李世才,閆紅濤

(鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)教研室,河南鄭州 450052)

酒精濫用、酒精依賴已經(jīng)成為世界各國較為普遍的社會(huì)問題。酒精濫用與高離婚率、高暴力犯罪、高交通事故有明顯相關(guān)。據(jù)有關(guān)統(tǒng)計(jì),世界上大約有 10%的職業(yè)人口酗酒,這對(duì)社會(huì)造成了重大的經(jīng)濟(jì)損失;與此同時(shí),也對(duì)家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重危害。酒精與大腦和神經(jīng)系統(tǒng)的親和力最強(qiáng),長期慢性酒精中毒,可致大腦、神經(jīng)系統(tǒng)功能損害,嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)幻覺、幻視、幻聽等精神障礙。而酒精如何通過一系列錯(cuò)綜復(fù)雜的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制來影響人類生物學(xué)行為目前尚不清楚。研究酒精作用的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制可能會(huì)找到治療慢性酒精中毒、酒精依賴、耐受、以及由此導(dǎo)致的戒斷綜合癥的有效方法,具有重要的醫(yī)學(xué)和社會(huì)學(xué)意義。因此,酒精對(duì)行為學(xué)影響的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制也成為藥理學(xué)家、神經(jīng)生物學(xué)家們研究的熱點(diǎn),近年來由于分子生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展,酒精作用的生物學(xué)機(jī)制研究有了新的突破。

1 精對(duì)生物學(xué)行為影響

1.1 急性酒精攝入對(duì)神經(jīng)生理功能影響 正常人在急性酒精攝入過程中,隨著血液中酒精濃度的變化,出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)由興奮到抑制等一系列醉酒的表現(xiàn)[1]。當(dāng)血液中酒精濃度達(dá)到 16mmol·L-1,飲酒者常常有自我控制能力減弱的表現(xiàn):如言語增多,情緒不穩(wěn)定,易激惹,行為常具有挑釁性。血液中酒精濃度升高到33 mmol·L-1時(shí),則表現(xiàn)為中樞神經(jīng)功能協(xié)調(diào)障礙:如構(gòu)詞不清、運(yùn)動(dòng)共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、視力模糊等癥狀,甚至出現(xiàn)惡心、嘔吐。臨床極少數(shù)醉酒者情緒消沉、少語、疏泄性悲泣或出現(xiàn)疲倦狀態(tài)。當(dāng)血液中酒精濃度達(dá)到54 mmol·L-1時(shí),飲酒者出現(xiàn)昏睡、瞳孔散大、同時(shí)伴有心率加快、血壓下降、顏面及全身皮膚潮紅等癥狀,這一過程通常被稱為生理性或單純性醉酒。除重癥者外,單純性醉酒患者一般能自然恢復(fù),且無后遺癥狀。

此外,急性酒精作用還可以表現(xiàn)為小量飲酒引起的精神病性發(fā)作,患者飲酒后急劇出現(xiàn)環(huán)境意識(shí)和自我意識(shí)障礙,多伴有片斷恐怖性幻覺和被害妄想,臨床上表現(xiàn)為高度興奮,極度緊張?bào)@恐,在幻覺妄想的支配下,患者常突然產(chǎn)生攻擊性,往往是暴力行為,如毀物,自傷或攻擊他人等,該醉酒狀態(tài)一般持續(xù)數(shù)分鐘,幾個(gè)小時(shí)乃至一整天,隨病人進(jìn)入酣睡狀態(tài)而結(jié)束發(fā)作,在清醒后,病人對(duì)發(fā)作過程不能回憶,此過程成為病理性醉酒[2-3]。與單純醉酒不同,病理性醉酒患者沒有言語增多,欣快和明顯的中毒性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,此類患者對(duì)酒精的耐受性極低,所飲用酒量對(duì)于大多數(shù)人不會(huì)產(chǎn)生中毒,另外,過度疲勞或長期嚴(yán)重失眠有時(shí)可能促使病理性醉酒的產(chǎn)生。在器質(zhì)性腦病或者患有影響酒精代謝的軀體病如癲癇,腦血管病,顱腦外傷,腦炎以及肝病等疾病基礎(chǔ)上,病人對(duì)酒精的敏感性增高,小量飲酒后便發(fā)生急性中毒反應(yīng),出現(xiàn)明顯的意識(shí)障礙,常伴有錯(cuò)覺,幻覺片斷被害妄想,有顯著的情緒興奮,易激惹,攻擊和破壞行為多見,偶見無目的重復(fù)與贏利板動(dòng)作,此類發(fā)作通常持續(xù)數(shù)小時(shí),緩解后病人對(duì)經(jīng)過部分或全部遺忘。

