王遠孝 王 恬

（南京農業(yè)大學動物科技學院,南京 210095）

Forkhead box（Fox）轉錄因子的名稱最初來自Weigel等[1]對異常頭果蠅突變體的研究。Fox樣轉錄因子由100個氨基酸組成,具有高度保守的DNA結構域,其DNA結合區(qū)由3個螺旋和2個大環(huán)組成,呈翅形螺旋結構,因此被命名為翅形螺旋DNA結合區(qū)。目前Fox家族有100多個成員被發(fā)現命名,FoxOs轉錄因子是Fox家族的亞家族成員,在哺乳動物中主要有FoxO1（FKHR）、FoxO3a （FKHRL1）、FoxO4（AFX）和FoxO6,每個蛋白均高度保守[2]。FoxOs蛋白受胰島素及一些生長因子信號調控,發(fā)揮信號分子轉錄控制作用,如調控細胞分化、凋亡和細胞存活,也可誘導或抑制胰島素敏感組織中與代謝相關基因的表達,這些新發(fā)現使得FoxOs成為葡萄糖和脂肪代謝的中心代謝調節(jié)因子。

1 胰島素信號對FoxOs的調控

FoxOs的轉錄活性受多種途徑調控,如磷酸肌醇3激酶（PI3K）依賴通路進行的磷酸化（phosphorylation）調節(jié),非PI3K依賴通路調控途徑,乙酰化（acety lation）和去乙?；╠eacetylation）作用,遍在蛋白化（ubiquitination）作用以及胰島素信號正反饋回路（positive feedback loop）等[3]。PI3K/ Akt/FoxO是已證明的信號通路。胰島素、胰島素樣生長因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）及其他生長因子與其酪氨酸激酶受體結合,激活PI3K,之后一些色氨酸-蘇氨酸激酶,如蛋白激酶B（PKB/Ak t）及血清和糖皮質激素調節(jié)蛋白激酶（SGK）被激活,進而使FoxOs發(fā)生磷酸化,從細胞核內輸出。目前FoxOs在細胞核和細胞質間穿梭的機制已經被闡明:Ak t或SGK磷酸化FoxO1的T24、S253和S316位點,伴侶蛋白14-3-3與磷酸化的T24和S253位點結合,降低FoxOs與DNA結合的能力,使FoxOs從DNA上分離[4],從而使FoxOs的核內輸出序列暴露,與核輸出蛋白（exportin）/染色體區(qū)維持蛋白1（Crm1）反應,促使FoxOs從核內輸出[4]。伴侶蛋白14-3-3與FoxOs結合也可掩蓋核定位信號,阻止FoxOs向核內轉移[5]。FoxOs在細胞質內合成后,在無外界信號激活時進入核內,其DNA結合模體與DNA結合誘導細胞凋亡,而FoxOs磷酸化后穿出細胞核,使細胞存活。

FoxOs可誘導與代謝相關的基因表達,引起胰島素抵抗（insulin resistance）。然而,近來研究發(fā)現,FoxOs可以通過胰島素信號的正反饋回路緩解胰島素抵抗[6]。禁食、饑餓、胰島素缺乏或胰島素抵抗時,FoxOs脫磷酸化,轉運至核內。在核內FoxOs誘導胰島素受體（IR）、胰島素受體底物2 （IRS2）和4E結合蛋白1（4EBP1）基因的表達。而IR和IRS2基因表達的增強,會激活Akt,引起FoxOs磷酸化,使之向核外轉運。FoxO1在轉錄水平也可增加IRS2的表達[7],故胰島素抵抗時激活FoxO1,誘導IRS2表達,使胰島素敏感性得到改善。

2 FoxOs在胰島素敏感組織中對代謝的調控

研究發(fā)現,FoxOs作為一種新發(fā)現的胰島素調節(jié)轉錄因子,與胰島素反應,調節(jié)基因表達[2]。目前,FoxOs的各種靶基因在胰島素敏感組織,如肝臟、胰腺、脂肪組織、骨骼肌和胃腸道中被鑒別分離出來,并對FoxOs及靶基因相互作用關系進行了深入研究。

