周筱丹 董曉芳 佟建明

（中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所,動物營養(yǎng)學(xué)國家重點實驗室,北京 100193）

隨著人們?nèi)找骊P(guān)注食品安全問題,維生素E攝入過量可能導(dǎo)致的安全性問題開始引起研究者的興趣。維生素E是一系列苯并二氫吡喃衍生物的總稱,因早期發(fā)現(xiàn)其是大鼠生育所必需的,故又稱為生育酚。天然的維生素E有多種存在形式,根據(jù)甲基數(shù)目和位置及是否含有雙鍵可將其分為α、β、γ、δ生育酚和生育三烯酚。其中,α-生育酚生物效價最高。目前廣泛使用的是人工合成的DL-α-生育酚醋酸酯。維生素E作為機體重要的脂溶性維生素,在畜牧生產(chǎn)中應(yīng)用廣泛,其安全性問題值得關(guān)注。本文將從維生素E的生物學(xué)功能、吸收代謝特點和安全性評價進行綜述,為制定蛋雞的維生素E安全限量提供理論依據(jù)。

1 維生素E基本生物學(xué)功能

食物中的維生素E主要來源于植物油,其中玉米油、大豆油、葵花籽油和麥胚油中較為豐富,人和動物一般不易缺乏。維生素E為淡黃色油狀物,遇熱和酸穩(wěn)定,遇堿較不穩(wěn)定,易被氧化。維生素E有2種常用單位:mg和IU。其中1 mgDL-α-生育酚醋酸酯=1 IUDL-α-生育酚醋酸酯,1m gD-α-生育酚=1.49 IUD-α-生育酚。維生素E的基本生物學(xué)功能包括:1）生物抗氧化劑;2）維持生育;3）調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng);4）抑制血小板的增殖、凝集和血細(xì)胞黏附。

1.1 維生素E的抗氧化作用

維生素E的主要功能是非特異性的斷鏈抗氧化。維生素E作為斷鏈抗氧化劑,可阻止自由基反應(yīng)的進行,從而保護細(xì)胞膜磷脂和血漿脂蛋白中的多不飽和脂肪酸免受氧自由基的攻擊。因此維生素E能保證細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的完整性,也可以緩解氧自由基造成的應(yīng)激[1]。

1.2 維生素E的維持生育功能

維生素E是哺乳動物維持生育必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)。缺乏維生素E會造成大鼠繁殖性能降低,胚胎死亡率增高。Jishage等[2]發(fā)現(xiàn)維生素E是小鼠胎盤形成必需的營養(yǎng)物質(zhì)。胎盤發(fā)育期缺乏維生素E將造成胎盤合胞滋養(yǎng)層細(xì)胞和胎兒血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死。美國NRC（1994）推薦蛋雞維生素E的最低需要量為5m g/kg,但在實際生產(chǎn)中人們往往將維生素E用量提高到15～30 mg/kg。研究表明在非應(yīng)激狀態(tài)下,額外添加維生素E對蛋雞生產(chǎn)性能和蛋品質(zhì)均無顯著影響[3-5]。維生素E對蛋雞的作用主要表現(xiàn)在緩解應(yīng)激和延長雞蛋的貨架期[5]。有研究者認(rèn)為成年雞即使采食低劑量的維生素E也不會表現(xiàn)出臨床病理癥狀,但種蛋孵化率下降很明顯,在孵化早期（孵化的第4天）易出現(xiàn)胚胎死亡[6]。其原因是種蛋孵化的第3～4天,正值尿囊形成,胚胎由無氧呼吸轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒鹾粑?容易產(chǎn)生大量氧自由基,引起氧化應(yīng)激導(dǎo)致胚胎死亡[7]。維生素E可能有緩解蛋雞在孵化早期氧化應(yīng)激的作用。

1.3 維生素E調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)

