劉健，張媛

（天津生物工程職業(yè)技術學院，天津 300462）

·開發(fā)與應用·

微波技術及其在藥品開發(fā)及生產(chǎn)中的應用

劉健，張媛

（天津生物工程職業(yè)技術學院，天津 300462）

微波技術由于其高效、節(jié)能、環(huán)保等優(yōu)點，已被廣泛應用于新藥開發(fā)及藥品生產(chǎn)過程中。目前涉及藥物合成、提取、干燥、滅菌等多個領域，顯示出良好的應用前景。

微波技術；微波合成；微波提?。晃⒉ǜ稍?；微波滅菌；應用

微波（Microwave）是頻率在300 MH至300 GHz，波長在1 mm至1000mm范圍內(nèi)的超高頻電磁波。1986年，Gedye等[1]將微波加熱技術首次應用于有機合成，微波合成化學從此誕生。同年，Ganzler等[2]首次報導了將微波技術應用于天然產(chǎn)物提取，開辟了微波輔助提取的新領域。隨著微波技術的不斷發(fā)展，現(xiàn)已拓展到化學、醫(yī)藥、環(huán)保、材料等諸多領域。目前，微波合成、提取、干燥、滅菌等方法和工藝在藥品研發(fā)和制藥生產(chǎn)顯示出良好的應用前景。本文針對微波技術的基本原理及其優(yōu)勢進行了介紹，并對其在藥品研發(fā)及生產(chǎn)領域相關的研究和應用進展進行了探討。

1 微波技術的原理及優(yōu)勢

1.1 微波技術的原理

隨著微波技術在各領域廣泛應用以及對于對微波作用的現(xiàn)象和機理的研究。微波技術的機理可歸為熱效應和非熱效應兩個方面。

具有偶極子的介質(zhì)在自然狀態(tài)下成無序排布，運動也無規(guī)律。當處于微波輻射下，由于微波輻射產(chǎn)生的交替變化的電場，介質(zhì)內(nèi)部偶極子則呈規(guī)則排布，其運動隨電場方向改變而改變。當交替變化方向的電場以很高頻率變化時，處于其中的偶極子會相互摩擦和振動，產(chǎn)生熱量，介質(zhì)因此而被加熱，這種加熱方式屬于介電加熱，即為微波輻射的熱效應。

非熱效應是指微波輻射下非溫度變化引起的效應。微波輔助合成的非熱效應可以使分子的運動加劇，分子的平均能量提高，降低了反應的活化能，從而改變了反應的動力學，促進反應進程，因而使反應迅速完成[3]。微波輔助提取的非熱效應能使得溶質(zhì)藥材組織之間的作用力減弱，解吸作用增強，溶解度提高，從而提高浸出率[4]。

1.2 微波技術的優(yōu)勢

微波技術的優(yōu)勢：（1）加熱迅速均勻。以光速傳播的微波，其透入物質(zhì)的速度與光的傳播速度相近，微波能轉(zhuǎn)變?yōu)槲镔|(zhì)熱能瞬時完成，可使物料內(nèi)外同時加熱，無溫度梯度；（2）高效節(jié)能環(huán)保。微波功率處于全封閉狀態(tài)，以光速滲入物體的內(nèi)部，瞬時轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮埽浑姶拍苤苯优c物料耦合，不需要加熱空氣，加熱室是金屬制成的密閉空腔，它們反射電磁波，使之不向外泄漏，而只能被物料吸收，所以微波加熱過程中幾乎沒有熱散失。整個過程沒有有害氣體的排放和粉塵污染[5]；（3）便于操控，易于工業(yè)化。微波是交變高頻電磁波，其作用隨電流的存在而產(chǎn)生，瞬間即生、瞬間即逝，而且其功率密度可調(diào)、可控，因此溫度、時間、功率、流量等均可編程控制；（4）生產(chǎn)周期短，經(jīng)濟效益高。由于耗能低且加熱迅速，操作簡單，應用于生產(chǎn)可大幅降低生產(chǎn)成本，因而提高企業(yè)收益。

2 微波在藥品開發(fā)及生產(chǎn)中的應用

2.1 微波化學藥物合成

合成化學應用微波技術往往引起的反應速率和產(chǎn)量大幅增加，這也引起了許多研究者對在微波輻射下各種合成反應的興趣，并將這些反應用于藥物及其中間體的合成中。利用微波輔助合成方法，將6-氯代嘌呤核苷與亞磷酸三酯通過SNAr-Arbuzov反應，得到一些新穎的C6-膦?；堰屎塑疹惢衔?，并與常規(guī)加熱方法比較。以2,6-二氯-9-（β-D-三乙酰氧基呋喃核糖基）嘌呤核苷與亞磷酸三乙酯反應為例[6]，常規(guī)加熱條件下，溫度120℃，反應20h，收率大約8．5%。而在微波輻射下，相同溫度，無催化劑，反應僅10min，收率高達96%。溫新民等[7]以安息香為起始原料,采用微波輻射下的一鍋工藝快速合成非甾體類抗炎藥奧沙普秦，與常規(guī)方法相比反應時間由5h縮短為10min，,收率由常規(guī)方法的63%提高到72%。

