葛林通,吳惠娟,萬躍,胡晴,董登賢

武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院中山醫(yī)院神經(jīng)科,武漢430033

特發(fā)性頸部肌張力障礙(idiopathic cervical dystonia,ICD)是由于異常的不隨意肌收縮引起頸部的不隨意扭曲或轉(zhuǎn)動(dòng),產(chǎn)生頭和頸部的異常姿勢(shì),約2/3存在頸痛[1]。國(guó)外長(zhǎng)期隨訪研究證實(shí),肉毒毒素(botulinum toxin,BTX)能明顯減輕ICD患者癥狀[2-4],現(xiàn)將本課題組研究結(jié)果報(bào)告如下。

采用以診斷為依據(jù)的縱向觀察性、自身對(duì)照、前瞻性、開放性研究。選擇2001年5月～2009年9月本院神經(jīng)科門診和住院部收治的愿意接受A型肉毒毒素(BTX-A)局部注射治療的 ICD患者86例,男 29例,女 57例;年齡 23～71歲;病程9個(gè)月～11年;單純扭曲型39例(45.3%),側(cè)傾型6例(7.0%),前傾型 2例(2.3%),后仰型 8例(9.3%),震顫型 6例(7.0%),混合型 25例(29.1%)。排除繼發(fā)性肌張力障礙、伴有重癥肌無力、Eaton-Lambert綜合征、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病等全身性肌無力,過敏體質(zhì),孕婦,嚴(yán)重的心、肝、腎等重要臟器功能異常者,有嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙、精神障礙、哮喘史、有發(fā)熱、感染性疾病及近l周內(nèi)使用過某些加重神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙藥物的患者。本試驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),整個(gè)試驗(yàn)為期15個(gè)月,包括:口服藥物治療6個(gè)月,藥物洗脫期3個(gè)月,局部注射BTX-A治療后隨訪觀察6個(gè)月。以上患者簽署知情同意書后即登記入組,所有患者在接受治療前均進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖和腦電圖等檢查。患者入組后先給予口服藥物治療,視患者情況選擇苯海索、地西泮、氟哌啶醇、巴氯芬、卡馬西平等藥物口服6個(gè)月。6個(gè)月后停止服用該類藥物3個(gè)月,為藥物洗脫期。試驗(yàn)前一階段完成藥物洗脫期的患者,簽署B(yǎng)TX-A局部注射治知情同意書后即進(jìn)入BTX-A局部注射治療觀察期;BTX-A為中國(guó)衛(wèi)生部蘭州生物制品研究所生產(chǎn),生理鹽水配制為25 u/mL或50 u/mL,配制后盡量在l h內(nèi)注射完畢(最長(zhǎng)≤4 h);患者取坐位或臥位,用1 mL皮試注射器,4.5或5號(hào)針頭(深部肌肉可用6號(hào)針頭),每個(gè)位點(diǎn)注射BTX-A 2.5～7.5 u;每位患者的注射位點(diǎn)、注射劑量由2名不知試驗(yàn)設(shè)計(jì)的神經(jīng)科主任醫(yī)師根據(jù)肌肉大小、數(shù)量、ICD類型、痙攣程度確定;采用多點(diǎn)注射方法,嚴(yán)禁注入血管內(nèi),位點(diǎn)間相隔2～4 cm;療效欠佳者l周后追加1次;深部肌肉及臨床定位困難的患者在肌電圖引導(dǎo)下注射;局部注射BTX-A治療后隨訪觀察6個(gè)月。服藥和注射治療隨訪期間,每3個(gè)月測(cè)評(píng)1次Tsui量表評(píng)分[5],評(píng)估患者頸部肌張力障礙程度,測(cè)評(píng)Spitzer生活質(zhì)量指數(shù)評(píng)分[6],評(píng)估患者生活質(zhì)量狀況,觀察記錄副作用和不良反應(yīng),并復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖和腦電圖等。T sui量表評(píng)分及Spitzer生活質(zhì)量指數(shù)評(píng)分按照統(tǒng)一表格由2名不知試驗(yàn)設(shè)計(jì)的康復(fù)師獨(dú)立進(jìn)行,結(jié)果取其平均值;由1名不知試驗(yàn)設(shè)計(jì)的神經(jīng)科主治醫(yī)師詳細(xì)記錄治療前后測(cè)評(píng)結(jié)果、起效時(shí)間、療效達(dá)到高峰時(shí)間、療效持續(xù)時(shí)間、副作用、不良反應(yīng)及血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖和腦電圖等檢查結(jié)果。采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù),計(jì)量資料以(±s)表示,治療前后及不同治療方法間比較采用t檢驗(yàn),P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