1.2 長期酒精攝入及慢性酒精中毒 長期慢性酒精攝入患者常出現(xiàn)一系列神經(jīng)系統(tǒng)功能受損癥狀,其主要表現(xiàn)有酒精耐受(tolerence)、依賴性(dependence)及戒斷綜合征(Withdrawal syndrome)[4]。酒精耐受是指長期飲酒后,患者需要不斷增加酒精攝入量才能獲得最初酒后的輕松,欣快感。依賴性是指患者有對(duì)酒的渴求和不斷需要飲酒的強(qiáng)迫感,可持續(xù)或間斷出現(xiàn),若停止飲酒則出現(xiàn)心理和生活戒斷癥狀。戒斷綜合癥為一系列復(fù)雜的臨床心里 -神經(jīng)生理疾病癥候群[5-6]。主要表現(xiàn)有:①單純性戒斷反應(yīng):最常見的癥狀是四肢和軀干震顫、痛覺過敏、共濟(jì)失調(diào),失眠,情緒急躁,易有驚跳反應(yīng);還可見多汗,惡心和嘔吐,若及時(shí)飲酒,上述戒斷癥狀能迅速消失。②震顫譫妄(delirium tremens):病人在長期飲酒后驟然減少酒量或停飲可很快產(chǎn)生短暫的意識(shí)障礙,發(fā)作時(shí)患者意識(shí)不清,有時(shí)間和地點(diǎn)向障礙,出現(xiàn)生動(dòng)而鮮明的幻視與被害妄想;因而表現(xiàn)為極端恐懼不安或沖動(dòng)行為,同時(shí)可見病人四肢粗大震顫和共濟(jì)失調(diào),并常伴有發(fā)熱,大汗,心率過速,血壓升高以及瞳孔散大等交感神經(jīng)興奮表現(xiàn)。嚴(yán)重時(shí)可危及生命,震顫譫妄持續(xù)時(shí)間不等,一般為 3～5 d,恢復(fù)后患者對(duì)病情經(jīng)過部分或全部遺忘。③酒精中毒性幻覺癥(alcohljic hallucinosis):病人在突然減少或停止飲酒后 1～2 d內(nèi)出現(xiàn)大量豐富鮮明的幻覺,以幻視為主,常見原始性幻視以及評(píng)論性和命令性幻聽,在幻覺基礎(chǔ)上,亦可出現(xiàn)片斷妄想以及相應(yīng)的緊張恐懼或情緒低落,發(fā)病期間,患者的意識(shí)狀態(tài)清晰,亦無明顯精神運(yùn)動(dòng)性興奮和植物的神經(jīng)功能亢進(jìn)癥狀,酒中毒性幻覺癥持續(xù)時(shí)間不定,少則幾小時(shí),最長一般不超過 6個(gè)月。④酒中毒性妄想癥(alcoholic dclusiveness):病人在意識(shí)清晰的情況下出現(xiàn)嫉妒妄想與被害妄想,臨床上以前者多見,患者無端懷疑配偶不忠,為此常有暴怒反應(yīng),也可導(dǎo)致對(duì)猜疑對(duì)象或配偶進(jìn)行攻擊,有時(shí)釀成兇殺惡果,以往也將其稱做酒中毒性嫉妒(alcoliolic jealousy),嫉妒妄想的發(fā)生通常與病人長期飲酒致使性功能下降有關(guān),酒中毒性妄想癥起病緩慢,病程遷延,如長期堅(jiān)持戒酒可以逐漸恢復(fù)。酒依賴患者經(jīng)過一段時(shí)間的戒斷后如重新飲酒則更為迅速地再現(xiàn)依賴綜合征的全部癥狀。

長期大量飲酒導(dǎo)致的慢性酒精中毒可引起多臟器功能損害。其中酒中毒性腦病是慢性酒中毒最為嚴(yán)重的精神病狀態(tài)[7-10]。臨床上酒精性腦病以譫妄,記憶力缺損,癡呆和人格改變?yōu)橹饕卣?絕大部分患者不能完全恢復(fù)正常。①韋尼克 -柯薩可夫綜合征(Wernicke-Korsakoff Syndrome):慢性酒精中毒患者可出現(xiàn)眼球震顫、外直肌麻痹,運(yùn)動(dòng)共濟(jì)失調(diào)等稱為Wernicke腦病。Wernicke腦進(jìn)一步發(fā)展,可進(jìn)展為柯薩可夫綜合征,表現(xiàn)為近記憶缺損突出,常有虛構(gòu)和錯(cuò)構(gòu),病人無意地編造經(jīng)歷與情節(jié)或遠(yuǎn)事近移以填補(bǔ)記憶的空白,除近記憶損害之外,患者常有時(shí)空定向障礙為定向力障礙和感覺運(yùn)動(dòng)性失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)受損癥狀。②酒中毒性癡呆(alcoholic dementia):由于長時(shí)間飲酒以及多次出現(xiàn)震顫譫妄發(fā)作后可逐漸發(fā)展至癡呆狀態(tài),呈現(xiàn)出多種高級(jí)皮質(zhì)功能損害,如記憶,思維,理解,計(jì)算,定向能力和語言功能的,嚴(yán)重者常常影響日常生活,不能自理,人格的改變也非常顯著,病人變得自私,控制能力喪失,行為粗暴和殘忍等。

