劉冬英，王 茵*

茶葉多酚心血管保護(hù)作用的分子機(jī)制研究進(jìn)展

劉冬英，王 茵*

(浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，浙江 杭州 310013)

茶葉多酚在癌癥及心血管疾病方面的保護(hù)作用引起了廣泛關(guān)注，但其對心血管的保護(hù)作用機(jī)制尚不完全清楚。本文概述茶葉多酚對心血管系統(tǒng)的分子靶作用機(jī)制，探討它們的功能作用與分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的關(guān)系。

茶葉多酚；心血管系統(tǒng)；分子靶

許多的流行病學(xué)、臨床實驗和動物實驗資料均表明茶中的多酚化合物具有預(yù)防心血管疾病的作用。其保護(hù)作用可能涉及多種機(jī)制，如抗氧化、抗增生、抗血栓形成，以及對內(nèi)皮功能的保護(hù)作用等?，F(xiàn)在越來越多的研究將重點放在茶葉對心血管細(xì)胞的分子靶研究上。本文對茶葉中的天然化合物對心血管系統(tǒng)的分子靶作用進(jìn)行綜述，探討它們的功能作用與分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的關(guān)系。

1 茶葉主要成分

茶葉主要有兩種制作方式：綠茶和紅茶。在制作過程中，茶葉中一些化合物結(jié)構(gòu)會變得更為復(fù)雜。茶葉含有豐富的黃酮，主要是兒茶酚類，包括表兒茶酸(epicatechin，EC)、表沒食子兒茶素(epigallocatechin，EGC)、表兒茶酸-3-沒食子酸鹽(epicatechin-3-gallate，ECG)和沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin-3-vgallate，EGCG)[1]。EGCG是兒茶酚類中最具有生理活性的物質(zhì)，綠茶的生理學(xué)作用主要通過EGCG發(fā)揮。在紅茶發(fā)酵過程中，兒茶酚類被多酚氧化成高分子化合物茶黃素類。茶黃素類主要包括茶黃素(t h e a f l a v i n，T F 1)、茶黃素-3-單沒食子酸鹽(t h e a f l a v i n-3-monogallate，TF2A)、茶黃素-3’-單沒食子酸鹽(theaflavin-3’-monogallate，TF2B)和茶黃素-3,3’-二沒食子酸酯(theaflavin-3,3’-digallate，TF3)。除了茶黃素類，兒茶酚類還能轉(zhuǎn)化成茶紅素。紅茶和綠茶都還含有其他多種成分，如咖啡因、沒食子酸、可可堿、蕓香苷、槲皮素、山奈酚和其他多酚物質(zhì)[2-3]。

2 茶葉成分抗氧化作用的分子機(jī)制

茶葉成分的心血管保護(hù)作用主要歸因于它們潛在的抗氧化特性。由于酚羥基的數(shù)量和結(jié)構(gòu)的關(guān)系，兒茶酚類和茶黃素類是極好的給電子體和有效的自由基清除劑。在腓腸肌肌肉缺血再灌注損傷模型中，靜脈注射4mg/kg EGCG后，單線態(tài)氧水平明顯降低[4]。Leung等[5]發(fā)現(xiàn)，在體外實驗中，兒茶酚類和茶黃素類抗人低密度脂蛋白氧化的效果相似，多酚的抗氧化能力依次為：TF3＞ECG≥TF2B≥TF2A≥TF1≥EC＞EGC。Lee等[6]報道，吸煙者每天喝綠茶600mL連續(xù)4周以后，氧

化型低密度脂蛋白(LDL)血漿水平降低。

與茶多酚的抗氧化性相比，最近有報道顯示EGCG本身會在溶解的時候自發(fā)產(chǎn)生過氧化氫，從而促進(jìn)活性氧自由基(ROS)的產(chǎn)生[7]。然而，眾所周知，中等強(qiáng)度的氧化應(yīng)激的重復(fù)誘導(dǎo)會導(dǎo)致細(xì)胞對高濃度ROS的連續(xù)暴露產(chǎn)生抵抗，這種現(xiàn)象可能最終促進(jìn)EGCG的保護(hù)作用的產(chǎn)生。茶多酚除了具有直接清除自由基的能力外，還能作為金屬螯合劑發(fā)揮作用，因此來保護(hù)金屬離子誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激。

