標(biāo)可能是AD的早期敏感指標(biāo)。相對于聽覺或視覺等其他類型的研究，嗅覺的功能磁共振成像存在著一定的難度和特點(diǎn)，嗅球、嗅束乃至嗅覺的腦功能區(qū)都位于額葉以及顳葉的底部，這些區(qū)域在磁共振（MR）的EPI序列中常有明顯的偽影，可能會(huì)影響檢查的效果。為了降低磁敏感性偽影的影響，針對讀出方向的信號(hào)丟失，通過提高讀出方向的分辨力、縮短TE等方法，可以明顯地減輕磁敏感性偽影[13]。雖然AD患者的嗅覺功能障礙已經(jīng)得到行為學(xué)和病理學(xué)的證實(shí)，但是嗅覺的fMRI研究目前多局限于正常人中進(jìn)行[14]，僅有部分研究將重點(diǎn)轉(zhuǎn)向AD患者。

5 fMRI在AD精神癥狀及腦靜息網(wǎng)絡(luò)研究中的應(yīng)用

AD精神癥狀包括主動(dòng)性減少、情感淡漠或失控、抑郁、不安、興奮或欣快、失眠或夜間譫妄、幻覺、妄想、徘徊、無意義多動(dòng)、自言自語或大聲說話、焦躁不安、不潔行為及攻擊傾向等。目前對腦靜息網(wǎng)絡(luò)的研究較多，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為它與情景記憶的提取、對周圍環(huán)境和自我內(nèi)省狀態(tài)的監(jiān)控以及持續(xù)進(jìn)行的認(rèn)知和情感過程有關(guān)。雖然人腦的不同區(qū)域具有相對不同的功能，但要完成一項(xiàng)非常簡單的任務(wù)時(shí)也總是需要多個(gè)不同的功能區(qū)域相互作用、互相協(xié)調(diào)，共同構(gòu)成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)來發(fā)揮其功能，大腦的功能執(zhí)行總是依賴于多個(gè)腦區(qū)之間廣泛地交互[15]，腦網(wǎng)絡(luò)與AD精神癥狀病理變化有一定相關(guān)性[16]。因此，許多學(xué)者從腦網(wǎng)絡(luò)的角度研究AD。Mantini等[17]結(jié)合腦電圖（EEG）的刺激及fMRI在15名健康男性志愿者中均發(fā)現(xiàn)了6個(gè)大腦內(nèi)廣泛分布的腦靜息網(wǎng)絡(luò)，而Christian等[18]研究發(fā)現(xiàn)了8個(gè)獨(dú)立的、空間連貫的腦靜息網(wǎng)絡(luò)，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)及背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)顯示腦區(qū)之間的功能連接程度減低。

Supekar等[19]利用小波分解的方法，分別在靜息fMRI數(shù)據(jù)的不同的頻段上考察AD的“小世界”拓?fù)鋵傩缘漠惓＃Y(jié)果顯示AD患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)的“小世界”屬性在低頻區(qū)表現(xiàn)顯著的異常，網(wǎng)絡(luò)屬性還可以作為區(qū)分正常人和AD的一個(gè)客觀的標(biāo)記。最近，He等[20]利用不同腦區(qū)的皮質(zhì)厚度的關(guān)系構(gòu)造了AD的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，也發(fā)現(xiàn)了AD患者的腦網(wǎng)絡(luò)小世界拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)顯著異常。Wang等[21]采用全腦網(wǎng)絡(luò)功能連接分析方法發(fā)現(xiàn)與正常老年人相比，早期AD前額葉與頂葉之間的功能連接降低，但額葉、頂葉內(nèi)部的功能連接卻代償性地增強(qiáng)，還發(fā)現(xiàn)早期AD的“任務(wù)負(fù)網(wǎng)絡(luò)”（默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)）及“任務(wù)正網(wǎng)絡(luò)”的功能連接也顯著異常于正常老年人。Damoiseaux等[22]報(bào)道老年人“默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default－mode net－work，DMN）”腦區(qū)的血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）信號(hào)降低，并驗(yàn)證了老年人DMN信號(hào)強(qiáng)度與年齡和認(rèn)知能力下降呈負(fù)相關(guān)。Sorg等[23]利用fMRI研究靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)后發(fā)現(xiàn)，AD患者執(zhí)行注意功能的某些DMN腦區(qū)表現(xiàn)為活動(dòng)減弱，患者海馬和后扣帶回的功能連接中斷。