將微波技術引入到組合化學領域并應用于新藥研究，大大縮短了新藥篩選中化合物庫的建立過程。微波組合化學方法建立活性化合物庫，并從中篩選先導化合物，已成為新藥篩選的重要方法。

微波輻射下，利用水溶液中的一步Sonogashira反應，將不同的乙炔集團連接在三唑堿基上，得到了無環(huán)的三氮唑核苷化合物庫。并從中篩選出抑制丙型肝炎病毒亞基因組復制化合物[8]。

4-氨基喹啉類化合物作為抗瘧疾藥物從上世紀40年代初一直沿用至今。傳統(tǒng)芳香親核取代合成方法，常利用一些昂貴而有害的試劑，并且后期純化處理也很復雜。Sergio Melato等[9]采用微波輔助合成法將4,7-二氯喹啉與不同的胺類化合物反應，得到了4-氨基氯喹類化合物庫。合成這些化合物所需反應時間僅12～22min，收率在80%～95%，且無副產(chǎn)物。其中的一些化合物對氯喹敏感性和氯喹抗藥性的瘧原蟲都有很好的活性。

微波輻射無催化劑條件下，環(huán)氧化合物與各種胺類反應，快速得到了一系列β-氨基醇類化合物。利用具有氯喹抗藥性和對氯喹敏感性的兩種惡性瘧原蟲，對該庫中的化合物進行篩選。結果表明，在微摩爾級用量下大多數(shù)化合物就表現(xiàn)出良好了抗瘧疾活性[10]。

五加前胡素，這種二苯并環(huán)辛二烯木脂素內(nèi)酯具有強大的抗白血病和微管蛋白聚合抑制活性。Mont等[11]通過微波輻射下的Suzuki-Miyaura反應、A3-coupling反應和分子內(nèi)Huisgen 1,3-偶極環(huán)加成反應，高速合成了高產(chǎn)率(-)-五加前胡素的氮雜類似物。

條件致病菌綠膿桿菌產(chǎn)生的細菌群體感應信號分子3-氧代十二烷基-L-絲氨酸內(nèi)酯具有抗癌活性。為了找到具有選擇性地抑制癌細胞生長的酰基高絲氨酸內(nèi)酯，Oliver等[12]采用微波合成法構建了苯?；呓z氨酸內(nèi)酯類似物化合物庫。從中篩選出的3-氧代-12-苯基十二烷?；?L-高絲氨酸內(nèi)酯，其抗癌效果最好，有成為新的抗癌藥物可能。

2.2 微波輔助中藥提取

中藥中的湯劑、酊劑、浸膏劑等傳統(tǒng)浸出制劑一直沿用至今，隨著中藥現(xiàn)代化不斷深入，近三十年來片劑、膠囊、滴丸、微丸等劑型也大量應用于中藥中。中藥提取作為制備這些傳統(tǒng)劑型和新劑型前提，已經(jīng)成為中藥現(xiàn)代化的一個關鍵問題。傳統(tǒng)的提取工藝普遍存在提取時間長、能耗高的缺點，作為新型的提取工藝的超臨界流體萃取、高速逆流液相色譜等技術，其適用面又有一定局限，且設備投資較大，工業(yè)化生產(chǎn)成本較高，建立大規(guī)模提取生產(chǎn)線有工程難度[13]。因此微波輔助提取作為一種高效、節(jié)能、省時、無污染、成本相對不高、較易實現(xiàn)工業(yè)化提取工藝備受中藥研究、開發(fā)、生產(chǎn)者的關注，近年來也成為中藥提取工藝開發(fā)的熱點。

范文成等[14]考查了微波提取赤芍中芍藥苷時溶劑濃度、加熱時間、微波處理溫度及其3種條件相互作用對提取結果的影響，選出最佳微波提取條件，并與藥典規(guī)定方法提取結果做了比較。研究表明，微波提取法不僅時問短，在80℃提取僅需60s，而且提取液雜質(zhì)少，純度高，提取率比藥典法高10%。