對癌細(xì)胞的大量研究表明，茶多酚能調(diào)節(jié)氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子如核轉(zhuǎn)錄因子Kappa B(NFkB)和活化蛋白-1(AP-1)[8]。然而，對心血管系統(tǒng)原代細(xì)胞的影響資料還非常有限。Aneja等[9]研究發(fā)現(xiàn)，給予EGCG后，心血管缺血再灌注損傷情況減弱；損傷期間，靜脈給予10mg/kg EGCG能顯著降低IkB激酶活性，從而導(dǎo)致IkBa衰退和NFkB活性降低。Suzuki等[10]的研究證實了這一結(jié)果，他們在做心臟移植的老鼠動物模型實驗中，經(jīng)口給予綠茶多酚(20mg/(kg bw·d))60d后，NFkB活性降低。茶黃素對原代心血管細(xì)胞NFkB活性的影響尚未見報道，對噬菌體的研究表明轉(zhuǎn)錄因子(transcription factor，TF)對NFkB有抑制作用[11]。EGCG和綠茶提取物對心肌缺血再灌注損傷的另一機(jī)制可能涉及其誘導(dǎo)STAT-1活化和Fas受體表達(dá)減少[12]。

茶葉多酚對ROS生成酶的抑制還可能加強(qiáng)其抗氧化作用。兒茶酚和茶黃素都能抑制誘導(dǎo)性N O合成酶(iNOS)的表達(dá)[13]。ROS的另一個生理性來源是在次黃嘌呤和黃嘌呤在氧化成尿酸的過程中產(chǎn)生的。該反應(yīng)由黃嘌呤氧化酶催化，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)能被兒茶酚和茶黃素抑制[14]。多項研究結(jié)果表明，兒茶酚能誘導(dǎo)多種參與細(xì)胞抗氧化防御機(jī)制的酶。Negishi等[15]研究報道，自發(fā)性高血壓大鼠口服綠茶多酚兩周以后，能對主動脈上的過氧化氫酶產(chǎn)生誘導(dǎo)作用。在內(nèi)皮細(xì)胞中，EGCG能通過活化AKt和Nrf2顯著誘導(dǎo)亞鐵血紅素加氧酶-1，從而對氫過氧化物調(diào)節(jié)的氧化應(yīng)激產(chǎn)生顯著保護(hù)作用[16]。

3 茶葉成分抗增生作用的分子基礎(chǔ)

在動脈粥樣硬化、心瓣術(shù)后再狹窄和移植性血管病變的形成和發(fā)展中，血管平滑肌(SMC)的增生和遷移起著關(guān)鍵的作用[17-18]。在體內(nèi)和體外實驗中發(fā)現(xiàn)兒茶酚能抑制SMC的增生和遷移[19-20]。在兒茶酚類中，EGC、ECG和EGCG在預(yù)防增生作用方面明顯比兒茶素和表兒茶素更為有效。EGCG(20～80μg/mL)能抑制血管平滑肌的增生并在G1期捕獲細(xì)胞，EGCG還能抑制細(xì)胞生長標(biāo)志物PCNA[21]。Kim等[22]研究報道，EGCG誘導(dǎo)的血管SMC捕獲主要是由于控制細(xì)胞從G1到S期轉(zhuǎn)變的細(xì)胞周期蛋白D1/CDK4和E/CDK2復(fù)合物被抑制；此外，CDK抑制劑p21WAF1的表達(dá)增加可能是EGCG在G1期誘導(dǎo)細(xì)胞周期捕獲并抑制血管SMC細(xì)胞增生的機(jī)制之一。茶葉化合物抗增生作用的其他機(jī)制還包括與血管SMCs的增生和遷移有關(guān)的生長因子發(fā)生相互作用。Sachinidis等[23]研究發(fā)現(xiàn)茶黃素會干擾血小板源生長因子(PDGF)誘導(dǎo)的促有絲分裂途徑。在經(jīng)EGCG處理的SMCs中，PDGF誘導(dǎo)的c-fos和egr-1的mRNA表達(dá)被完全抑制[24]。

兒茶酚類抑制作用的分子機(jī)制涉及EGCG結(jié)合進(jìn)各個細(xì)胞間隙，包括細(xì)胞表面的膜。即使在很低的生理學(xué)濃度下，EGCG對PDGF誘導(dǎo)的有絲分裂產(chǎn)生非競爭性抑制和進(jìn)入細(xì)胞膜會導(dǎo)致持續(xù)的細(xì)胞增生抑制。

EGCG還能與成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)發(fā)生相互作用，bFGF在細(xì)胞增殖和遷移中具有重要作用，并與動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)理有關(guān)[25]。在大鼠大動脈SMCs中，30μmol/L的EGCG能抑制胎牛血清刺激的增生反應(yīng)，并預(yù)防bFGF刺激大鼠脈管SMCs遷移，該作用是通過MAP激酶信號途徑來調(diào)節(jié)的[26]。EGCG的抗增生作用機(jī)制還包括其抑制氧化還原敏感信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。EGCG能顯著抑制c-Jun核轉(zhuǎn)位和AP-1結(jié)合活性，減少iNOS的表達(dá)[27]。茶葉成分發(fā)揮抗增生作用的另外一個機(jī)制是它與基質(zhì)金屬蛋白(MMP)系統(tǒng)發(fā)生相互作用。這些MMPs通過促進(jìn)血管損傷后平滑肌細(xì)胞遷移、增生和新內(nèi)膜形成在動脈粥樣硬化和心瓣術(shù)后再狹窄中起作用。在大鼠頸動脈損傷模型中，綠茶兒茶酚通過減少受損傷血管中MMP-2液態(tài)明膠的活性，從而抑制新內(nèi)膜增生[28]。兒茶酚還能通過減少巨噬細(xì)胞釋放MMP-9對MMP-9明膠液化能力產(chǎn)生影響兒茶酚誘導(dǎo)的MMP-9分泌減少與MMP-9啟動子活性和mRNA水平有關(guān)[29]。

