曹 劍 李勝澤 劉雅莉 楊克虎

子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer，EC)是起源于子宮內(nèi)膜上皮的惡性腫瘤，是婦科三大惡性腫瘤之一。在美國(guó)，其發(fā)病率占女性全身惡性腫瘤的7%，占女性生殖道惡性腫瘤的20%～30%[1]。近年來(lái)其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)統(tǒng)計(jì)，2007年美國(guó)有39 080例子宮內(nèi)膜癌新發(fā)病例，并有7 400例患者死于子宮內(nèi)膜癌[2]。隨著人均壽命延長(zhǎng)及合并癥如高血壓、糖尿病等的增多，其病死率增加了1倍[2]。

1988年，國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟修改了子宮內(nèi)膜癌的臨床分期，治療從先放療后手術(shù)為主發(fā)展成為先進(jìn)行手術(shù)分期，從而為術(shù)后的輔助治療選擇提供依據(jù)。完整的手術(shù)分期包括:盆腹腔沖洗液找脫落細(xì)胞、全子宮、雙附件切除、盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除[3]。Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌患者的主要手術(shù)方式是全子宮加雙側(cè)附件切除+盆腔、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)，為改善局部病灶的控制，進(jìn)行全子宮、雙附件切除時(shí)可補(bǔ)充進(jìn)行淋巴結(jié)清除術(shù)、輔助外照射放療(EBRT)和陰道近距離治療[4],但是關(guān)于手術(shù)范圍和模式至今尚無(wú)統(tǒng)一的意見(jiàn)，尤其是對(duì)于系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除必要性和清掃范圍及術(shù)后放療適應(yīng)癥仍存在較大爭(zhēng)議[5]。從手術(shù)分期的要求，腹膜后淋巴結(jié)切除或活檢是必需的，這樣才能提供準(zhǔn)確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，為制定合理的術(shù)后治療計(jì)劃提供依據(jù)，但是腹膜后淋巴結(jié)切除術(shù)是1種有潛在危險(xiǎn)的手術(shù)，在臨床上大約10%～20%的患者因肥胖、心血管病變、高齡、糖尿病和麻醉等原因而不能手術(shù)。盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)本身是否能夠改善患者的預(yù)后，文獻(xiàn)報(bào)道不一。

本研究旨在檢索全世界范圍內(nèi)所有已發(fā)表和未發(fā)表的系統(tǒng)性盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)治療Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)其療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床決策提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，不受發(fā)表類型的限制，語(yǔ)種為英文和中文。

1.1.2 研究對(duì)象 所有經(jīng)病理檢查證實(shí)為子宮內(nèi)膜癌，且為術(shù)前確診病灶局限于宮體的Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌患者。采用FIGO(1988)手術(shù)-病理分期[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)。不受患者年齡、種族限制。排除標(biāo)準(zhǔn):術(shù)前接受過(guò)放療、化療的子宮內(nèi)膜癌患者、合并其它惡性腫瘤的患者、不能耐受手術(shù)及術(shù)后輔助治療的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組行全子宮、雙附件切除術(shù)+術(shù)后輔助治療(放療、化療等綜合治療)，對(duì)照組行全子宮、雙附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)或行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)+術(shù)后輔助治療(放療、化療等綜合治療)。

1.1.4 測(cè)量指標(biāo) 主要指標(biāo)：5年總生存率和復(fù)發(fā)率。次要指標(biāo)：術(shù)后并發(fā)癥、輸血率、手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間。

1.2 臨床試驗(yàn)的檢索策略

以“Lymphadenectomy、Endometrial cancer 、Randomized controlled trial”、“淋巴結(jié)清掃術(shù)、子宮內(nèi)膜癌、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”為主要檢索詞，分別應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索PUBMED(1966～2009.9)、EMBASE(1980～2009.9)、Cochrane 圖書(shū)館(2009年第4期)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM,1978～2009.11 )、維普中文科技期刊(VIP,1989～2009.11)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI,1994～2009.11)。此外，手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)包括會(huì)議摘要，同時(shí)采用Google等搜索引擎以及查閱納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索WHO國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站，尋找正在進(jìn)行尚未完成或已完成未發(fā)表的臨床試驗(yàn)。

1.3 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 資料提取 首先閱讀標(biāo)題和摘要，排除非隨機(jī)和非相關(guān)文獻(xiàn)，制定文獻(xiàn)登記表、研究質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取表，查找納入評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的全文，由兩位評(píng)價(jià)員根據(jù)統(tǒng)一的評(píng)價(jià)方法獨(dú)立評(píng)價(jià)，閱讀初選文獻(xiàn)，填寫(xiě)“納入文獻(xiàn)資料提取表”。提取的文獻(xiàn)資料包括原文題目、出處、研究對(duì)象、研究方法、試驗(yàn)及對(duì)照措施、結(jié)果測(cè)量與評(píng)價(jià)等。

