王姍娜 林國志

(泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271016)

婦科惡性腫瘤無論是放療、化療或手術(shù)治療后，卵巢功能都會受到不同程度的損傷，不可避免的會出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀或更年期綜合癥，從而影響女性的生活質(zhì)量。激素替代治療 (hormone replacement therapy, HRT) 可明顯改善圍絕經(jīng)期女性以及絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松及精神神經(jīng)癥狀、減少早老性癡呆發(fā)生，提高認知能力，改善性功能，改善心理狀態(tài)，減輕憂郁癥狀，從而提高女性生活質(zhì)量[1，2]。在減輕潮熱出汗等更年期癥狀，治療老年性便秘，泌尿生殖道萎縮方面更是有著不可替代的作用。但女性生殖系統(tǒng)組織多為雌孕激素的靶器官，HRT的應(yīng)用是否會增加婦科惡性腫瘤發(fā)病率，及婦科惡性腫瘤患者治療后能否適應(yīng)HRT的應(yīng)用，目前研究尚少，觀點不一，本文復(fù)習(xí)近期國內(nèi)外文獻，就HRT與婦科惡性腫瘤的關(guān)系綜述如下。

1 HRT與子宮內(nèi)膜癌

1.1 HRT與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險

90年代以前，絕經(jīng)后婦女的HRT多為單一的長期口服大劑量短效雌激素，1947年和1954年Gusberg和Jensen分別證實了外源性雌激素可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌變。1961年Kelly和Baker證實了孕激素能夠拮抗雌激素的的促細胞增生的作用。1975年Ziel和Smith分別報道了單一應(yīng)用雌激素制劑引發(fā)子宮內(nèi)膜癌的RR達14，在引起人們的關(guān)注[3]。由此學(xué)者一致認為雌激素可使子宮內(nèi)膜增生，增加癌變發(fā)生率。

近年來，臨床嘗試聯(lián)合應(yīng)用雌、孕激素，以防止單獨應(yīng)用雌激素導(dǎo)致子宮的內(nèi)膜增生，避免子宮內(nèi)膜癌危險性的增加。Pike[4]等，對年齡在50-74歲之間的833例內(nèi)膜癌病人和791例非內(nèi)膜癌病人進行研究發(fā)現(xiàn)，單獨應(yīng)用雌激素代替治療5年OR=2.17；序貫應(yīng)用雌激素且每月應(yīng)用孕激素<10 d， 5年OR=1.87；若每月應(yīng)用孕激素在10 d或10 d以上，5年OR=1.07；雌孕激素連續(xù)性的聯(lián)合應(yīng)用,5年OR=1.07。認為孕激素對子宮內(nèi)膜的保護作用與其應(yīng)用的時間長短有關(guān)，每月使用孕激素應(yīng)不低于10 d，雌孕激素連續(xù)聯(lián)合應(yīng)用也同樣有效。Reed等[5]對647例子宮內(nèi)膜癌和1209例對照進行對照研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用雌激素+MPA(10-24日/每月)，每月超過100 mg者子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風(fēng)險與未用激素者相同(95%CI=0.6-1.7)。Samsioe G等[6]對406例年齡44-69歲絕經(jīng)婦女分兩組，隨機給予貼劑(E250 mg/dE2、NETA140 mg/d)/口服(E22 mg/NETA 1 mg)48-96周，結(jié)果連續(xù)組合透皮貼劑96 周組無子宮內(nèi)膜增生或子宮內(nèi)膜癌的增加。Furness S等[7]隨機抽取45例絕經(jīng)婦女分別依次/聯(lián)合給予低劑量雌、孕激素(1 mg炔諾酮，1.5 mg醋酸甲孕酮)最低12個月。結(jié)果1 mg NETA組 OR=0.04 (0-2.8)；1.5 mg MPA組無子宮那沒增生發(fā)生。證實雌孕激素同時應(yīng)用可降低子宮內(nèi)膜增生引起病變的風(fēng)險。但未經(jīng)治療的子宮內(nèi)膜增生患者，嚴禁給予激素替代治療[8]。