總之，兒茶酚抗增生和抗遷移作用的分子機(jī)制包括抑制細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶(CDKs)、誘導(dǎo)細(xì)胞周期停止、增加CDK抑制劑p21WAF1表達(dá)、抑制血小板衍生生長因子受體β(PDGF-Rβ)和bFGF調(diào)節(jié)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，主要通過破壞酪氨酸激酶活性，阻止原癌基因Ras/JNK活化，以及抑制基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)活性。茶黃素在心血管系統(tǒng)中的抗增生和抗遷移作用的研究尚未見報道。

4 茶葉成分抗炎癥作用的分子機(jī)制

茶葉黃酮具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)及潛在的抗炎活性已經(jīng)有廣泛報道，而有關(guān)兒茶酚類在心血管細(xì)胞中的抗炎作用的資料極為有限。兒茶素能通過多種機(jī)制抑制嗜中性粒細(xì)胞黏附及通過內(nèi)皮單層。Hofbauer等[30]報道了EGCG對嗜中性粒細(xì)胞的直接作用，包括抑制趨化因子在炎癥位點的產(chǎn)生。此外，還有證據(jù)表明EGCG能調(diào)節(jié)黏附分子表達(dá)：EGCG和一定程度的ECG能選擇性阻止細(xì)胞因子誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)在內(nèi)

皮細(xì)胞表達(dá)，并減少單核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮層[31]。另外，EGCG還能明顯降低CD11b在單核細(xì)胞和粒細(xì)胞的表達(dá)[32]。

單核細(xì)胞在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展和免疫反應(yīng)的結(jié)局起重要作用。EGCG和ECG能通過劑量依賴方式活化caspase8、caspase9和下游caspase3，誘導(dǎo)單核細(xì)胞凋亡，而EC和EGC沒有這種作用[33]。因為只有前兩種異構(gòu)體具有3,4,5-三羥苯甲?；鶊F(tuán)，該基團(tuán)在凋亡誘導(dǎo)中有重要作用。

還有研究者認(rèn)為茶多酚的抗炎特性與抑制轉(zhuǎn)錄因子NFkB活性有關(guān)。據(jù)報道，ECGC和TF3都能通過抑制IkB激酶活性而破壞NFkB活化來減少巨噬細(xì)胞中LPS誘導(dǎo)TNFa的產(chǎn)生[34-35]。EGCG還能通過抑制p38MAPK預(yù)防鼠類巨噬細(xì)胞中LPS誘導(dǎo)的IL-12p40產(chǎn)生，同時活化ERK1/2，導(dǎo)致預(yù)防IkBa降解和NFkB活化[36]。

5 茶葉成分對內(nèi)皮功能的分子作用

心血管系統(tǒng)的許多病理生理學(xué)特征是保護(hù)性血管活性物質(zhì)的減少及在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)降低，稱之為內(nèi)皮功能紊亂。內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的主要血管保護(hù)分子是NO。茶葉黃酮能改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、降低血壓，體外離體血管實驗結(jié)果表明，黃酮具有擴(kuò)張血管作用[37]。4種兒茶酚(30～500μmol/L)都能引起大鼠腸系膜動脈舒張，EGCG的能力最強(qiáng)[38]。大鼠實驗中，綠茶能通過調(diào)節(jié)活性氧數(shù)量和Scr/內(nèi)皮生長因子受體/Akt信號途徑減少引起心臟肥大的血管緊張素II生成[39]。Huang等[40]研究發(fā)現(xiàn)表兒茶酸(100～500μmol/L)在大鼠腸系膜動脈的血管舒張作用能被NOS抑制劑L-NAME削弱；另外，給予100μmol/L的表兒茶酸后，這些脈管中循環(huán)GMP的組織濃度上升。然而，最近一項研究表明，在大鼠主動脈中，EGCG誘導(dǎo)的血管舒張主要是其作為磷酸二酯酶的非選擇性抑制劑發(fā)揮作用。也有報道稱茶葉兒茶酚在30μmol/L具有血管收縮作用[41]。