維生素E對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用是近年來研究的熱點。維生素E對不同抗原介導(dǎo)的體液免疫有選擇性影響,這種影響具有劑量依賴性。給肉仔雞飼喂維生素E,可以提高機體對氣管炎病毒、綿羊紅細(xì)胞和新城疫病毒的體液免疫效果[8-10],但對布魯氏菌、李氏桿菌的體液免疫效果無顯著影響[8,11]。Leshchinsky等[8]研究表明在0～200 IU/kg維生素E添加劑量組中,25～50 IU/kg組對氣管炎病毒、綿羊紅細(xì)胞體液免疫的效果最佳。而維生素E過高（＞100 IU/kg）會降低抗體滴度效價,降低體液免疫效果。Boa-Am ponsem等[9]給科寶（Cobb）肉仔雞分別飼喂10和300 IU/kg維生素E,發(fā)現(xiàn)母源維生素E水平對雛雞體重和血漿維生素E水平無影響,但300 IU/kg組綿羊紅細(xì)胞初次體液免疫效果較好。此外維生素E可促進細(xì)胞免疫和先天性免疫。在肉仔雞日糧中添加80 IU/kg維生素E,感染性卵黃囊病毒的細(xì)胞免疫效果最佳[12]。也有研究表明給火雞飼喂200 IU/kg維生素E,可顯著提高李氏桿菌攻毒組血清中CD 4+、CD8+淋巴細(xì)胞的含量[13]。

1.4 維生素E抑制血小板增殖、凝集和血細(xì)胞黏附

α-生育酚除了直接的抗氧化功能外,還有特異性的分子功能。它能抑制蛋白激酶C的活性。蛋白激酶C在血小板增殖和分化中起重要作用[14]。維生素E還可以上調(diào)胞漿磷脂酶A 2、環(huán)氧合酶-1的表達[15],這2種酶是花生四烯酸級聯(lián)反應(yīng)的限速酶,花生四烯酸的過氧化反應(yīng)是形成前列環(huán)素所必需的。因此維生素E與前列環(huán)素的釋放有劑量依賴效應(yīng)[16]。前列環(huán)素是強有力的血小板凝集抑制劑和血管舒張劑。血管內(nèi)皮細(xì)胞富含維生素E還可以降低細(xì)胞間黏附因子和血管細(xì)胞黏附分子-1的表達,抑制血細(xì)胞與內(nèi)皮的黏附[17]。

2 維生素E的吸收和代謝

2.1 維生素E的吸收

維生素E主要在小腸部位被吸收。脂溶性維生素通常是伴隨著脂肪的吸收而吸收,依賴胰液、膽汁的分泌,以乳糜微粒的形式進入小腸上皮細(xì)胞。正常人體對維生素E的吸收率為51%～86%[18]。維生素E進入體內(nèi)后一部分隨脂肪酸儲存到各組織和脂肪細(xì)胞中,另一部分以乳糜微粒的形式被肝臟攝取,在肝臟中參與合成極低密度脂蛋白,再分泌進入血液,以極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白的形式存在。維生素E由高密度脂蛋白轉(zhuǎn)運回肝臟,經(jīng)過肝臟再分泌進入血液,保證循環(huán)中的維生素E常處于流動狀態(tài)。但在維生素E的各種形式中,α-生育酚優(yōu)先被肝臟反復(fù)分泌,在這一過程中α-生育酚轉(zhuǎn)運蛋白起到了關(guān)鍵性作用[19]。

2.2 維生素E的代謝

維生素E是重要的抗氧化物,與自由基作用,失去氫原子形成氧化產(chǎn)物——生育酚自由基。生育酚自由基有4種去向:1）被體內(nèi)其他抗氧化物如維生素C,還原為非氧化形式;2）再與另一自由基作用,進一步氧化生成非自由基的生育醌;3）與其他生育酚自由基形成沒有活性的物質(zhì),如生育酚二聚體、三聚體;4）作為過氧化物,氧化其他脂肪酸。維生素E主要通過糞便排出,但也存在其他的代謝途徑。在尿中的代謝產(chǎn)物包括非氧化產(chǎn)物α-CEHC（2,5, 7,8-四甲基-2-羧基-6-羥基苯并氫化吡喃）和γ-CEHC。α-CEHC可能是維生素E過多攝入的標(biāo)志物[20],但體內(nèi)γ-CEHC的功能還未見報道。