扶芳藤屬衛(wèi)矛科衛(wèi)矛屬，全株可入藥，無毒副作用，有行氣活血、舒筋散瘀、安胎止血等功效。賴紅芳等[15]研究微波法提取扶芳藤多糖的最佳工藝?？疾炝斯桃罕?、微波功率、提取時間、提取次數(shù)4個因素的影響。最佳工藝為：微波強度為30 w，提取次數(shù)為4次，提取時間14 min，固液質(zhì)量比為1：50。此時所得扶芳藤多糖的提取率為10.56%。

金蓮花是毛茛科植物金蓮花的干燥花或花蕾，顏色為金黃色或棕色，具有很高的醫(yī)用價值。趙二勞等[16]報道了利用微波提取金蓮花中黃色素最佳工藝，他們采用單因素試驗結合正交試驗的方法，金蓮花黃色素的微波輔助提取最優(yōu)工藝是以無水乙醇為提取劑，料液比(g：mL)1：40，微波功率600W，溫度60℃，提取時間3min。在此工藝下，金蓮花黃色素提取量為144.7 mg/g，提取率為14.47%。此微波提取工藝與乙醇浸提工藝相比不但提取時間大大縮短，而且金蓮花黃色素的提出率也有所增加。提取時間縮短19倍，金蓮花黃色素的提取率增加了16.8%。

蘆薈為百合科，蘆薈屬多年生常綠草本植物，其中有效成分具有降糖、抗炎、抗病毒、抗輻射、抗腫瘤、增強免疫力等作用。閆蕊等[17]運用微波法對蘆薈中黃酮類化合物進行提取確定最佳工藝條件，并與乙醇回流提取、超聲提取兩個工藝進行了比較。微波法提取蘆薈中黃酮類化合物的最佳提取條件為：以體積分數(shù)為80%的乙醇為提取劑，在微波功率560W，料液比(g/mL)為1：5.0的條件下提取30s，提取次數(shù)為2次。微波工藝與乙醇回流工藝相比，提取時間由4h減少到30s，提取黃酮類化合物的量增加了1.6倍。與超聲波輔助提取工藝相比，提取時間由30 min縮短至30s，提取黃酮類化合物的量增加了0.15倍?？梢?，微波提取無論從提取時間和提取量均優(yōu)于超聲波提取和乙醇回流提取。

我國科研人員應用微波輔助提取對不同形態(tài)結構中藥及含不同極性成分中藥的提取規(guī)律進行了深入探索。研究表明[18]，微波輔助提取對不同形態(tài)結構中藥的提取有選擇性,對含不同極性成分中藥的提取選擇性不顯著。以大黃、決明子中不同極性的蒽醌類成分及金銀花中綠原酸、黃芩中黃芩苷為指標成分,以HPLC法測定，采用正交試驗設計法。結果表明，微波提取對大黃中不同極性蒽醌成分的提取選擇性并不明顯,而同一溫度條件下,根莖類中藥大黃中大黃素、大黃酚、大黃素甲醚的提取率明顯高于種子類中藥決明子中相同成分的提取率。

2.3 微波干燥

微波干燥與傳導、對流干燥相比，由于其加熱均勻，升溫迅速，干燥速率快、干燥時間短、能量利用率高、連續(xù)可控等特點，近年來廣泛應用于制藥生產(chǎn)中。

隨著微波干燥技術不斷發(fā)展，中藥炮制工藝中應用微波技術取得了很大進展。張薇等[19]用不同能量的微波輻射不同厚度的片狀淮山樣品在干燥過程?；瓷剿幤缓穸仍诓煌⒉üβ瘦椛湎拢?jīng)歷了加速干燥、恒速干燥、降速干燥三個階段，厚度改變時也表現(xiàn)出相似的特征。在相同的微波功率輻射下，隨著切片厚度的減小，片狀淮山失水速率顯著增加。桔梗為桔?？浦参锝酃５母稍锔?，作為祛痰鎮(zhèn)咳傳統(tǒng)中藥被廣泛應用。李嫻等[20]建立了微波干燥桔梗的最佳工藝，并以桔梗的出干率、總皂苷與水溶性浸出物的含量指標，與曬干、烘干、陰干等傳統(tǒng)工藝做了比較。結果表明，微波干燥桔梗的最佳工藝條件為：桔梗采集后，洗凈，以微波干燥3min。與其它工藝相比，微波干燥其出干率、桔?？傇碥铡⑺鑫锖孔罡?。張曉辛等[21]采用用微波—氣流組合干燥工藝干燥菊花，前期用微波加熱起到純化酶的作用，后期熱風干燥，溫度、濕度調(diào)節(jié)。試驗結果表明采用微波—氣流組合干燥工藝，完全可滿足菊花的色、味、形的干燥要求，時間也縮短到4h內(nèi)，生產(chǎn)效益大大提高。