Anter等[42]發(fā)現(xiàn)用紅茶多酚處理豬大動脈內(nèi)皮細(xì)胞后，內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性增加。該作用同時伴隨eNOS Ser1777磷酸化增強(qiáng)和Thr495位點的脫磷酸化。EGCG(50～100μmol/L)在牛大動脈內(nèi)皮細(xì)胞對抗氧化酶血紅素加氧酶-1的上調(diào)能通過PI3K活化及Akt和ERK1/2的磷酸化來調(diào)節(jié)，證實了茶葉多酚能活化內(nèi)皮細(xì)胞激酶[43]。

還有報道稱茶葉多酚具有類雌激素特性，EGCG能與雌激素受體α(Erα)和雌激素受體β(Erβ)結(jié)合[44]。最近還有研究表明，在內(nèi)皮細(xì)胞中茶葉多酚對eNOS的活化和磷酸化包含雌激素受體α依賴途徑[45]。siRNA對ERα的抑制會阻止eNOS活化，Ser18-磷酸化共轉(zhuǎn)染對COS-7細(xì)胞中多酚調(diào)節(jié)的eNOS活性增加非常關(guān)鍵。

盡管有很多證據(jù)表明NO參與了茶葉多酚誘導(dǎo)的血管舒張，但茶葉誘導(dǎo)血管舒張的機(jī)制還尚未完全闡明。

6 茶葉成分抗血管增生的分子機(jī)制

血管增生在心血管疾病中的作用一直存有爭議。內(nèi)皮細(xì)胞能產(chǎn)生血管增生需要的關(guān)鍵因子。研究表明茶葉化合物能有效損傷生長因子信號途徑，并抑制受體酪氨酸激酶活性，從而影響內(nèi)皮細(xì)胞血管生成過程[46]。1.5～100 μ mol/L的EGCG能通過阻止血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與其受體結(jié)合及減少VEGF受體-1和-2的自體磷酸化來抑制內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖、遷移和血管形成。在人微血管內(nèi)皮細(xì)胞和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)中，EGCG(0.5～20μmol/L)處理細(xì)胞24h后，會抑制VEGF誘導(dǎo)的VE(血管內(nèi)皮)鈣黏蛋白酪氨酸磷酸化及由VEGFR-2、β-連環(huán)蛋白、VE-鈣黏蛋白和PI3K組成的受體復(fù)合物的形成[47]。兔子喂飼高膽固醇飼料17周后，與對照組比較，添加綠茶組會減少平滑肌細(xì)胞數(shù)量，并降低動脈粥樣硬化范圍的百分比[48]。細(xì)胞用EGCG(40μmol/mL)處理24～48h后，HUVECs的bFGF和酸性成纖維細(xì)胞生長因子(aFGF)轉(zhuǎn)錄水平降低[49]。5μmol/L EGCG預(yù)處理細(xì)胞8h后，能抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)中輻射誘導(dǎo)的tube形成，機(jī)制包括下調(diào)β(3)整聯(lián)蛋白水平[50]。

MMPs在血管再生過程中起了重要作用。EGCG (30～100μg/mL)在HUVEC中對tube形成和細(xì)胞遷移的預(yù)防與金屬蛋白的蛋白水解活性抑制有關(guān)[51]。EGCG(25～100μmol/L)能降低HUVEC的MMP-2活性，并在小鼠體內(nèi)抗血管增生，抑制腫瘤生長[52]。

茶葉多酚在內(nèi)皮細(xì)胞的抗血管增生作用與生長因子信號通道的抑制明確相關(guān)，它通過阻止生長因子結(jié)合到其受體或破壞受體酪氨酸激酶活性。茶葉多酚的這些特性是否能對心血管疾病產(chǎn)生保護(hù)作用尚未證明。

7 茶葉成分抗血栓形成的分子機(jī)制

血小板活化及相繼產(chǎn)生的血栓栓塞是缺血性心血管疾病的重要病理生理機(jī)制。在一個肺部血栓癥的體內(nèi)模型中，喂飼綠茶兒茶酚或單一EGCG能顯著提高小鼠生存率，腹膜腔注入綠茶提取物(GTC)或EGCG能顯著延長尾出血時間。在體外實驗中，GTC和EGCG能抑制ADP、膠原蛋白、腎上腺素和鈣離子載體誘導(dǎo)的人血小板聚集，并存在劑量依賴關(guān)系。相比較而言，GTC和EGCG對人血漿減少的血小板的凝結(jié)參數(shù)無影響[53]。Sugatani等[54]研究報道，可能的作用機(jī)制是兒茶酚和茶黃素抑制了CoA：溶血PAF乙酰轉(zhuǎn)移酶，減少血小板活化因子(PAF)的產(chǎn)生。然而，Lill等[55]提供了更多資料表明，在體外實驗中，只有EGCG而不是其他兒茶酚(如C、EC、EGC、ECG或CG)能抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板

