寇玉輝

(華南理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院， 廣東 廣州 510641)

0 引言

1,4-苯醌及其衍生物在自然界中廣泛存在，具有抗菌、消炎、抗氧化和抗腫瘤等生物活性[1].同時，1,4-苯醌類化合物也是用途廣闊的精細化工原料及有機合成中間體，在藥物及其中間體的合成[2]、染料和高分子材料等領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用.因此，有機合成研究人員需要合成開發(fā)出更多的1,4-苯醌類衍生物來進行研究，以便開發(fā)出更多的功能性質(zhì).

本研究合成的2,5-二乙氧甲基 -1,4-苯醌有成為高分子材料中單體的應(yīng)用前景[3].1,4-苯醌可以由1,4-苯酚、1,4-苯胺或 1,4-二烷氧基苯通過氧化反應(yīng)而制得[4-6].通過逆合成分析得知2,5-二乙氧甲基 -1,4-苯醌可以通過氧化2,5-二乙氧甲基 -1,4-苯酚、2,5-二乙氧甲基 -1,4-苯胺或2,5-二乙氧甲基 -1,4-二烷氧基苯制取.而2,5-二乙氧甲基 -1,4-苯酚、2,5-二乙氧甲基 -1,4-苯胺及其類似化合物鮮有報道，關(guān)于它們的合成方法還不成熟.關(guān)于2,5-二乙氧甲基 -1,4-二烷氧基苯(如3a, 3b)類化合物的相關(guān)報道較多，合成工藝相對成熟，并且反應(yīng)可以選用廉價易得的硝酸鈰銨(CAN)為氧化劑，因此本文以常用的工業(yè)原料對苯二酚為起始原料，經(jīng)過4步反應(yīng)，通過2,5-二乙氧甲基-1,4-二烷氧基苯(3a, 3b)為中間體來合成目標產(chǎn)物，反應(yīng)路線簡便，產(chǎn)率較高.為了能更好的研究并優(yōu)化工藝路線，本文選擇了2種中間體合成步驟，通過優(yōu)化中間體反應(yīng)和比較中間體的產(chǎn)率，找到了良好的反應(yīng)路線.合成路線如下：

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

北京Tektronix X4顯微熔點儀(溫度計未經(jīng)校正)，德國Bruker DRX-400核磁共振儀(溶劑CDCl3, TMS(四甲基硅烷)內(nèi)標)，德國Bruker公司Esquire HCT PLUS色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀，德國 Elementar 公司CHNS 元素分析儀.所有試劑均為市售分析純或化學(xué)純.

1.2 合成實驗

1.2.1 合成路線(1)

(1)1,4-二甲氧基苯(1a)的合成

250 mL 三口瓶內(nèi)加入40 mL 38% (0.54 mol) NaOH溶液，緩緩加入20 g (0.18 mol) 對苯二酚，攪拌溶解后，通入N2保護.恒壓漏斗內(nèi)加入42 mL 95%(CH3)2SO4(0.42 mol)，在90 ℃油浴下滴加反應(yīng)，3 h滴加完全后再繼續(xù)反應(yīng)2 h.將反應(yīng)液緩緩加入冰水中，充分攪拌使固體析出，過濾，固體用稀堿液和水先后洗滌3～5次后，經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到21.20 g白色片狀晶體，產(chǎn)率84.5%，熔點56～58 ℃(文獻[7]熔點56～57 ℃).

(2)1,4- 二氯甲基 -2,5-二甲氧基苯(2a)的合成

方法1： 150 mL三口瓶內(nèi)加入1,4-二甲氧基苯(1a) 1.39 g (10 mmol)，(CH2O)n0.40 g (13 mmol)，1,4-二氧六環(huán)30 mL，37%～40% CH2O溶液1 mL (13 mmol)，50 mL 36%～38% HCl溶液，在回流溫度下反應(yīng)6～8 h.反應(yīng)液冷卻后析出固體，過濾并用蒸餾水洗滌固體數(shù)次，經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到白色固體1.61 g，產(chǎn)率68.2%，熔點169～170 ℃(文獻[7]熔點167.5～168.5 ℃).

方法2： 500 mL三口瓶內(nèi)加入1,4-二甲氧基苯(1a) 8.36 g (61 mmol)，(CH2O)n2.56 g (85 mmol)，1,4-二氧六環(huán)120 mL，37%～40% CH2O溶液6 mL (85 mmol)，100 mL 36%～38%HCl溶液.恒壓漏斗內(nèi)加入100 mL 36%～38% HCl溶液，在回流溫度下開始滴加反應(yīng)4～5 h，后又繼續(xù)反應(yīng)2～3 h.反應(yīng)液冷卻后析出固體，過濾并用蒸餾水洗滌固體近中性，經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到白色固體11.33 g，產(chǎn)率79.6%，熔點169～170 ℃.