86例患者中并發(fā)急性腦血管病退出試驗(yàn)2例,因資料不全剔除2例,因失訪脫失3例,實(shí)際納入分析、資料完整的病例為79例。口服藥物治療前患者Tsui評(píng)分為(18.3±3.6)分,治療后 3個(gè)月為(17.3±4.2)分,6個(gè)月為(16.8±5.8)分,口服藥物治療前后比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;BTX-A局部注射治療前患者Tsui評(píng)分為(17.8±3.1)分,治療后3個(gè)月為(6.4±3.6)分,6個(gè)月為(4.4±1.2)分,BTX-A局部注射治療后患者Tsui評(píng)分較治療前顯著降低(P＜0.01),與相同時(shí)間點(diǎn)口服藥物治療相比,患者T sui評(píng)分顯著降低(P＜0.01)。口服藥物治療前患者Spitzer評(píng)分為(3.3±1.7)分,治療后3個(gè)月為(3.8±1.8)分,6個(gè)月為(3.7±1.1)分,口服藥物治療前后比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;BTX-A局部注射治療前患者Spitzer評(píng)分為(3.4±2.8)分,治療后 3個(gè)月為(7.5±1.3)分,6個(gè)月為(8.8±2.5)分,BTX-A局部注射治療后患者Spitzer評(píng)分較治療前顯著增高(P＜0.01),與相同時(shí)間點(diǎn)口服藥物治療相比,患者 Spitzer評(píng)分顯著增高(P＜0.01)?；颊咦⑸浜笪匆娺^敏反應(yīng)及嚴(yán)重毒副作用,無吞咽障礙、飲水嗆咳;注射局部輕微腫脹或疼痛4例,持續(xù)時(shí)間＜3 d;局部點(diǎn)狀出血點(diǎn) 2例;手臂乏力2例;暈針反應(yīng)1例;未經(jīng)特殊處理均自行恢復(fù)正常。試驗(yàn)觀察期間79例患者血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖和腦電圖等檢查均未見明顯異常。

BTX-A目前已用于治療多種肌張力障礙性疾病。許多國(guó)家將BTX-A作為 ICD的首選治療方法[7],國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者證明其安全有效[8-11],并能明顯改善患者的生活質(zhì)量[12-15],本研究結(jié)果也證實(shí)這一觀點(diǎn)。

口服藥物僅對(duì)部分ICD患者有一定效果,且療效維持時(shí)間不長(zhǎng),頭昏、嗜睡、乏力等副作用發(fā)生率較高。BTX-A作為一種神經(jīng)生物毒素,主要通過裂解神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜內(nèi)面的25 kD突觸體相關(guān)蛋白,抑制乙酰膽堿的釋放,抑制肌梭的活動(dòng),松馳肌肉,緩解ICD痙攣的肌肉,改善其癥狀;BTX-A也能抑制疼痛傷害感受器P物質(zhì)的釋放,減輕ICD患者肌肉長(zhǎng)期緊張、收縮、痙攣引起的疼痛癥狀,提高患者的舒適感,明顯減輕ICD患者的心理障礙及精神壓力,使患者的精神、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)之間重新建立良好的協(xié)調(diào)關(guān)系,大大提高患者的生活質(zhì)量。

有報(bào)道BTX-A注射后可出現(xiàn)一些全身反應(yīng),如發(fā)熱、全身不適、疲倦、乏力、感冒類似癥狀等,但單盲和雙盲對(duì)照研究顯示:安慰劑注射者比注射BTX-A者全身反應(yīng)明顯[5]。也有研究發(fā)現(xiàn),只有血中高濃度的BTX-A才能通過血-腦脊液屏障;臨床應(yīng)用小劑量的BTX-A注入局部痙攣的肌肉,BTXA迅速與肌肉結(jié)合,剩余極少量進(jìn)入血液循環(huán)而被清除,臨床上較少引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用[16]及遠(yuǎn)隔部位肌肉的運(yùn)動(dòng)減弱[17]。本研究中79例患者,未見聲音嘶啞、呼吸困難、局部水腫、嚴(yán)重吞咽障礙及誤吸、過敏反應(yīng)等。因BTX-A去神經(jīng)效果是暫時(shí)的,在運(yùn)動(dòng)終板功能重建后,神經(jīng)傳導(dǎo)和肌肉收縮力又得以逐步恢復(fù),其產(chǎn)生的副作用也是暫時(shí)的,大多可自然恢復(fù),無須特殊處理。在臨床實(shí)踐中還是應(yīng)特別注意適應(yīng)證、禁忌證,明確合理的治療目標(biāo),制定個(gè)性化治療方案,并簽署治療知情同意書。

BTX-A治療頸部肌張力障礙是安全有效、簡(jiǎn)便易行的治療手段,可明顯減輕頸部肌張力障礙患者的姿勢(shì)異常、疼痛及震顫,減輕其肌肥大,改善其生活質(zhì)量。但如何進(jìn)一步提高療效,延長(zhǎng)療效維持時(shí)間,減少副作用,降低重復(fù)治療的耐藥性等問題,均有待于深入的研究。

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