凝集。對血小板信號cascades的研究顯示，EGCG能對凝血酶誘導(dǎo)p38 MAPK和ERK1/2的磷酸化產(chǎn)生抑制作用。此外，EGCG還能抑制幾種血小板蛋白(如p115、FAK)被凝血酶誘導(dǎo)的酪氨酸磷酸化，為其抑制血小板聚集作用提供了可能的解釋。然而，EGCG和其他含3棓酰基團(tuán)的兒茶酚能增強(qiáng)其他蛋白(p70、p76)的磷酸化。有趣的是，單一化合物與血小板長時間孵化，也能誘導(dǎo)血小板聚集。Kang等[56]發(fā)現(xiàn)兒茶酚能調(diào)節(jié)血小板中細(xì)胞內(nèi)鈣水平減少，該結(jié)果導(dǎo)致Ca2+-ATP酶活化和IP3生成抑制，從而抑制纖維蛋白原-GPIIb/IIIb結(jié)合。

茶葉多酚在體外實驗中對血小板聚集的抑制作用一直存有爭議。該作用與人體的生理學(xué)相關(guān)性尚未證明，需進(jìn)一步研究茶多酚調(diào)節(jié)血小板滅活的分子機(jī)制。

8 結(jié) 語

來源于食物和植物的天然物質(zhì)由于其低毒、花費低并容易獲得而受到廣泛關(guān)注。這些物質(zhì)的潛在生理學(xué)機(jī)制尚不完全清楚，尤其是在心血管系統(tǒng)方面。茶葉成分可以在心血管相關(guān)細(xì)胞的多種分子水平發(fā)生作用。心血管疾病的病理生理過程是多因素的，并可在多個過程受到茶葉成分的影響：內(nèi)皮功能紊亂、炎癥、平滑肌細(xì)胞的遷移和增生，細(xì)胞外基質(zhì)形成和血栓形成。兒茶酚和茶黃素在心血管疾病中具有潛在的保護(hù)和治療作用。

然而，現(xiàn)有大量未解決的問題限制了茶葉多酚在臨床上的使用。有爭論的問題主要是有關(guān)劑量、特異性、效力、可行性及對人類的短期或長期副作用。值得注意的是，EGCG和其他茶葉成分在細(xì)胞系統(tǒng)的分子作用都是在很高劑量下獲得的。盡管天然產(chǎn)生的多酚在藥理學(xué)上被普遍認(rèn)為是安全的，但也要注意這些化合物在體內(nèi)存在的有害作用，這依賴于它們在體內(nèi)分布及作用的細(xì)胞類型。兒茶酚對細(xì)胞的分子作用研究已經(jīng)非常豐富，而茶黃素的資料還比較有限。也有資料顯示茶黃素的生理作用可能比兒茶酚還要強(qiáng)，但是現(xiàn)在還缺少確實的證據(jù)。這兩類茶葉化合物的劑量作用關(guān)系及分子靶之間的差異有待進(jìn)一步闡明。兒茶酚和茶黃素結(jié)構(gòu)中的棓酰基團(tuán)(在3位點)似乎是兩類化合物發(fā)揮生理功能的關(guān)鍵。在該位點無此基團(tuán)的單體不存在或只有很少的生理作用。

對各種激酶活性的調(diào)節(jié)是茶葉多酚發(fā)揮作用的主要機(jī)制。因為受體酪氨酸激酶活性增加是心血管疾病發(fā)生的重要因素，含棓酰的茶葉成分可能是天然的酪氨酸激酶抑制劑。另一方面，內(nèi)皮細(xì)胞中eNOS活性誘導(dǎo)的資料表明，在初始靜止細(xì)胞中，其中一個重要的機(jī)制可能是蛋白激酶的活化。因此，茶葉成分作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶的活化劑或抑制劑，主要取決于細(xì)胞狀態(tài)。

總而言之，越來越多的資料表明含有棓?；鶊F(tuán)的茶葉多酚在心血管相關(guān)細(xì)胞中會干擾多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，主要通過調(diào)節(jié)激酶活性完成。誘導(dǎo)的多種作用在心血管疾病的預(yù)防和治療中可能具有重要作用。然而，在臨床使用方面還需謹(jǐn)慎，要全面了解茶葉成分在各種細(xì)胞中的分子作用，還需進(jìn)行大量深入的研究。

[1]GRAHAM H N. Green tea composition, consumption, and polyphenol chemistry[J]. Prev Med, 1992, 21(3): 334-50.

[2]BALENTINE D A, WISEMAN S A, BOUWENS L C. The chemistry of tea flavonoids[J]. Crit Rev Food Sci Nutr, 1997, 37: 693-704.

[3]BEECHER G R. Overview of dietary flavonoids: nomenclature, occurrence and intake[J]. J Nutr, 2003, 133: 3248S-3254S.