1.2 子宮內(nèi)膜癌患者應(yīng)用HRT的可行性

目前，子宮內(nèi)膜癌不僅是歐美國家發(fā)病率最高的婦科惡性腫瘤，在我國其發(fā)病率也日益增加。歐州調(diào)查數(shù)據(jù)顯示25%的子宮內(nèi)膜癌患者在絕經(jīng)前發(fā)病，其中5%的患者初次手術(shù)治療的年齡小于40歲，從而出現(xiàn)過早絕經(jīng)[9]。因此，絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜癌患者治療后會出現(xiàn)圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后的一系列癥狀，具有應(yīng)用HRT的指征。但由于子宮內(nèi)膜組織具有雌激素受體，對內(nèi)源性、外源性雌激素均可產(chǎn)生反應(yīng)，即使切除子宮，外源性的雌激素是否能刺激隱匿的腫瘤細胞增長，從而引起原發(fā)疾病復(fù)發(fā)，成為人們關(guān)注的焦點。

McDonnell BA等[10]回顧過去30年有關(guān)子宮內(nèi)膜癌幸存者治療的潛在風(fēng)險和利益的激素替代安全的文章，表明子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后能否給予HRT取決于藥物應(yīng)用的劑量和方式。 Suriano等[11]選擇(1984～1998年)不同手術(shù)分期子宮內(nèi)膜癌患者130例，隨機分為兩組。補充雌激素組(其中49%添加孕激素)，平均隨訪83個月內(nèi)兩例復(fù)發(fā)；未補充激素組平均隨訪69個月內(nèi)14例復(fù)發(fā)，表明激素補充治療降低內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)率。Ayhan A等[12]對50例子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后給予激素替代治療(結(jié)合雌激素0.625mg+甲羥孕酮2.5 mg)，術(shù)后4-8周開始隨訪觀察，其中41例患者平均用藥49.1個月(其余7例未使用者，2例不足24個月)，與對照組相比，死亡率/復(fù)發(fā)率均未上升。有研究表明，除子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤是激素替代療法是一個絕對的禁忌，早期子宮內(nèi)膜腺癌患者可使用激素替代治療[13]。

2 HRT與卵巢癌

2.1 HRT與卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險

卵巢癌發(fā)病機理至今尚不明確，可能與持續(xù)性排卵、過多促性腺激素分泌、雌孕激素分泌失衡等有關(guān)。研究證實正常卵巢組織和卵巢良、惡性腫瘤組織中均有激素受體存在，同時存在促性腺激素受體及促垂體激素釋放激素受體。這些結(jié)論支持卵巢癌是激素相關(guān)性腫瘤的假說[14]。新近流行病學(xué)研究指出, 固醇類激素在卵巢癌的作用發(fā)揮，促性腺激素，雌激素和雄激素均有可能是致病因素，同時促性腺激素釋放激素和孕激素可能是卵巢癌發(fā)病的保護因素[15]。

Sit 等[16]對 1994-1998 年參與病例對照的婦女研究, 分析 HRT上皮性卵巢癌發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性，結(jié)果HRT應(yīng)用未增加卵巢癌發(fā)生風(fēng)險系數(shù)。Garg等進行薈萃分析認為，HRT應(yīng)用 10年以上者卵巢癌的RR為1.27(95% CI=1.00-1.61)。4項歐洲病例配對研究共包括1470例卵巢癌患者，綜合分析后表明卵巢癌與激素應(yīng)用時間有一定相關(guān)性。HRT應(yīng)用兩年以內(nèi)RR值為1.67；兩年以上RR值為1.79[17]。Lacey[18]等對44241例絕經(jīng)期婦女采用孕激素加雌激素進行多因素分析發(fā)現(xiàn),不會增加患卵巢癌的風(fēng)險。據(jù)統(tǒng)計持續(xù)口服避孕藥可使卵巢患病風(fēng)險每年降低約10%，口服避孕藥5年以上者，卵巢癌患病風(fēng)險降低50%[19，20]；但婦女健康行動組織隨機試驗的研究結(jié)果卻表明, 長期雌、孕激素聯(lián)合治療可能會增加卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險[21]。