2.1 肝臟

2.1.1 FoxOs調控肝臟葡萄糖異生

哺乳動物在能量攝入受限或者禁食狀態(tài)下,肝臟葡萄糖生成增加,以供應腦組織需要。與肝臟葡萄糖異生作用相關的基因包括葡萄糖6-磷酸激酶（G6pc）和磷酸烯醇丙酮酸激酶（Pck1）,二者在饑餓、胰島素缺乏或胰島素抵抗時表達上調[8]。G6pc和Pck1是FoxOs的靶基因,FoxOs對這些基因表達的調控機制非常復雜。肝臟細胞核內FoxO1過度表達的轉基因小鼠G6pc基因表達增加,而Pck1沒有增加[9],但Zhang等[10]卻發(fā)現Pck1表達增加。FoxO1顯性負相（羧基末端激活區(qū)斷裂）大鼠的細胞核內FoxO1表達下降,Pck1和G6pc的基因表達降低,葡萄糖異生作用減弱,空腹血糖含量減少[11],表明胰島素可通過FoxO1在一定程度上下調G6pc和Pck1基因的表達。腹腔內注射FoxO1的反義寡核苷酸可降低Pck1或G6pc的基因表達,飲食介導的肥胖小鼠肝臟葡萄糖生成減少,葡萄糖耐受量得到改善[12]。這些發(fā)現表明FoxO1可通過調節(jié)G6pc和Pck1的基因表達來增加肝臟葡萄糖異生。氧化物酶體增殖物激活受體γ共活化物-1α （PGC-1α）是一種核內轉錄輔助激活因子（coactivator）,在許多種細胞中,能夠調節(jié)能量代謝并增加線粒體質量,胰高血糖素和糖皮質激素可感應PGC-1α蛋白水平,協同激活FoxO1和肝細胞核因子（HNF-4）,上調G6pc和Pck1的基因表達[13]。PGC-1α在禁食時誘導產生,并在一些糖尿病模型或胰島素缺乏時升高,表明胰島素對體內PGC-1α表達的影響很可能在一定程度上受升糖激素,特別是胰高血糖素的控制[14]。

2.1.2 FoxOs調控肝臟中的甘油三酯代謝

載脂蛋白C-Ⅲ（apoC-Ⅲ）在甘油三酯（TG）代謝中發(fā)揮重用作用。apoC-Ⅲ是脂蛋白酯酶（LPL）的抑制因子,而LPL是極低密度脂蛋白（V LDL）和乳糜微粒水解的關鍵酶。血清apoC-Ⅲ升高,與VLDL和乳糜微粒水解受阻有關,將抑制肝脂酶（hepatic lipase）活性和載脂蛋白E（apoE）介導的肝攝取TG顆粒的清除變緩,引起V LDL-TG和乳糜微粒在血漿中蓄積,形成高甘油三酯血癥（hypertriglyceridem ia）。apoC-Ⅲ主要在肝臟中產生,并被胰島素抑制。胰島素調節(jié)肝apoC-Ⅲ的表達并影響血漿TG代謝,FoxO1在這一過程中發(fā)揮重要作用。核內FoxO1等位基因的轉基因小鼠表現出高甘油三酯血癥。非肥胖糖尿病患者（NOD）肝臟FoxO1表達管制被解除,肝臟FoxO1的產生增加,細胞核內定位增多。胰島素缺乏或胰島素抵抗造成FoxO1表達紊亂,導致胰島素作用受損與apoC-Ⅲ產生異常,這在糖尿病和高甘油三酯血癥的病理生理學中發(fā)揮重要作用[15]。核內FoxO1的過度表達,影響肝臟葡萄糖和脂肪代謝。水通道蛋白9 （aquaporin 9,AQP9）是水通道蛋白家族中特殊的一員,對水和多種中性溶質均具有轉運活性。肝臟細胞核內FoxO1過度表達的轉基因小鼠,AQP9基因表達增加[10],促進肝臟吸收甘油,導致肝脂率升高,血漿胰島素、葡萄糖和TG水平減少。同時, FoxO1活性的增加,可下調固醇調節(jié)元件結合轉錄因子1（Srebf1）和過氧化物酶體增殖物激活受體α （PPARα）表達,從而抑制游離脂肪酸氧化抑制來激活TG合成酶,引起脂質蓄積[16]。這2種核內FoxO1劇烈過度表達對TG代謝產生不同的結果,可能是由于FoxO1的正反饋回路與哺乳動物雷帕霉素蛋白（m TOR）通路或未知機制的相互作用有關。

2.2 胰腺

2.2.1 FoxOs調控胰腺β細胞的胰島素分泌

研究表明,小鼠胰腺β細胞中的胰島素或IGF-Ⅰ信號在胰島素分泌中發(fā)揮重要作用。IRS2基因敲除導致小鼠高血壓,并伴隨胰島素缺乏,以及外周組織和胰腺β細胞發(fā)育受損[17]。β細胞特異性IR敲除小鼠,胰島素分泌受損,導致漸進性葡萄糖耐受不良[18]。β細胞特異性IGF-Ⅰ受體敲除小鼠出現年齡依賴性葡萄糖耐受不良,并伴隨葡萄糖和精氨酸依賴性胰島素釋放的下降[19]。核內FoxOs可誘導IR和IRS2基因的表達[6],這表明FoxOs可調控胰腺的胰島素分泌功能。