1.3 急慢性酒精中毒對(duì)各系統(tǒng)器官功能影響 急性大量酒精攝入可導(dǎo)致消化道潰瘍、出血。嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性出血性胰腺炎。長期飲酒可導(dǎo)致肝臟代謝異常、出現(xiàn)酒精性脂肪肝、肝硬化。長期慢性酒精刺激可導(dǎo)致反流性食管炎、慢性胰腺炎、小腸營養(yǎng)吸收不良等消化系統(tǒng)癥狀,此外,慢性酒精中毒可增加各種肺部感染的發(fā)生率[11,14]。大量研究表明,乙醇可阻礙單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)分化和成熟過程,抑制骨髓造血干細(xì)胞功能,造成白細(xì)胞、血小板減少[15-16]。長期飲酒造成的消化吸收不良已造成各種營養(yǎng)不良性貧血。最近還有研究顯示,酒精損傷和肝臟T細(xì)胞淋巴瘤的密切相關(guān)。Pohorecky等人還發(fā)現(xiàn),酒精可以作為一個(gè)獨(dú)立的刺激因子,使小鼠下丘腦-垂體 -腎上腺軸激素尤其是兒茶酚胺及ACTH基礎(chǔ)水平升高,誘發(fā)小鼠防御 -攻擊反應(yīng)[17]。此外,酒精對(duì)男性及女性生殖系統(tǒng)也有較復(fù)雜的作用,長期飲酒可造成性成熟延遲,生殖激素水平下降,不孕,不育等[18-19]。

2 酒精對(duì)人類生物學(xué)行為影響的機(jī)制

酒精依賴、戒斷綜合癥的形成是酒精作用機(jī)制的研究熱點(diǎn),大量研究顯示,多種神經(jīng)代謝通路參與了酒精依賴、戒斷綜合癥的形成。目前主要集中在以下幾個(gè)方面。

2.1 多巴胺受體通路 多巴胺(Dopamine,DA)能神經(jīng)通路介導(dǎo)的中樞神經(jīng)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)是各種成癮性藥物的共同作用通路。酒精的中樞作用復(fù)雜,牽涉到多個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)[20-21],其中中腦邊緣系統(tǒng)通過釋放多巴胺激活獎(jiǎng)賞通路產(chǎn)生獎(jiǎng)賞效應(yīng)是酒精成癮的主要原因。酒精通過刺激邊緣系(Mesolimbic System)的腹側(cè)被蓋區(qū)(Ventral Tegmental Area,VTA)中多巴胺能神經(jīng)元釋放DA進(jìn)入背側(cè)紋狀體伏核(Nucleus Accumbens)從而使腦內(nèi)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)產(chǎn)生興奮電位,使人或動(dòng)物產(chǎn)生欣快感進(jìn)而不斷需求相關(guān)藥物刺激[22]。長期服用成癮藥物后,多巴胺通路的神經(jīng)遞質(zhì)及相應(yīng)的受體會(huì)發(fā)生適應(yīng)姓改變(Adaptation),導(dǎo)致某些神經(jīng)通路功能的上調(diào)或下調(diào)以及神經(jīng)回路(NeuralCircuit)的重構(gòu),機(jī)體為了平衡內(nèi)環(huán)境的變化,必須不斷攝入藥物以維持這種動(dòng)態(tài)平衡,形成對(duì)藥物的依賴。一旦停點(diǎn)服藥,原有的平衡被打破,腦內(nèi)遞質(zhì)系統(tǒng)功功能發(fā)生紊亂,則產(chǎn)生戒斷癥狀(Withdrawal Syndrome),表現(xiàn)為煩躁不安、焦慮、抑郁、惡心、震顫甚至發(fā)展為癲癇[22-23]。Harris等人研究發(fā)現(xiàn),小劑量飲酒能使大鼠伏隔核DA釋放增加,DA受體活性增強(qiáng),產(chǎn)生與飲酒相關(guān)的行為反應(yīng)[24],此反應(yīng)可被多巴胺受體拮抗劑所阻斷。而Samon等人發(fā)現(xiàn),向大鼠伏隔核微量注射DA受體激動(dòng)劑d-amphetamine,大鼠渴求酒精的操作行為反應(yīng)的總數(shù)增加。這些資料均表明腹側(cè)被蓋核與伏隔核前額葉構(gòu)成的獎(jiǎng)賞通路在酒精依賴和成癮中起著重要作用。