體組織從血漿中攝取維生素E,但沒有發(fā)現(xiàn)維生素E的特異性轉(zhuǎn)運蛋白。研究者一致認(rèn)為[21-22]脂蛋白代謝途徑可能就是維生素E從血漿轉(zhuǎn)運到各組織的途徑。組織獲得維生素E主要通過以下4種方式:1）在脂蛋白酯酶調(diào)節(jié)下,富含甘油三酯的脂蛋白分解代謝;2）低密度脂蛋白通過低密度脂蛋白受體攝取;3）高密度脂蛋白介導(dǎo)傳遞系統(tǒng);4）脂蛋白和組織間非特異性轉(zhuǎn)移。這4種途徑保證了維生素E能快速轉(zhuǎn)運于各種脂蛋白以及脂蛋白與生物膜之間,使生物膜富含維生素E[23]。因此,在食物中添加維生素E,可以引起各組織α-生育酚濃度升高,在人體內(nèi)造成脂肪細(xì)胞和口腔黏膜細(xì)胞內(nèi)的維生素E含量顯著升高。動物試驗研究表明[24],各組織α-生育酚濃度增加的順序依次為:肝臟＞皮下脂肪＞肌肉＞血漿。在蛋雞中,維生素E向雞蛋的轉(zhuǎn)移率為16%～42%。隨著日糧維生素E含量的升高,轉(zhuǎn)移率逐漸下降;日糧中每增加100 mg/kg維生素E,其轉(zhuǎn)移率約下降8.4%[3-4]。

3 維生素E的安全性評價

美國和歐盟有各自的維生素E安全評價體系。美國采用的是HACCP（hazard analysis and critical control point）評價體系,將動物試驗中高劑量維生素E造成的出血（小鼠的出血部位為:腸道、尿道、腦膜和眼眶）作為最高耐受劑量（UL）的關(guān)鍵控制點。以500mg/（kg BW?d）為LOAEL（最低有害作用水平）,并通過安全系數(shù)的換算,得出成年人每日維生素E的可耐受最高攝入量為1 000 mg/d[25]。歐盟食品安全局通過流行病學(xué)調(diào)查和動物毒性試驗2個方面對維生素E的安全性進行了評估。其中,流行病學(xué)的調(diào)查數(shù)據(jù)包括了近30年來與維生素E有關(guān)的疾病報告,主要涉及心血管和癌癥等方面。動物試驗數(shù)據(jù)包括:動物急性毒性試驗、亞急性毒性試驗、慢性毒性試驗和繁殖毒性、致畸毒性、基因毒性方面的研究報告。最終以血液凝固作為主要的評價指標(biāo),確定人的NOAEL（無明顯副作用水平）為540 mg/d,通過安全系數(shù)換算,成年人每天攝入維生素E的可耐受最高攝入量為270～300 mg/d[26]。此外,2008年歐盟對其他形式的維生素E也做了安全評價,其他形式的生育酚比α-生育酚毒性要低得多[27]。

3.1 流行病學(xué)調(diào)查

總的來說,維生素E毒性低,但長期每天攝入400 IU存在風(fēng)險,增加心血管疾病患者心力衰竭的風(fēng)險。據(jù)調(diào)查顯示,健康人群和心血管疾病患者服用高劑量維生素E半年以內(nèi)是安全的。Meydani等[28]調(diào)查顯示健康老年人服用維生素E（800 IU）1個月,體重、血液常規(guī)生化指標(biāo)、免疫指標(biāo)、激素指標(biāo)均無不良變化。心絞痛患者服用高劑量（1 600 IU）維生素E半年,對其心臟功能、凝血時間無不良影響[29]。健康人群長期（大于1年）服用維生素E對肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌等均無不良影響[30-31]。同時,長期服用維生素E對心肌梗塞、中風(fēng)、冠心病、缺血性心臟病等也無不良影響[32-33]。甚至有報道指出服用維生素E可降低前列腺癌和乳腺癌的發(fā)病率[34-35]。但是,HOPE和HOPE-TOO項目的研究人員連續(xù)7年跟蹤3 994名隨訪者,發(fā)現(xiàn)每日攝入400 IU維生素E可能會增加心血管疾病患者心力衰竭的風(fēng)險[31]。Leppala等[34]指出服用維生素E會增加法國吸煙男性出血性中風(fēng)的死亡率。此外在流行病調(diào)查研究中,也有關(guān)于維生素E負(fù)作用的報道,如引起疲勞、心神不安、血栓靜脈炎、乳房疼痛、肌酸尿、血脂水平改變、胃腸不適和甲狀腺素升高等[36-37]。但這些結(jié)論均缺乏對照試驗的數(shù)據(jù)驗證。