2.2.2 FoxOs調控胰腺β細胞增殖

FoxO1在β細胞增殖中發(fā)揮重要作用。胰腺β細胞特性3磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（Pdk1）是一種Ser-Thr激酶,可調節(jié)PI3K下游信號通路,研究表明,Pdk1可調節(jié)胰腺β細胞群存活[20]。結構性FoxO1的3個Ak t介導的磷酸化位點被丙氨酸取代,位于核內無法被磷酸化。胰腺β細胞核內結構性FoxO1表達的轉基因小鼠,Pdk1的表達被抑制,為外周組織胰島素抵抗,β細胞代償性增殖被抑制,導致早發(fā)性糖尿病[9]。這種轉基因突變體在β細胞超常增生模型中可抑制β細胞的繁殖。FoxO1單倍劑量不足的IRS2敲除小鼠,Pdx1基因表達增加,導致β細胞逆轉失敗[21]。而FoxO1單倍劑量不足的β細胞特異性Pdk1基因敲除小鼠,β細胞數量顯著增加,并恢復葡萄糖穩(wěn)態(tài)[20]。這表明,FoxO1是IRS2/Pdk1信號通路的下游分子,并抑制胰島素抵抗狀態(tài)下β細胞的代償性增殖。

2.2.3 FoxOs調控胰腺β細胞的抗氧化損傷

FoxO1與β細胞的抗氧化損傷功能有關,但作用機制與前述不同。長期接觸高濃度葡萄糖可引起β細胞功能退化（葡萄糖毒性）,這可能是由于β細胞內葡萄糖濃度超過糖酵解能力,出現慢性氧化應激的結果。近來研究發(fā)現FoxO1在保護β細胞功能衰竭中的一個新方式,即過氧化氫誘導過氧化物形成,胰島βTC-3細胞（一種胰島β細胞瘤細胞系）接觸過氧化氫后,可使FoxO1作用于核內早幼粒細胞白血病（Pm l）蛋白,并以FoxO1依賴性模式增加胰島素Ⅱ（Ins2）基因轉錄因子M afA的表達。MafA具有β細胞特異性,其在激活胰島素基因啟動子和產生胰島素的過程中起重要作用。FoxO1修飾之后被加上乙?；?并定位到Pm l體上,從而阻斷了FoxO1的泛素化過程及其轉錄活性。接著,乙酰化FoxO1蛋白在Pm l體中組蛋白脫乙酰酶（Sirt1）的介導下進行去乙?；磻?誘導FoxO1依賴的轉錄過程和FoxO1的迅速降解。這個機制的存在,使得β細胞在應對氧化損傷時得到有效保護[22]。

2.3 骨骼肌

2.3.1 FoxOs調控肌原細胞分化

IGF-Ⅰ與PI3K/Ak t通路介導的肌原細胞分化有關。IGF-Ⅰ受體基因定位突變使IGF信號失活,導致肌肉發(fā)育不良[23]。目前對PI3K/Akt的下游區(qū)域研究還不多。研究發(fā)現,FoxOs在肌原細胞分化中發(fā)揮重要作用[24]。在肌管分化和磷酸化時, C2C12細胞中FoxOs蛋白表達降低。C2C12細胞核內結構性FoxO1過度表達,抑制肌原細胞向肌管分化。而FoxO1顯性負相可在一定程度上緩解渥曼青霉素（wortmannin）介導的對C2C12細胞分化的抑制。在P19畸胎癌細胞中,FoxO1顯性負相可增強肌原細胞的分化,核內結構性FoxO1由于磷酸化位點被丙氨酸取代,無法被磷酸化從而始終位于核內,因此抑制肌原細胞分化。這些發(fā)現表明FoxOs與IGF依賴性肌原細胞分化密切相關。

