王 軍 陜西省中醫(yī)學院附屬醫(yī)院藥劑科 (咸陽 712000)

半夏為天南星科植物三葉半夏 [Pinellia ternate Thunb(Breit.)]的干燥塊莖,具有燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)之功。臨床應用非常廣泛,具有十分重要的藥用價值,因其味辛辣、麻舌而刺喉,具有“戟人咽”的刺激性,被列為有毒中藥,由于其毒性成分至今都不明確,嚴重影響了藥材從栽培、采收加工、飲片炮制的質(zhì)量控制體系的建立,亦影響了以半夏配伍復方的新藥研究開發(fā)的進度,以及以半夏為君藥的復方的現(xiàn)代化研究。到目前為止,國內(nèi)外許多學者都對半夏的毒性成分進行了廣泛的研究,對半夏經(jīng)過生姜、白礬和石灰水炮制之后能夠降低刺激性毒性作用以及提高半夏的藥理功效也都已得到了大量實驗數(shù)據(jù)的證實,但對其毒性成分,炮制減毒深層次機理還未能深入開展。

1 半夏毒性研究

1.1 急性毒性研究 實驗表明,生半夏引起中毒的靶器官主要是肝、腸和腎臟,病理學檢查未見明顯病理形態(tài)學改變;而半夏炮制品混懸液和生藥煎劑急性毒性均不明顯,未見動物毒性病理變化,說明加熱或炮制對生半夏有解毒作用。

1.2 刺激性研究 生半夏的刺激性主要表現(xiàn)為對粘膜(胃、腸、眼、咽喉 )的強烈刺激作用;能刺激聲帶粘膜,引起發(fā)炎水腫甚至失音,刺激消化道粘膜而引起嘔吐或腹瀉,刺激咽喉導致失音的作用,且認為導致失音是直接接觸而刺激咽喉所致;半夏粉末混懸液腹腔注射可使小鼠腹腔毛細血管通透性增加,滲出液中炎癥介質(zhì) PGE2含量增加,組胺含量下降,其刺激性類似于炎癥反應,可用炎癥指標進行檢測。

1.3 特殊毒性研究 研究證明半夏湯劑的胚胎毒性不因炮制而有所降低;發(fā)現(xiàn)半夏蛋白影響了卵巢黃體功能,使內(nèi)源性孕酮水平下降導致蛻膜變性,胚胎失去蛻膜的支持而流產(chǎn)。研究一致證實灌胃給藥的毒性和致畸作用均明顯低于腹腔注射,兩種用藥途徑有顯著性意義。所以中醫(yī)臨床應用半夏治療妊娠嘔吐時,宜采用炮制過的半夏和口服用藥較為安全,禁用未經(jīng)炮制的生半夏。而半夏湯劑對 DNA的損傷和修復過程影響不大,姜半夏具有一定致突變效應,臨床應用于孕婦時應持慎重態(tài)度。

1.4 不良反應 有報道報道半夏引起職業(yè)性哮喘;誤食生半夏可使口腔和舌咽產(chǎn)生麻木、腫痛,張口困難,胃部不適,惡心及胸前壓迫感等,嚴重可使呼吸遲緩而不整,痙攣,最后麻痹而死亡[1]。

2 半夏毒性成分研究 雖然對半夏毒性的認識由來已久,但其對導致毒性的具體成分卻一直存在較大爭議,包括有人認為毒芹堿 (coniine)、煙堿 (nicotine)、原白頭翁素(protoanemonin)及其所含有的刺激性苷及苷元高龍膽酸為其毒性成分[2];還有研究認為尿黑酸,homogentisicacid)及其葡萄糖苷、原兒茶醛與其毒性有關,而最具說服力的是 90年代吳皓等認為半夏的主要刺激性成分為不溶于水、有機溶劑,同時經(jīng)過加熱煎煮也不能被破壞的草酸鈣針晶。文獻顯示,半夏刺激性與報道的其他天南星科植物中草酸鈣針晶引起的刺激性十分相似,天南星科某些植物中的草酸鈣針晶的刺激性作用主要表現(xiàn)為能引起口腔疼痛和腫脹,口咽急性炎癥伴有唾液分泌,可引起嘴唇、舌頭和咽喉浮腫等,這些針狀針晶與嘴唇、舌頭、口腔黏膜、眼結(jié)膜或皮膚接觸時會使之產(chǎn)生疼痛和浮腫。顯微觀察這些針晶在兩端呈現(xiàn)出很尖銳的針尖形狀,他們滲入到舌頭和咽喉的組織中并引起短暫的組織壞死。這些都與半夏的刺激性毒性作用極其相似。吳皓等通過對半夏的刺激性毒性成分進行進一步深入的研究,初步表明在生半夏中存在的大量極細長并質(zhì)地堅韌的草酸鈣針晶直接刺激黏膜細胞導致細胞破損,產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì),從而引起刺激疼痛感。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),半夏炮制后,其鈣離子濃度有所增加,這也表明經(jīng)過炮制,生半夏所含的草酸鈣針晶被不同程度破壞,使鈣離子游離出來,含量增加。