3.2 動物試驗

在動物試驗中,高劑量的維生素E的毒性主要表現(xiàn)在造成其他脂溶性維生素的缺乏。試驗動物對維生素E有很高的耐受能力。急性毒性試驗顯示小鼠維生素E半數(shù)致死劑量（LD50）大于2 000mg/kg BW[38]。在亞急性毒性試驗中,每天灌喂小鼠125～2 000mg/kg BW的α-生育酚醋酸酯,可使小鼠的促甲狀腺激素升高30%～100%。灌胃500 mg/kg BW的α-生育酚醋酸酯,小鼠出現(xiàn)肝中毒（血清堿性磷酸酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高）和肝重增加現(xiàn)象[39]。在慢性毒性試驗中,飼喂小鼠維生素E大于500mg/（kg BW?d）,出現(xiàn)維生素K缺乏癥。W heldon等[40]給小鼠飼喂500～2 000m g/（kg BW?d）的DL-α-生育酚醋酸酯, 15周后雄性小鼠的腸道、尿道、腦膜、眼眶有出血點,并導(dǎo)致個別小鼠死亡。及時補充10 mg/kg BW維生素K 3后,出血癥狀消除,但肝臟中染色的空泡狀巨噬細(xì)胞增多。Abdo等[39]給小鼠飼喂125～2 000m g/（kg BW?d）的DL-α-生育酚醋酸酯, 13周后雄性小鼠的紅細(xì)胞壓積和血紅蛋白合成降低;凝血時間和凝血激酶活化時間延長,網(wǎng)狀細(xì)胞增加;但對采食量和體重?zé)o影響。M arch等[41]給雛雞飼喂2 200 IU的維生素E后,雛雞也出現(xiàn)維生素K的缺乏癥。Aburto等[42]研究表明10 000 IU維生素E可使肉雞佝僂病發(fā)病率升高,骨灰分、血鈣、體增重降低。Sunder等[43]報道給蛋雞飼喂0～1 000m g/kg維生素E,肝臟內(nèi)維生素A濃度顯著提高,但維生素E添加量達到10 000 mg/kg時,肝臟內(nèi)維生素A的濃度顯著降低。Sk lan等[44]認(rèn)為日糧維生素E達到200 IU/kg時,可使肝臟中以視黃醇酯形式貯存的維生素A濃度顯著提高。此外Nockels等[45]還發(fā)現(xiàn)肉仔雞日糧維生素E超過4 000 IU/kg時會導(dǎo)致肝臟腫大和皮膚色素沉積減少。維生素E超過8 000 IU/kg時會顯著降低體重并表現(xiàn)出蠟狀羽毛癥狀。

維生素E無繁殖毒性、致畸性和基因毒性[46-48]。但高劑量的維生素E（2 000 IU）加重過氧化氫誘發(fā)的DNA損傷,極高劑量（7 500 IU）維生素E可降低淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率[49]。

4 小 結(jié)

維生素E是機體重要的脂溶性維生素,具有諸多生物學(xué)功能。大多數(shù)研究者認(rèn)為維生素E毒性輕微,但高劑量的維生素E可造成維生素D和維生素K的缺乏。在非應(yīng)激狀態(tài)下,高劑量的維生素E雖然對蛋雞生產(chǎn)性能和蛋品質(zhì)無影響,但有可能抑制禽類免疫系統(tǒng)。我們可以借鑒人用維生素E的安全性評價,制定蛋雞的維生素E安全限量。

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*Correspond ing au thor,p rofessor,E-m ail:tjm 606@263.net

（編輯 武海龍）