(3)1,4-二乙氧甲基-2,5-二甲氧基苯(3a)的合成

100 mL單口瓶內(nèi)，加入1,4-二氯甲基-2,5-二甲氧基苯(2a) 3.56 g (15 mmol)，50 mL乙醇，攪拌均勻后，加入2.26 g (33 mmol, 82%) KOH，回流反應(yīng)50 min.反應(yīng)液濃縮后，加入冰水中，析出固體后過濾得到粗產(chǎn)品.用乙酸乙酯溶解熱過濾后，經(jīng)石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶得到2.69 g白色固體，產(chǎn)率70%，熔點57～58 ℃(文獻[8]熔點：55 ℃).

(4)2,5-二乙氧甲基 -1,4-苯醌(4)的合成

50 mL單口瓶內(nèi)，加入1,4-二乙氧甲基 -2,5-二甲氧基苯(3a) 204 mg (0.80 mmol)，乙腈10 mL，水6 mL，硝酸鈰銨(CAN) 2.75 g (5 mmol)，室溫反應(yīng)3～5 h.反應(yīng)液加入水中，用乙醚10×4萃取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，石油醚(bp 60～90 ℃)/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到淡黃色晶體130 mg，產(chǎn)率72.0%，熔點93～95 ℃.

1.2.2 合成路線(2)

(1)1,4-二乙氧基苯(1b)的合成

N2保護下，250 mL三口瓶內(nèi)加入11 g (0.1 mol) 對苯二酚，加入50 mL乙醇使之溶解.攪拌情況下緩緩滴加入54 mL 20% (0.23 mol) KOH溶液，攪拌15 min后，在恒壓漏斗內(nèi)加入20 mL乙醇和21 mL (0.28 mol) 溴乙烷并使之混合均勻，在回流狀態(tài)下開始滴加溴乙烷的乙醇溶液，15～20 min滴加完全，繼續(xù)回流反應(yīng)4 h.將反應(yīng)液濃縮后析出固體，再用10%NaOH水溶液洗滌固體，并用蒸餾水洗至中性，經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到15.10 g白色片狀晶體，產(chǎn)率91%，熔點69～70 ℃(文獻[9]熔點：70.3～71.5 ℃).

(2)1,4-二氯甲基 -2,5-二乙氧基苯(2b)的合成

方法1： 500 mL三口瓶內(nèi)加入1,4-二乙氧基苯(1b) 6.65 g(40 mmol)，(CH2O)n1.61 g(54 mmol)，1,4-二氧六環(huán)125 mL，37%～40%CH2O溶液4 mL(54 mmol)，205 mL 36%～38% HCl溶液，回流溫度下反應(yīng)6～8 h.反應(yīng)液冷卻后析出固體，過濾并用蒸餾水洗滌固體近中性，乙醇重結(jié)晶得到白色固體7.90 g，產(chǎn)率75.0%.熔點149～150 ℃(文獻[9]熔點：148.0～150 ℃).

方法2： 500 mL三口瓶內(nèi)加入1,4-二乙氧基苯(1b) 10.15 g (61 mmol)，(CH2O)n2.54 g (85 mmol)，1,4-二氧六環(huán)120 mL，37%～40% CH2O溶液6 mL (85 mmol)，100 mL 36%～38% HCl溶液.恒壓漏斗內(nèi)加入100 mL 36%～38% HCl溶液，回流溫度下開始滴加反應(yīng)4～5 h，后又繼續(xù)反應(yīng)2～3 h.反應(yīng)液冷卻后析出固體，過濾并用蒸餾水洗滌固體數(shù)次，乙醇重結(jié)晶得到13.90 g白色固體.產(chǎn)率86.3%. 熔點149～150 ℃.

(3)1,4-二乙氧基 -2,5-二乙氧甲基苯(3b)的合成

150 mL單口瓶內(nèi)，加入1,4-二氯甲基-2,5-二乙氧基苯(2b) 5.29 g (20 mmol)，100 mL 乙醇，攪拌均勻后，加入3.32 gKOH (49 mmol, 82%)，回流反應(yīng)1 h 10 min.反應(yīng)液濃縮后，加入冰水中，析出固體后過濾得到粗產(chǎn)品.加入乙醇加熱溶解熱過濾后，濃縮，乙醇重結(jié)晶得到5.1 g白色固體，產(chǎn)率90%，熔點70～71 ℃(文獻[8]熔點：69～70 ℃).

(4)2,5-二乙氧甲基 -1,4-苯醌(4)的合成

250 mL單口瓶內(nèi)，加入1,4-二乙氧甲基-2,5-二乙氧基苯(3b) 2.44 g (8.65 mmol)，乙腈65 mL，水39 mL，硝酸鈰銨(CAN) 20 g (36.50 mmol)，室溫反應(yīng)3～4 h.反應(yīng)液加入水中，用乙醚20×4萃取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，石油醚(bp 60～90 ℃)/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到淡黃色晶體1.38 g，產(chǎn)率71.0%，熔點93～95 ℃.

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物2,5-二乙氧甲基-1,4-苯醌(4)結(jié)構(gòu)的確證

2.1.1 元素分析

化合物分子式: C12H16O4.元素分析實測值(計算值) : C 64.14(64.27)，H 7.22(7.19)，元素分析的實測值與理論計算值基本一致.