微波干燥在中藥丸劑生產(chǎn)中也有廣泛應用。盧鵬偉等[22]以干燥藥丸的水分、溶散時限、微生物限度為指標，考察微波干燥六味地黃丸濃縮丸微波干燥工藝的干燥、滅菌效果的穩(wěn)定性。微波干燥工藝的滅菌效果非常理想，藥丸的水分和溶散時限均符合質(zhì)量標準，但是水分和溶散時限指標卻存在差異。施明恒等[23]利用微波加熱和氣流對流加熱綜合的微波對流干燥方法對中藥丸劑進行干燥，并考察了微波功率、物料尺寸、堆積程度、氣流溫度和氣流速度對微波對流干燥的干燥速率的影響。實驗結果表明，微波對流綜合干燥技術的干燥速率比常規(guī)對流干燥得多，在中藥丸劑生產(chǎn)中值得推廣。

2.4 微波滅菌

微波滅菌是利用其內(nèi)外一致加熱的熱效應以及非熱效應共同作用下可在較低溫度下殺滅微生物，對藥物穩(wěn)定性影響較小，設備簡單，操作方便，節(jié)約能源。因此，越來越受到制藥企業(yè)和藥品研發(fā)部門重視。

研究表明[24]，將含菌量高達350萬個大鹽水混懸液密封于1～2 m L的安瓶中，在3～5kW、2450MHz的微波作用15s以上，安瓶溫度接近110℃，細菌全部殺滅。用微波對大黃附子口服液進行滅菌，并與高壓滅菌和煮沸滅菌相比較。結果表明：微波滅菌除了在細菌總數(shù)上略遜于高壓滅菌外，在有效成分保留、藥效學方面均優(yōu)于或相當于煮沸滅菌和高壓滅菌，且省時省力，證明將微波滅菌運用于口服液的滅菌是切實可行的[25]。馬俊峰等[26]通過SWM-20—1型隧道式微波干燥滅菌機，對丸劑中的水丸、水蜜丸和濃縮丸3種不同類型和五子衍宗丸（水蜜丸）、逍遙丸（水丸）、安神補心丸（濃縮水丸）、痔瘺舒丸（水蜜丸）這4種產(chǎn)品進行中試試驗，試驗證明，微波使藥丸內(nèi)部產(chǎn)熱，加熱均勻，對丸藥有膨化作用，干燥速度快，微波滅菌后的成品與生藥原粉相比較，細菌總數(shù)下降1～2個數(shù)量級，微波作用時間長，滅菌效果更好。但是在丸劑生產(chǎn)的應用中應注意，對于含動物油脂類成分較多的丸劑品種，微波會使其溶散時限延長。孫震等[27]研究了不同溫度條件下微波殺菌動力學D值，并對pH和鹽濃度對微波殺菌效果的影響作了探討。相同溫度下，微波功率越大，細菌的致死率越高；相同功率下設定微波溫度越高，其D值越小。當pH低于最適生長溫度時，細菌對微波的敏感性增加，致死率提高；金黃色葡萄球菌（6 0℃）在20 g/L的NaC1溶液中的致死率最大，而大腸桿菌(5 5℃)致死率隨NaC1濃度增加而降低。微波處理后的金黃色葡萄球菌，經(jīng)Flou3/ AM作用，其熒光值隨溫度的升高而增加，說明微波致金黃色葡萄球菌死亡的原因主要是改變了細胞膜的通透性。

3 展望

目前，具有可控與PLC系統(tǒng)的連續(xù)式的微波提取、微波干燥滅菌生產(chǎn)設備國內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)，安全性能也大為提高。成熟的具有強大的過程控制能力的智能化微波反應儀器，已廣泛應用于新藥研發(fā)，但微波輔助化學合成生產(chǎn)設備報道較少。隨著微波設備的不斷開發(fā)和微波技術的不斷成熟，憑借微波技術在生產(chǎn)效率、節(jié)能、環(huán)保等方面的獨特優(yōu)勢，微波技術必將在藥品研發(fā)和生產(chǎn)中發(fā)揮更大的潛力，并且在這個領域具有更廣闊的應用前景。

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Microwave technology and its application in drug development and production

LIU Jian，ZHANG Yuan
(Tianjin Institute of Biological Engineering，Tianjin 300462)

Because of its high efficiency,energy saving,environmental protection,etc.,Microwave technology has been widely used in drug development and pharmaceutical manufacturing process.It is currently involved in drug synthesis,extraction,drying,sterilization and other fields,showing a good application prospects.

microwave technology;microwave synthesis;microwave extraction;microwave drying;microwave sterilization;application

book=2010,ebook=112

10.3969/j.issn.1008-1267.2010.03.012

O456

A

1008-1267（2010）03-030-05

2009-12-14

劉健（1982-），男，助教，本科，研究方向為制藥工程。