2.2 GABA能神經(jīng)受體通路 GABA能神經(jīng)傳導(dǎo)通路是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centro nerval system,CNS)重要的抑制性神經(jīng)信號(hào)傳遞通路,也是酒精依賴和戒斷癥狀形成的一個(gè)重要靶通路[25],有研究表明,急、慢性酒精刺激可以降低GABA受體活性,從而解除其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用。因長期慢性酒精暴露而產(chǎn)生的多種GABA能系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)酒精敏感性下降1-2/3/4,導(dǎo)致酒精耐受性產(chǎn)生。與 CNS功能改變相關(guān)的一個(gè)重要變化為GABA受體α4亞單位水平增加,而 α4亞單位與酒精依賴的形成相關(guān)并持續(xù)表達(dá)于戒斷過程中[26]。此外,有研究表明GABA能神經(jīng)元遞質(zhì)參與了酒精誘導(dǎo)的驚厥發(fā)生[27]。慢性酒精誘導(dǎo)的GABAα受體亞單位組合過程中出現(xiàn)的區(qū)域選擇性的變化可能是酒精戒斷(alcoholwithdrawal,EW)動(dòng)物對(duì)急性酒精刺激增加驚厥風(fēng)險(xiǎn)作用的機(jī)制之一。而Hirani等人的研究表明內(nèi)源性神經(jīng)活性激素 3α,5α二羥基孕酮(3α,5α-THP)激活GABAα受體活性可能參與了慢性酒精刺激則導(dǎo)致的酒精的抗抑郁作用耐受[28]。

2.3 其他機(jī)制 近來,大量研究表明,除上述兩種主要機(jī)制外,多種神經(jīng)遞質(zhì)通路參與了酒精對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用。酒精影響腦內(nèi)β-內(nèi)啡肽(β-EP)的合成與釋放,國內(nèi)一些臨床研究顯示[29]急性酒精中毒患者血清 β-EP濃度明顯升高。提示急性酒精中毒作為應(yīng)激因子可促使垂體前葉大量釋放 β-EP,此外大量酒精透過血腦屏障直接刺激垂體和下丘腦分泌β-EP也是β-EP可能途徑。慢性酒精刺激對(duì)β-EP含量的影響較為復(fù)雜,有學(xué)者研究表明,長期低濃度酒精可使下丘腦中β-EP前體―前阿黑皮素原(POMC)的mRNA表達(dá)增加,β-EP合成增加[30],而腦內(nèi) β-EP含量并未明顯增高。而Boyadjieva等[31-32]報(bào)道顯示,酒精可而刺激β-EP釋放,使腦內(nèi)β-EP含量增加。因此推測,慢性酒精中毒對(duì)β-EP含量的影響,可能取決于腦內(nèi)神經(jīng)元合成和釋放β-EP的協(xié)調(diào)情況,如果合成作用大于釋放作用,則中樞神經(jīng)元 β-EP含量增加,反之則相反,如兩者作用相當(dāng)則EP水平恒定。此外最近還有研究表明,代謝型谷氨酸受體(mGluR5)在長期慢性酒精攝入的小鼠脊髓外側(cè)角表達(dá)上調(diào),并參小鼠酒精依賴的慢性疼痛及痛覺過敏的形成[33]。

綜上所述,長期大量飲酒不僅對(duì)中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用,而且對(duì)多個(gè)臟器功能產(chǎn)生重要影響。中腦邊緣系統(tǒng)通過釋放多巴胺激活獎(jiǎng)賞通路產(chǎn)生獎(jiǎng)賞效應(yīng)是酒精成癮的主要原因,其它遞質(zhì)系統(tǒng)包括5-羥包胺能、谷氨酸能、GABA能和阿片肽能系統(tǒng)也同時(shí)間接參與調(diào)節(jié)酒精的獎(jiǎng)賞效應(yīng)。各種遞質(zhì)及受體相互作用,引起受體后細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以及核內(nèi)基因的改變而介導(dǎo)酒精依賴和耐受的發(fā)生發(fā)展,使機(jī)體處于適應(yīng)性代償狀態(tài),如由于戒酒而打破這種依賴的平衡狀態(tài)便出現(xiàn)戒斷綜合征。

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