[4]BUTTEMEYER R, PHILIPP A W, SCHLENZKA L, et al. Epigallocatechin gallate can significantly decrease free oxygen radicals in the reperfusion injury in vivo[J]. Transplant Proc, 2003, 35(8): 3116-3120.

[5]LEUNG L K, SU Y, CHEN Ruoyun, et al. Theaflavins in black tea and catechins in green tea are equally effective antioxidants[J]. J Nutr, 2001, 131: 2248-2251.

[6]LEE W, MIN W K, CHUN S, et al. Long-term effects of green tea ingestion on atherosclerotic biological markers in smokers[J]. Clin Biochem, 2005, 38: 84-87.

[7]NAKAGAWA H, HASUMI K, WOO J T, et al. Generation of hydrogen peroxide primarily contributes to the induction of Fe(II)-dependent apoptosis in Jurkat cells by (-)-epigallocatechin gallate[J]. Carcinogenesis, 2004, 25: 1567-1574.

[8]KHAN N, AFAQ F, SALEEM M, et al. Targeting multiple signaling pathways by green tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate[J]. Cancer Res, 2006, 66: 2500-2505.

[9]ANEJA R, HAKE P W, BURROUGHS T J, et al. Epigallocatechin, a green tea polyphenol, attenuates myocardial ischemia reperfusion injury in rats[J]. Mol Med, 2004, 10(1/6): 55-62.

[10]SUZUKI J, OGAWA M, SAGESAKA Y M. Tea catechins attenuate ventricular remodeling and graft arterial diseases in murine cardiac allografts [J]. Cardiovasc Res, 2006, 69: 272-279.

[11]LIN Y L, TSAI S H, LIN-SHIAU S Y, et al. Theaflavin-3, 3 -digallate from black tea blocks the nitric oxide synthase by down-regulating the activation of NF-kappa B in macrophages[J]. Eur J Pharmacol, 1999, 367: 379-388.

[12]TOWNSEND P A, SCARABELLI T M, PASINI E, et al. Epigallocatechin-3-gallate inhibits STAT-1 activation and protects cardiac myocytes from ischemia/reperfusion-induced apopto-sis[J]. FASEB J, 2004, 18: 1621-1623.

[13]LIN Y L, LIN J K. (-)-Epigallocatechin-3-gallate blocks the induction of nitric oxide synthase by down-regulating lipopolysaccharide-induced activity of transcription factor nuclear factor-kappaB[J]. Mol Pharmacol, 1997, 52: 465-472.

[14]LIN Jenkun, CHEN Pingchung, HO Chitang, et al. Inhibition of xanthine oxidase and suppression of intracellular reactive oxygen species in HL-60 cells by theaflavin-3,3 -digallate, (-)-epigallocatechin-3-gallate, and propylgallate[J]. J Agric Food Chem, 2000, 48: 2736-2743.

[15]NEGISHI H, XU Jinwen, IKEDA K. Black and green tea polyphenols attenuate blood pressure increases in stroke-prone spontaneously hypertensive rats[J]. J Nutr, 2004, 134: 38-42.

[16]WU C C, HSU M C, HSIEH C W, et al. Upregulation of heme oxygenase-1 by Epigallocatechin-3-gallate via the phosphati-dylinositol 3-kinase/Akt and ERK pathways[J]. Life Sci, 2006, 78(25): 2889-2897.

[17]ROSS R. The pathogenesis of atherosclerosis: an update[J]. N Engl J Med, 1986, 314: 488-500.

[18]VIRMANI R, FARB A. Pathology of in-stent restenosis[J]. Curr Opin Lipidol, 1999, 10: 499-506.

[19]KIM D W, PARK Y S, KIM Y G, et al. Local delivery of green tea

catechins inhibits neointimal formation in the rat carotid artery injury model[J]. Heart Vessels, 2004, 19: 242-247.

[20]LU L H, LEE S S, HUANG H C. Epigallocatechin suppression of proliferation of vascular smooth muscle cells: correlation with c-jun and JNK[J]. Br J Pharmacol, 1998, 24: 1227-1237.

[21]CHYU K Y, BABBIDGE S M, ZHAO Xiaoning, et al. Differential effects of green tea-derived catechin on developing versus established atherosclerosis in apolipoprotein E-null mice[J]. Circulation, 2004, 109: 2448-2453.

[22]KIM C H, MOON S K. Epigallocatechin-3-gallate causes the p21/ WAF1-mediated G(1)-phase arrest of cell cycle and inhibits matrix metalloproteinase-9 expression in TNF-alpha-induced vascular smooth muscle cells[J]. Arch Biochem Biophys, 2005, 435: 264-272.

[23]SACHINIDIS A, SKACH R A, SEUL C, et al. Inhibition of the PDGF beta-receptor tyrosine phosphorylation and its downstream intracellular signal transduction pathway in rat and human vascular smooth muscle cells by different catechins[J]. FASEB J, 2002, 16: 893-895.

