賈淑梅,丁永清

(1.黑龍江省雞西礦業(yè)總醫(yī)院醫(yī)療集團滴道中心醫(yī)院,黑龍江雞西 158159;2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院,黑龍江大慶 166316)

細胞增殖和凋亡的平衡使機體能夠維護正常的形態(tài)和功能,研究表明所有的腫瘤都有不同程度的增殖活躍和凋亡減少。Survivin是最新發(fā)現(xiàn)的凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein,IAP)家族的新成員,是具有抑制凋亡和調(diào)節(jié)細胞分裂雙功能的蛋白,是迄今發(fā)現(xiàn)最強的凋亡抑制因子。

1 survivin的結(jié)構(gòu)特點與組織分布

人類survivin基因全長 14.7kb,編碼含 142個氨基酸、分子量為 16.5kDa的蛋白質(zhì)。其結(jié)構(gòu)較為獨特,僅含一個單獨的BIR區(qū),羧基末端無環(huán)指結(jié)構(gòu),代之以α螺旋纏繞區(qū)。結(jié)構(gòu)上的 34位蘇氨酸(Thr34)是一個能被細胞周期依賴激酶Cdc2磷酸化的保守位點,它的磷酸化是維持其功能的必要條件[1]。

Survivin主要分布于胚胎及分化未成熟的組織中。近來發(fā)現(xiàn),Survivin在睪丸、甲狀腺、胎盤,以及成人正常的大腸黏膜、子宮內(nèi)膜和腎上腺髓質(zhì)中有部分或全部的低表達。而在多種惡性腫瘤組織中,如卵巢癌、乳腺癌、淋巴瘤、結(jié)腸癌、前列腺癌、白血病、黑色素瘤、肺癌、宮頸癌、腎癌及腦部腫瘤等組織中Survivin呈異常的高表達。

2 Survivin的生物學(xué)功能及其機制

凋亡抑制蛋白(IAP)是細胞內(nèi)固有的、在進化上極具保守性的一組蛋白質(zhì),具有抑制凋亡的作用[2]。Survivin作為IAP家族中最小的成員,具有抑制細胞凋亡和調(diào)控細胞增殖分化的雙重功能。

2.1 Survivin抑制細胞凋亡的機制：天冬氨酸特異性的半胱氨酸酶級聯(lián)式激活并溶解蛋白質(zhì)是凋亡發(fā)生的核心機制。survivin主要通過 3種方式與caspase直接或間接作用抑制細胞凋亡。① survivin可直接與 caspase-9結(jié)合,導(dǎo)致caspase-9和銜接蛋白 Apaf-1失活,引起 Apaf-1-caspase-9復(fù)合物的分離,caspase-3和下游其他的效應(yīng)因子不被激活,從而抑制凋亡。② survivin通過封閉輔助性線粒體源性激活因子(SMAC)保護 IAP家族成員以免受到抑制。③survivin可增強IAP家族成員的功能,對抗 SMAC[3]。

此外,在線粒體依賴的細胞凋亡途徑中,survivin作為上游調(diào)節(jié)子,抑制細胞色素 C的釋放,減少級聯(lián)反應(yīng)的最終效應(yīng)蛋白caspase-3和caspase-7的生成,穩(wěn)定毛細血管網(wǎng)的三維結(jié)構(gòu)來抑制凋亡。也有學(xué)者指出,survivin可直接抑制效應(yīng)蛋白caspase-3或 caspase-7的活性發(fā)揮其抗凋亡的作用。

在對人肝細胞癌組織的研究中發(fā)現(xiàn),survivin可作用于細胞周期依賴激酶 4(cdk4),survivin的過度表達使 P21從cdk4中釋放出來,從而促使細胞增殖[3]。P21是細胞周期依賴激酶抑制劑,與線粒體的 pro-caspase-3作用以抑制由Fas介導(dǎo)的細胞凋亡[4]。