2.2 卵巢癌患者應(yīng)用HRT的可行性

1996 年 Mosselman等首次發(fā)現(xiàn)一種新型的 ER 并命名為 ERβ, 而將傳統(tǒng)的 ER 命名為 ERα。上皮性卵巢腫瘤(epithelial ovarian cancer，EOC) 被認為是激素依賴性腫瘤, 1/3 的 EOC 中 ER、PR表達 陽性, 而在非上皮性腫瘤中很少表達。高達 60%的OSE 表達 ER。許多研究證明, ERβ在許多正常上皮細胞或良性腫瘤中高表達, 而 ERα是惡性腫瘤中的主要表達形式[22]，如漿液性和黏液性卵巢癌的 ER 表達率較高。與 ERαmRNA 作用相反, ERβmRNA 表達水平與腫瘤進展呈負相關(guān), 研究發(fā)現(xiàn) ERβ的表達是漿液性卵巢癌的預(yù)后因素[23]。

Elele等[24]回顧性分析了373例59歲及50歲以下的I-Ⅳ期卵巢癌癥患者，其中78例接受HRT治療，平均術(shù)后6年開始用藥，用藥時間平均為28個月，22%的患者用藥時間超過6年。HRT組與對照組的年齡、臨床分期、組織學(xué)類型、手術(shù)等因素相匹配，兩組的無瘤期生存率無差別，RR為0.9(95% CI=0.5-1.5)，其中漿液性、粘液性及內(nèi)膜樣癌患者的預(yù)后有改善，HRT組死亡患者的RR為0.7(95% CI=0.4-1.2)，說明HRT不是影響卵巢癌患者預(yù)后的決定因素。Ursic-Viscaj等(2001)回顧性隊列研究了78例上皮性卵巢癌(Ⅰ-Ⅲ期)患者，24例應(yīng)用HRT，54例未應(yīng)用HRT)隨訪1-70個月。應(yīng)用HRT患者3個月后癥狀得到改善。兩組之間死亡率和復(fù)發(fā)率無差異[25]。Mascarenhas C等[26]隨訪150例卵巢惡性腫瘤患者5年生存率，卵巢交界性腫瘤(borderline ovarian tumors ，BOT)患者生存率與診斷前/后應(yīng)用HRT無相關(guān)性，EOC患者診斷前給予HRT組(HR = 0.83, 95% CI = 0.65-1.08),診斷后給予HRT組(HR = 0.57, 95% CI = 0.42-0.78)，表明這兩類婦科惡性腫瘤生存率不受診斷前/后應(yīng)用HRT影響，但診斷后給予HRT治療效果更佳(除漿液EOC)。Wernli KJ等[27]選取700名40-79歲侵襲性上皮性卵巢癌患者為研究對象，與同年齡對照組分別給予E-alone和EP治療，HT為 (OR=1.57, 95% CI=1.31-1.87)；E-alone 為(OR=2.33, 95% CI=1.85-2.95)，結(jié)果顯示E-alone對照組患者卵巢癌風(fēng)險增加，但實驗組生存率沒有實質(zhì)性的影響。

3 HRT與宮頸癌

3.1 HRT與宮頸癌發(fā)生風(fēng)險

宮頸癌是我國女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其中約80%-85%為鱗狀細胞癌，約15%為腺癌，約3%-5%為腺鱗癌。Smith EM[28]等臨床病例統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女人乳頭瘤病毒的感染率為 14%(6%癌類型和 5.8%曾持續(xù)感染)。 HRT的使用像口服避孕藥一樣可使人乳頭狀瘤病毒表達和宮頸癌發(fā)病率增加(每年OR=1.8 ；95% CI=1.1-3.1)。Schneider C等[29]在統(tǒng)計英國全科醫(yī)學(xué)資料庫評估并比較了發(fā)展中國家絕經(jīng)后婦女使用E/D、HRT及未用藥者乳腺癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜、宮頸癌發(fā)病率，結(jié)果乳腺癌發(fā)病率分別為2.41(95%CI=1.81-3.15)，3.28(95%CI=3.01-3.55)和3.16(95%CI=2.92-3.42)，宮頸癌發(fā)病率與之相似，絕經(jīng)后HRT長時間的使用可增加宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險。而多次受孕及反復(fù)流產(chǎn)則是HPV陽性患者宮頸癌高發(fā)的另一因素[30]。Schindler認為應(yīng)用HRT可降低宮頸癌的發(fā)生率，這種保護作用與HRT應(yīng)用時間成正比，HRT應(yīng)用時間愈長，其保護作用愈強，且停藥后可持續(xù)達10年以上[31]。