3 半夏炮制方法及機理研究 由于其強烈的刺激性,自古以來生半夏除入湯劑煎服[3]之外,必須經(jīng)過炮制加工方能入藥。其主要炮制品有清半夏(輔料為白礬)、姜半夏(輔料為白礬、生姜)及法半夏(輔料為白礬、石灰和甘草),此外還有通過發(fā)酵法獲得的半夏曲等。

3.1 生姜對半夏的影響 研究表明生姜對生半夏具有以下影響,1、減少辣味。2、干姜對抗半夏刺激性味道對鼠迷走神經(jīng)胃支活動的抑制作用。 3、生姜汁對半夏的刺激反應呈現(xiàn)出較強的拮抗作用 4、降低半夏對小鼠腹腔的刺激性,減少扭體發(fā)生率[4];5、顯著抑制生半夏所致動物毛細管通透性的增加及炎癥足組織前列腺素 PGE2的含量,降低炎癥足的腫脹程度;增加動物胃液中 PGE2含量,拮抗生半夏所致動物胃液中PGE2的含量降低,保護胃粘膜[5]。

3.2 白礬、石灰對半夏的影響 研究認為,半夏炮制輔料雖然有明礬、石灰、生姜和甘草等,但真正具有解毒作用的卻只有明礬和石灰。有研究表明,半夏炮制過程中的加礬量及采用的加熱方式對所炮制飲片的毒性有影響,一定的加熱加壓和加入輔料白礬溶液浸制均可使半夏的麻辣味消除。而對于白礬和石灰水降低半夏刺激性毒性的原因,大概有以下觀點:1、白礬在水中是呈氫氧化鋁凝膠狀,可吸附有毒物質(zhì),呈凝膠狀態(tài)的氫氧化鋁在水中,本身帶有電荷,易與半夏毒性成分結(jié)合或吸附毒物而產(chǎn)生解毒作用,而對于石灰水來說,半夏的毒性成分被認為在堿性溶液中會出現(xiàn)變性、沉淀或吸附而降低其毒性;石灰也由于本身具有解毒作用而能夠降低半夏的毒性;2、石灰、明礬可與半夏產(chǎn)生拮抗作用而解毒,其中明礬不僅可解毒,還可防止半夏在浸泡過程中發(fā)酵腐敗。同時因為明礬水解成的氫氧化鋁膠體表面大,吸附力強,可將半夏的毒性物質(zhì)及水中的懸浮物、微生物吸附凝集,從而起到解毒的作用。以上觀點只是研究人員的推測,沒有可靠實驗依據(jù),白礬和石灰水解半夏毒的機理研究尚屬空白。

4 結(jié) 語 綜上所述,半夏的毒性主要表現(xiàn)為對粘膜的刺激作用;其中毒的靶器官主要是肝、腸和腎臟;對胚胎有毒性,并有一定致突變效應。經(jīng)過炮制或煎煮后,確實能降低半夏的毒性,但在用藥時,要考慮特殊和敏感人群(如兒童、孕婦等)。半夏中的草酸鈣針晶為其黏膜刺激性的主要成分。經(jīng)過生姜、白礬和石灰水炮制之后能夠降低半夏刺激性毒性,但其炮制減毒機理不十分清楚。

[1] 修彥鳳,王智華,洪筱坤.半夏毒性的研究進展 [J].時珍國醫(yī)國藥,2004,15(5):304-305.

[2] 佟 欣.半夏毒性及其解毒方法研究 [J].中醫(yī)藥信息2009,26(3):12-15.

[3] 馮永輝 ,汪興軍.淺談生半夏的臨床應用 [J].陜西中醫(yī),2006,27(3):353-354.

[4] 吳 皓,蔡寶昌,史小良,等.半夏姜制對動物刺激性及毒性的影響[J].中國中藥雜志,1993,18(7):408-410.

[5] 鐘凌云,吳 皓,張 琳,等.半夏毒性成分和炮制機理研究現(xiàn)狀[J].上海中醫(yī)藥雜志,2007,41(2):72-74.