[24]AHN H Y, HADIZADEH K R, SEUL C, et al. Epigallocathechin-3 gallate selectively inhibits the PDGF-BB-induced intracellular signaling transduction pathway in vascular smooth muscle cells and inhibits transformation of sis-transfected NIH 3T3 fibroblasts and human glioblastoma cells (A172)[J]. Mol Biol Cell, 1999, 10(4): 1093-1104.

[25]NUGENT M A, IOZZO R V. Fibroblast growth factor-2[J]. Int J Biochem Cell Biol, 2000, 32: 115-120.

[26]HWANG K C, LEE K H, JANG Y, et al. Epigallocatechin-3-gallate inhibits basic fibroblast growth factor-induced intracellular signaling transduction pathway in rat aortic smooth muscle cells[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2002, 39: 271-277.

[27]ZHANG Ning, WEBER A, LI B, et al. An inducible nitric oxide synthase-luciferase reporter system for in vivo testing of anti-inflammatory compounds in transgenic mice[J]. J Immunol, 2003, 170: 6307-6319.

[28]CHENG Xianwu, KUZUYA M, SASAKI T, et al. Green tea catechins inhibit neointimal hyperplasia in a rat carotid arterial injury model by TIMP-2 overexpression[J]. Cardiovasc Res, 2004, 62: 594-602.

[29]CHENG Xianwu, KUZUYA M, KANDA S, et al. Epigallocatechin-3-gallate binding to MMP-2 inhibits gelatinolytic activity without influencing the attachment to extracellular matrix proteins but enhances MMP-2 binding to TIMP-2[J]. Arch Biochem Biophys, 2003, 415: 126-132.

[30]HOFBAUER R, FRASS M, GMEINER B, et al. The green tea extract epigallocatechin gallate is able to reduce neu-trophil transmigration through monolayers of endothelial cells[J]. Wien Klin Wochenschr, 1999, 111: 278-282.

[31]LUDWIG A, LORENZ M, GRIMBO N, et al. The tea flavonoid epigallocatechin-3-gallate reduces cytokine-induced VCAM-1 expression and monocyte adhesion to endothelial cells[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2004, 316: 659-565.

[32]KAWAI K, TSUNO N H, KITAYAMA J, et al. Epigallocatechin gallate attenuates adhesion and migration of CD8+T cells by binding to CD11b [J]. J Allergy Clin Immunol, 2004, 113: 1211-1217.

[33]KAWAI K, TSUNO N H, KITAYAMA J, et al. Epigallocatechin gallate induces apoptosis of monocytes[J]. J Allergy Clin Immunol, 2005, 115: 186-191.

[34]YANG F, de VILLIERS W J, MCCLAIN C J, et al. Green tea polyphenols block endotoxin-induced tumor necrosis factor-produc-tion and lethality in a murine model[J]. J Nutr, 1998, 128: 2334-2340.

[35]PAN M H, LIN-SHIAU S Y, HO C T, et al. Suppression of lipopolysaccharide-induced nuclear factor-kappaB activity by thea-flavin-3,3 -digallate from black tea and other polyphenols through down-regulation of IkappaB kinase activity in macrophages[J]. Biochem Pharmacol, 2000, 59: 357-367.

[36]ICHIKAWA D, MATSUI A, IMAI M, et al. Effect of various catechins on the IL-12p40 production by murine peritoneal macrophages and a macrophage cell line, J774.1[J]. Biol Pharm Bull, 2004, 27: 1353-1358.

[37]HODGSON J M. Effects of tea and tea flavonoids on endothelial function and blood pressure: a brief review[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2006, 33(9): 838-841.

[38]HUANG Yu, ZHANG Anqi, LAU Chiwai, et al. Vasorelaxant effects of purified green tea epicatechin derivatives in rat mesenteric artery[J]. Life Sci, 1998, 63: 275-283.

[39]PAPPARELLA I, CEOLOTTO G, MONTEMURRO D, et al. Green tea attenuates angiotensin II-induced cardiac hypertrophy in rats by modulating reactive oxygen species production and the Src/epidermal growth factor receptor/Akt signaling pathway[J]. J Nutri, 2008, 138(9): 1596-1601.

[40]HUANG Yu, CHAN N W K, LAU Chiwai, et al. Involvement of endothelium/nitric oxide in vasorelaxation in-duced by purified green tea (-)epicatechin[J]. Biochim Biophys Acta, 1999, 1427: 322-328.

[41]SHEN Jianzhong, ZHENG Xiufeng, WIE Erqin, et al. Green tea catechins evoke a phasic contraction in rat aorta via H2O2-mediated multiple-signalling pathways[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2003, 30(1/2): 89-95.

[42]ANTER E, THOMAS S R, SCHULZ E, et al. Activation of endothelial nitric-oxide synthase by the p38 MAPK inresponse to black tea polyphenols [J]. J Biol Chem, 2004, 279: 46637-46643.