3.2 宮頸癌患者應(yīng)用HRT的可行性

宮頸癌患者是否可用HRT，早期學(xué)者們多持相近觀點，認為宮頸鱗癌對雌激素作用不敏感，而腺癌對雌激素很敏感禁用HRT。王惠蘭[32]卻通過體外實驗發(fā)現(xiàn)，E2 對宮頸腺癌細胞株HeLa有明顯促生長作用 (P<0.01),P和E2 +P對HeLa細胞生長有明顯的抑制作用 (P<0.01),增殖抑制率與濃度呈正相關(guān) (P<0.05)。雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用抑制效果更明顯，高于單用孕激素，可能與雌激素上調(diào)了孕激素受體有關(guān)。這一結(jié)果對宮頸腺癌患者術(shù)后禁用HRT提出質(zhì)疑。陳曾燕等[33]研究證實雌、孕激素聯(lián)合應(yīng)用對宮頸腺癌He-la細胞有明顯的抑制增殖作用(P<0.05),并能誘導(dǎo)Hela細胞凋亡,雌激素與雌激素受體結(jié)合促進了孕激素受體表達,促進更多孕激素和孕激素受體結(jié)合,增強了孕激素的促凋亡作用, 研究組中復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移占29.17% (7/24),對照組中復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移占40.00% (8/20),兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。為宮頸腺癌患者治療后使用HRT提供了安全可靠的依據(jù)。Ploch等對經(jīng)過手術(shù)治療和/或放射治療后的120例(Ⅰ期-Ⅱ期)宮頸鱗癌患者進行研究發(fā)現(xiàn)，早期宮頸鱗癌患者應(yīng)給予HRT。Atlas等[34]研究發(fā)現(xiàn)宮頸透明細胞癌不含雌激素受體，宮頸透明細胞癌患者患者術(shù)后可以使用HRT。同時國外學(xué)者追蹤宮頸癌術(shù)后或放療后卵巢功能低下的患者給予臨床應(yīng)用HRT,發(fā)現(xiàn)HET并不增加患者死亡率,反而生存期和無瘤期變長，且患者術(shù)后更年期癥狀得以緩解[33][35]。

4 HRT與陰道癌 外陰癌

目前關(guān)于陰道癌、外陰癌的文獻較少。陰道癌、外陰癌的發(fā)病率低，發(fā)病機制不尚不清楚。外陰正常組織和腫瘤組織中均存在雌、孕激素及雄激素受體。但較其他激素依賴性腫瘤少。陰道上皮具有雌、孕激素受體，雌激素可促進陰道上皮生長。研究證明雌激素在治療陰道萎縮，及外陰白斑，外陰苔蘚樣硬化等癌前病變有良好療效。且Burger等(1999年)就指出，HRT對陰道和外陰鱗狀細胞癌患者無不良影響，因此外陰癌和陰道癌患者均可應(yīng)用HRT，而不增加其復(fù)發(fā)率。

綜上所述，對于婦科惡性腫瘤患者能否使用HRT，目前認為婦科惡性腫瘤患者面對的主要問題是殘留癌細胞和新的激素依賴性疾病誘導(dǎo)潛在的刺激[36]。然而子宮頸癌，卵巢漿液性乳頭狀上皮癌和鱗狀細胞癌，外陰鱗狀細胞癌等常見的婦科惡性腫瘤，大多非雌激素依賴性腫瘤。除子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤為HRT禁忌證外，目前證據(jù)未顯示出HRT的不利影響。婦科惡性腫瘤患者卵巢功能去勢后，為改善生命質(zhì)量是否采用HRT，必須充分權(quán)衡利弊。

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