Survivin還可以通過參與調(diào)節(jié)p 53依賴的凋亡途徑抑制細胞凋亡。

2.2 survivin促進細胞增殖的機制：survivin表達具有明顯的細胞周期性,特異性作用于 G2/M期。在有絲分裂起始時,survivin通過其羧基端的α螺旋與紡錘體的微管相結(jié)合來發(fā)揮作用。近來的研究發(fā)現(xiàn),如果沒有 survivin參與有絲分裂,細胞雖然能夠啟動分裂溝和收縮環(huán),但不能完成有絲分裂的全過程[5]。提示survivin過表達可導(dǎo)致細胞加快向 S期轉(zhuǎn)換,抑制 G 1期靜止,促進細胞增殖。

3 survivin在卵巢癌中的表達

研究表明,卵巢癌組織中 survivin的表達率為 51%～86%,表達主要位于細胞核,細胞漿中僅有少量彌散表達[6]。張淑蘭等[7]檢測在卵巢上皮癌及卵巢上皮性交界性腫瘤組織中,survivin基因表達率分別為 83%和 80%,顯著高于良性卵巢腫瘤及正常卵巢組織的表達率 20%和 0%(P均 ＜0.05)。survivin基因在晚期卵巢上皮性癌及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織中的表達率,高于早期卵巢上皮性癌組織及無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者,但差異無顯著性(P＞0.05)。其表達與組織學(xué)分級及病理類型無明顯相關(guān)性(P均＞0.05)。韋淑琴等[8]研究發(fā)現(xiàn),卵巢上皮性癌中 survivin蛋白的表達與臨床病理分期有關(guān),Ⅲ ～Ⅳ期與Ⅰ ～Ⅱ的差異有顯著性(P＜0.05)。survivin蛋白的表達與卵巢上皮性癌的患者年齡,病理類型,組織學(xué)類型方面比較,差異均無顯著性(P均 ＞0.05)。Takai N[9]、Sui L等[10]研究發(fā)現(xiàn),survivin的表達與卵巢癌分期,組織學(xué)分級呈正相關(guān)。

由于研究結(jié)果不同,survivin的臨床意義不是很明確。但大家都希望通過對survivin的研究,能夠?qū)β殉舶┑脑缙谠\斷,判斷預(yù)后等有幫助。

[1]Helbing CC,Veillette C,RiabowolK,etal.A novel candidate tumor suppressor,NG1 is involved in the regulation of apoptosis Cancer Res,1997;57(7)：1255.

[2]Reed JC.The survivin saga goes in vivo[J].JClin Invest,2001;108(7)：965-969.

[3]Ambrosini G,Adida C,A ltier DC.A novelanti-apoptosis gene,survivin,expressed in cancer and lymphoma Nat Med,1997;3(8)：917-923.

[4]Verhagen AM,Ekort PG,Pakusch M,etal.Identification of DIABLO,amammalian protein that promotes apoptosis by binding to and antagonizing IAP proteins[J].Cell,2000;102(1)：43-53.

[5]Ito T,Shiraki K,Sugimoto K,etal.Survivin promotes cell proliferation in human hepatocellular carcinoma[J].Hepatology,2000;31(5)：1080-1085.

[6]Suzuki A,Ito T,Kawano H,etal.Survivin initiates pro-caspase 3/p21 complex formation as a result of interaction with Cdk4 to resist Fas-mediated cell death[J].Oncogene,2000;19(10)：1346-1353.

[7]張淑蘭,趙長清,林蓓,等.凋亡抑制基因 survivin在卵巢上皮性癌組織中的表達及其與 bcl-2、bax蛋白表達的關(guān)系.中華婦產(chǎn)科雜志,2003;38(4)：203-206.

[8]韋淑琴,隋麗華,鄭建華,等.凋亡相關(guān)基因 survivin在上皮性卵巢腫瘤中的表達及其與 bcl-2相關(guān)性.中國婦科與產(chǎn)科雜志,2003;30(8)：598-599.

[9]Takai N,Miyazaki T,Nishida M,etal.Expression of survivin is associated withmalignant potential in epithelialovarian carcinoma[J].Int JMol Med,2002;10(2)：211-216.

[10]Sui L,Dong Y,OhnoM,etal.Survivin expression and its correlation with cell proliferation and prognosis in epithelial ovarian tumors[J].Int JOncol,2002;21(2)：315-320.