[43]WU C C, HSU M C, HSIEH C W, et al. Upregulation of heme oxygenase-1 by Epigallocatechin-3-gallate via the phosphati-dylinositol 3-kinase/Akt and ERK pathways[J]. Life Sci, 2006, 78: 2889-2897.

[44]GOODIN M G, FERTUCK K C, ZACHAREWSKI T R, et al. Estrogen receptor-mediated actions of polyphenolic catechins in vivo and in vitro[J]. Toxicol Sci, 2002, 69: 354-361.

[45]SACHINIDIS A, HESCHELER J. Are catechins natural tyrosine kinase inhibitors?[J]. Drug News Perspec, 2002, 15: 432-438.

[46]TANG Fengyao, NGUYEN N, MEYDANI M. Green tea catechins inhibit VEGF-induced angiogenesis in vitro through suppression of VE-cadherin phosphorylation and inactivation of Akt molecule[J]. Int J Cancer, 2003, 106: 871-878.

[47]RODRIGUEZ S K, GUO Weiming, LIU Liping, et al. Green tea catechin, epigallocatechin-3-gallate, inhibits vascular endothelial growth factor angiogenic signaling by disrupting the formation of a receptor complex [J]. Int J Cancer, 2006, 118: 1635-1644.

[48]KAVANTZAS N, CHATZIIOANNOU A, YANNI A E, et al. Effect of green tea on angiogenesis and severity of atherosclerosis in cholesterolfed rabbit[J]. Vascul Pharmacol, 2006, 44: 461-463.

[49]SARTIPPOUR M R, HEBER D, ZHANG Liping, et al. Inhibition of fibroblast growth factors by green tea[J]. Int J Oncol, 2002, 21(3): 487-491.

[50]ANNABI B, LEE Y T, MARTEL C, et al. Radiation inducedtubulogenesis in endothelial cells is antagonized by the antiangiogenic properties of green tea polyphenol(-) epigalloca-techin-3 gallate[J]. Cancer Biol Ther, 2003, 2(6): 642-649.

[51]SINGH A K, SETH P, ANTHONY P, et al. Green tea constituent epigallocatechin-3-gallate inhibits angio-genic differentiation of human endothelial cells[J]. Arch Biochem Biophys, 2002, 401: 29-37.

[52]FASSINA G, VENE R, MORINI M, et al. Mechanisms of inhibition of tumor angiogenesis and vascular tumor growth by epigallocatechin-3-gallate[J]. Clin Cancer Res, 2004, 10(14): 4865-4873.

[53]KANG Wonseek, LIM I H, YUK D Y, et al. Antithrombotic activities of green tea catechins and (-)-epigalloca-techin gallate[J]. Thromb Res, 1999, 96: 229-237.

[54]SUGATANI J, FUKAZAWA N, UJIHARA K, et al. Tea polyphenols inhibit acetyl-CoA:1-alkyl-sn-glycero-3-phos-phocholine acetyltransferase (a key enzyme in platelet-activating factor biosynthesis) and plateletactivating factor-induced platelet aggregation[J]. Int Arch Allergy Immunol, 2004, 134: 17-28.

[55]LILL G, VOIT S, SCHROR K, et al. Complex effects of different green tea catechins on human platelets[J]. FEBS Lett, 2003, 546: 265-270.

[56]KANG W S, CHUNG K H, CHUNG J H, et al. Antiplatelet activity of green tea catechins is mediated by inhibition of cytoplasmic calciumincrease[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2001, 38: 875-884.

Research Progress in Molecular Mechanism of Tea Polyphenol for Protecting Cardiovascular System

LIU Dong-ying，WANG Yin* (Zhejiang Academy of Medical Sciences, Hangzhou 310013, China)

Tea polyphenols have attracted considerable attention in the prevention of cancer and cardiovascular diseases. The molecular mechanisms of tea polyphenols involved in antioxidant, anti-inflammatory, antithrombotic, anti-angiongenic and protective effects on endothelial functions are reviewed in this paper. Meanwhile, the molecular targets of tea polyphenols are also discussed to explore the correlation between functional effects and signaling transduction pathways.

tea polyphenols：cardiovascular system；molecular target

TS272

A

1002-6630(2010)21-0464-05

2009-09-04

浙江省科技計劃項目(2007C12019)；浙江省衛(wèi)生廳衛(wèi)生高層次創(chuàng)新人才培養(yǎng)項目；浙江省衛(wèi)生廳151人才培養(yǎng)項目

劉冬英(1979—)，女，助理研究員，碩士研究生，研究方向為食品營養(yǎng)與毒理學(xué)。

E-mail：liudongying05@163.com

*通信作者：王茵(1963—)，女，研究員，本科，研究方向為營養(yǎng)與食品衛(wèi)生。E-mail：wy3333@163.com