2.3.2 FoxOs調控骨骼肌發(fā)育

肌群質量受合成代謝和分解代謝的動態(tài)平衡調控,肌肉肥大與蛋白質的合成增多有關,而肌肉萎縮時蛋白質降解增強。IGF-Ⅰ/PI3K/Ak t信號通路活性降低可引起肌內萎縮[25]。據研究,肌肉萎縮盒F基因（MAFbx）和肌肉環(huán)狀指1基因（MuRF1）與肌肉萎縮有關,這2個基因使泛素與蛋白質底物結合,敲除后小鼠肌肉質量減少,并失去神經支配[26]。這表明,IGF-Ⅰ/PI3K/Ak t通路不但能激活蛋白質合成,引起肌肉肥大,而且能抑制FoxOs的活性,抑制肌肉萎縮的激活。骨骼肌FoxO1轉基因小鼠的肌肉萎縮,質量減輕,體重減輕,骨骼肌體積與對照組比較縮小,肌肉干燥,并且顏色蒼白[27]。因此推測,FoxOs可能是調控肌肉發(fā)育和肉品質的潛在調節(jié)因子。

2.4 胃腸道

胃腸道是營養(yǎng)物質消化和吸收的重要場所,還具有免疫、內分泌和屏障等重要功能。動物出生后胃腸道迅速發(fā)育,早期營養(yǎng)不良或宮內發(fā)育遲緩（IUGR）將導致腸道發(fā)育遲緩[28]。哺乳動物胃腸道黏膜發(fā)育是上皮細胞凋亡和增殖的動態(tài)平衡過程,胃腸道發(fā)育減緩,是由于腸道隱窩細胞有絲分裂活性減少和腸上皮細胞凋亡增加所致[29]。胰島素、IGF-Ⅰ及其他生長因子在新生動物胃腸道中穩(wěn)定存在,對調控腸道發(fā)育發(fā)揮作用[30]。胰島素能夠促進體外小鼠小腸上皮細胞的增生,動物試驗結果也表明,口飼胰島素可促進多種細胞包括腸上皮細胞在內的增生[31],促進胃腸道發(fā)育[32]。IGF-Ⅰ可促進仔豬斷奶時腸道發(fā)育,減緩斷奶應激[33]。胰島素或IGF-Ⅰ是已知FoxOs信號通路的上游分子,其促進胃腸道發(fā)育的機制可能與FoxOs密切相關。研究發(fā)現,FoxOs在豬腸道中大量表達[34]。FoxOs在豬腸道中的表達具有組織特異性和年齡特異性,且主要發(fā)生在性成熟之后。研究表明,FoxO4位于豬胃和腸各部黏膜層的細胞核上;FoxO3a主要在空腸、結腸、盲腸和直腸固有層的細胞核中表達; FoxO1在胃腸各部位都沒有表達[34]。細胞周期蛋白E（cyclin E）和周期蛋白依賴性激酶2（CDK 2）的復合物CyclinE-CDK2為細胞從G1期進入S期的關鍵激酶復合物,在細胞從G1期進入S期過程中起著至關重要的作用。FoxO4的表達能夠通過細胞周期調控因子（p27kip1）抑制cyclinE/CDK2的活性[35],使細胞周期止于G1期。B細胞淋巴瘤因子-2（Bcl-2）家族是細胞凋亡的關鍵調節(jié)因子,其抗凋亡和促凋亡成員協同作用,促凋亡蛋白（Bim）是其重要成員。核內FoxO3a能誘導p27kip1以及Bim的基因表達,促進細胞凋亡。另外,核內FoxO3a誘導Bcl6的聚集以及下游cyclin D2蛋白和m RNA水平[36]。與FoxO4蛋白相比較, FoxO3a在腸腺（intestinalgland）中沒有表達,這可能說明其與腸腺的腺體無關[35]。研究FoxOs在胃腸道中的表達,可為揭示治療胃腸癌癥和調控腸道發(fā)育的分子機制提供依據,目前相關機制還需要進一步的深入研究。

3 小 結

綜上所述,能量攝入不足或饑餓降低體內血糖和胰島素水平,使胰島素作用下降,導致細胞核內聚集FoxOs。FoxOs增加葡萄糖的產生,減少胰島素的分泌,降低脂肪和肌肉的質量,導致體內能量減少。人類能量攝入過多導致肥胖和胰島素抵抗, FoxOs過度表達可能會引起或加速胰島素抵抗,最終導致2型糖尿病和高脂血癥。使FoxOs失活,抑制這種惡性循環(huán),可能為治療2型糖尿病和代謝綜合癥提供依據。同時,FoxOs作為轉錄調節(jié)因子,調控與細胞周期和細胞凋亡相關基因的表達,來調控胰島素敏感組織的發(fā)育,這為我們研究腸道、胰腺、肝臟等組織的發(fā)育提供了新思路。轉基因修飾小鼠,如組織特性敲除或FoxOs轉基因小鼠,為我們提供了研究FoxOs調節(jié)機體代謝的有效方法。

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*Correspond ing au thor,p rofessor,E-m ail:tianw ang@njau.edu.cn

（編輯 李一航）