2.1.2 質(zhì)譜分析

由Esquire HCT PLUS色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(APCI離子源)測定化合物4的分子離子峰M+為223.6，與2,5- 二乙氧甲基 -1,4-苯醌的相對分子質(zhì)量M+(計算值)224一致.

2.1.3 核磁共振波譜分析

本次1HNMR測試以CDCl3為溶劑，δ(ppm)值: 1.23(6H,-CH3, 三重峰), 3.58(4H,-OCH2, 四重峰), 4.33(4H, CH2-O, 二重峰), 6.77(2H, A-H, 多重峰).13CNMR測試以CDCl3為溶劑，δ(ppm)值: 15.0(CH3), 65.6(-OCH2), 66.9(CH2-O), 131.2(CH, 苯環(huán)), 145.9(Cq, 苯環(huán)), 187.3(C=O, 苯環(huán)).通過數(shù)據(jù)分析確認為目標產(chǎn)物：2,5-二乙氧甲基-1,4-苯醌(4).

2.2 1,4-二烷氧基苯氯甲基化合成工藝的改進

苯環(huán)上的氯甲基化反應(yīng)是已經(jīng)研究的比較成熟的經(jīng)典有機合成反應(yīng)，其反應(yīng)機理[10]如圖1所示.

圖1 氯甲基化反應(yīng)機理

氯甲基化反應(yīng)雖然比較成熟，但是關(guān)于二烷氧基苯雙氯甲基化的產(chǎn)率并不是很理想.王建營等[9,11]等首次將HCHO、(HCHO)n/HCl作為雙氯甲基化試劑，高產(chǎn)率合成出二烷氧基苯的雙氯甲基化產(chǎn)物.本文在其方法基礎(chǔ)上進一步改進，使得產(chǎn)率得到了更進一步的提高.

在合成路線中，由1,4-二甲氧基苯(1a)合成1,4-二氯甲基 -2,5-二甲氧基苯(2a)和1,4-二乙氧基苯(1b)合成1,4-二氯甲基-2,5-二乙氧基苯(2b)的反應(yīng)中，我們都采取了2種方法，方法1是王建營等報道的方法、方法2是經(jīng)過改進的方法.很明顯，在同樣條件下，產(chǎn)率都得到了超過10%的提高.

從圖1反應(yīng)機理的分析可以看到，氯甲基化反應(yīng)大體可分為2步，第一步苯環(huán)先受到+CH2OH進攻發(fā)生羥甲基化反應(yīng)生成羥甲基苯，此步反應(yīng)甲醛起決定性作用，此步反應(yīng)中方法2與方法1基本一樣，第二步是羥甲基苯在HCl存在下發(fā)生氯代反應(yīng)生成氯甲基化產(chǎn)物.而烷氧基苯的雙氯甲化產(chǎn)物有2步氯代反應(yīng)，因此HCl的濃度顯得尤為重要.方法1為一鍋加，操作雖然簡便，但是HCl作為易揮發(fā)物質(zhì)，在高溫回流下會慢慢損失，影響氯代反應(yīng)的效果，而方法2通過在反應(yīng)時間內(nèi)逐步滴加，可以減緩HCl的損失，使氯代反應(yīng)的效果更好，因而方法2能在一定程度上提高反應(yīng)的產(chǎn)率.

在反應(yīng)中，雖然方法1和方法2在第一步羥甲基化反應(yīng)產(chǎn)物一樣多，但是由于方法1在第二步氯代反應(yīng)中的效果較差，使得一部分羥甲基化產(chǎn)物沒有被氯代完全，而羥甲基化產(chǎn)物的極性很大，在1,4-二氧六環(huán)的水溶液和乙醇中的溶解度都較好，有一部分產(chǎn)物被直接過濾掉，另外一部分損失在重結(jié)晶的乙醇濾液中，因而產(chǎn)率有所下降.

2.3 2,5-二乙氧甲基-1,4-苯醌(4)的合成工藝探討

在化合物4的合成中，以對苯二酚為起始原料，以甲氧基和乙氧基底物為中間產(chǎn)物，選擇了2條合成路線加以比較來優(yōu)化合成工藝.雖然以甲氧基1a, 2a, 3a 為中間體時，在3a到4的合成與3b到4的合成產(chǎn)率相差無幾，但是前3步反應(yīng)中，以乙氧基1b, 2b, 3b 為中間體路線的效果要明顯優(yōu)于1a, 2a, 3a.因此，經(jīng)過中間體合成的優(yōu)化，合成路線2為2,5-二乙氧甲基-1,4-苯醌(4)的優(yōu)化合成工藝.

3 結(jié)論

(1)合成了新型1,4-苯醌類衍生物2,5-二乙氧甲基-1,4-苯醌(4)，并確定了乙氧基1b、2b、3b 為中間體的合成路線2為優(yōu)化合成工藝.

(2)改進了烷氧基苯雙氯甲化的合成工藝，同等條件下可以提高超過10%的收率.

(3)為優(yōu)化合成2,5-二烷氧甲基 -1,4-苯醌類衍生物提供了理論依據(jù)，并為進一步研究其功能奠定了基礎(chǔ).

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