Fleisher等[24]利用靜息態(tài)fMRI研究AD的高危人群發(fā)現(xiàn)，有AD家族史但載脂蛋白E4類等位基因正常的人群，其前額、眶額葉、顳葉和頂葉區(qū)等九個(gè)腦區(qū)，靜息狀態(tài)時(shí)DMN存在異常，該研究認(rèn)為與使用編碼相關(guān)fMRI相比，靜息態(tài)fMRI更易區(qū)分AD的高危人群。

6 fMRI在AD臨床研究中的應(yīng)用

關(guān)于fMRI在AD臨床治療中的評價(jià)應(yīng)用研究較少。周友龍等[25]運(yùn)用fMRI技術(shù)觀察穴位埋線對AD認(rèn)知功能改變相關(guān)性的研究；汪青松等[26]應(yīng)用fMRI技術(shù)觀察經(jīng)皮電神經(jīng)刺激術(shù)對AD腦功能區(qū)功能變化等研究。fMRI有助于確定AD高危人群，當(dāng)臨床檢測到神經(jīng)退行性變臨床癥狀之前，很可能有癡呆高風(fēng)險(xiǎn)的潛在功能異常存在。目前雖然存在AD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，且近年來進(jìn)行了大量的神經(jīng)病理學(xué)研究，但AD的發(fā)病機(jī)制仍未清楚，而神經(jīng)影像除了能夠判斷治療效果，還能協(xié)助預(yù)測和早期診斷。fMRI可同時(shí)提供大腦的結(jié)構(gòu)像和功能像，獲得準(zhǔn)確的空間定位，可無創(chuàng)地多次重復(fù)試驗(yàn)，能夠揭示腦的結(jié)構(gòu)功能和行為機(jī)制及其聯(lián)系，使研究者了解腦內(nèi)發(fā)生的變化，以及變化的部位和程度，還可以識(shí)別各種藥物分子作用的部位、過程及機(jī)制，預(yù)測正常腦和病腦的各種活動(dòng)，從本質(zhì)上揭示腦的結(jié)構(gòu)、功能及行為機(jī)制之間的關(guān)系，為臨床為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究提供有用的信息。

但是，大腦是個(gè)非常復(fù)雜的系統(tǒng)，AD的影像學(xué)診斷還應(yīng)與不同種類的神經(jīng)影像結(jié)合起來以提高臨床診斷率，如結(jié)構(gòu)性影像與代謝性影像相結(jié)合[27]。fMRI可能是確定AD早期標(biāo)志的一種無創(chuàng)工具，但是還需要進(jìn)行許多工作來理解和解釋fMRI所提供的信息，且目前fMRI技術(shù)應(yīng)用于AD臨床方面尚欠缺系統(tǒng)的、多中心、大樣本的全面深入研究。因此，倘若診斷AD所用信息是來自臨床檢查、腦影像學(xué)技術(shù)及生物學(xué)指標(biāo)的綜合信息，將提高AD臨床診斷的精確性。

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*國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃，項(xiàng)目編號(hào)：2010CB530405）

300150 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腦病中心（林翠茹，周智梁，張玉蓮）；天津中醫(yī)藥大學(xué)（周黎）△審校者

（2010-02-11收稿 2010-06-17修回）

（本文編輯 陸榮展）

短篇與病例報(bào)告