1.3.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩名評(píng)價(jià)員，采用Cochrane Reviewer’ Handbook 5.0推薦的RCT風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具，對(duì)納入研究進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估。如遇分歧通過(guò)討論解決或由第三方評(píng)價(jià)員仲裁解決。

1.4 資料分析

采用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的 RevMan 5.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行 Meta 分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為療效分析效應(yīng)量，計(jì)算其 95% 可信區(qū)間(95%CI)；單個(gè)研究計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)及95%CI。根據(jù)可能出現(xiàn)的臨床異質(zhì)性進(jìn)行亞組分析，采用χ2檢驗(yàn)各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。當(dāng)亞組內(nèi)各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2≤ 50%)，采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究進(jìn)行 Meta 分析;如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P< 0.1，I2>50%)，分析其異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。若各研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性或差異無(wú)臨床意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,并謹(jǐn)慎解釋研究結(jié)果。若各臨床試驗(yàn)提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行 Meta 分析，則進(jìn)行描述性的定性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究概述

初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)990篇，閱讀文題和摘要，排除非隨機(jī)和非相關(guān)文獻(xiàn)后初步納入12篇。經(jīng)仔細(xì)閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，最終納入2個(gè)RCT[6,7]共1 922例患者，其中標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組954例，淋巴結(jié)清掃組968例。

2.2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估

2個(gè)研究均報(bào)告具體隨機(jī)方法，Panici 2008采用區(qū)組設(shè)計(jì)隨機(jī)方法，Kitchener 2009采用最小化隨機(jī)方法；Panici 2008采用中心電話控制的隱蔽分組，Kitchener 2009未描述；2項(xiàng)研究結(jié)果報(bào)告完整。所有退出/失訪病例均采用意向性分析。

2.3 療效分析

2.3.1 主要指標(biāo) ①5年總生存率:2個(gè)研究[8,9]間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.69,I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組與淋巴結(jié)清掃組5年總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.88，95%CI(0.70,1.11),P=0.27]。②復(fù)發(fā)率：2個(gè)研究[8,9]間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.28,I2=15%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組與淋巴結(jié)清掃組復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.83，95%CI(0.65,1.05),P=0.13]。

2.3.2 次要指標(biāo) ①術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率:2個(gè)研究[8,9]間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.04,Ⅰ2=77%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組與淋巴結(jié)清掃組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.57，95%CI(0.36,0.91),P=0.02],標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于淋巴結(jié)清掃組。②輸血率:2個(gè)研究[8,9]間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.99,Ⅰ2=0)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組與淋巴結(jié)清掃組輸血率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.77，95%CI(0.54,1.10),P=0.15]。③ 手術(shù)時(shí)間:Panici 2008[8]研究中兩組手術(shù)時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組為120(90～155)min,淋巴結(jié)清掃組為180(140～240)min，P<0.001。Kitchener 2009[9]研究中兩組手術(shù)時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組手術(shù)時(shí)間短于淋巴結(jié)清掃組，標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組為60(10～255)min,淋巴結(jié)清掃組為90(10～390)min，P<0.001。④ 住院時(shí)間:Panici 2008[8]研究中兩組住院時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組為5(4～7)天，淋巴結(jié)清掃組為6(5～8)天,P<0.001。兩組住院時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，標(biāo)準(zhǔn)組住院時(shí)間短于淋巴結(jié)清掃組。Kitchener 2009[9]研究中標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組為6(2～120)天,淋巴結(jié)清掃組為6(2～106)天，P值不詳。

3 討論

自從1988年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)提出手術(shù)病理分期以后，I期子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式是全子宮加雙側(cè)附件切除+盆腔、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)，但是否進(jìn)行淋巴結(jié)清掃尚存爭(zhēng)議。美國(guó)婦科腫瘤協(xié)會(huì)在2005年的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，I期子宮內(nèi)膜癌患者未行完全手術(shù)分期的患者將更多的被要求行手術(shù)后輔助治療，說(shuō)明患者受益于完整分期手術(shù)[8],但其它一些觀察性研究顯示淋巴結(jié)切除術(shù)與否5年生存率是相近的[9]。全球各大指南亦無(wú)公認(rèn)的根據(jù)淋巴結(jié)數(shù)目確定的系統(tǒng)性盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)。FIGO/IGCS子宮內(nèi)膜癌臨床實(shí)踐指南[10]規(guī)定系統(tǒng)淋巴結(jié)切除術(shù)可用于有肯定高危征象的病例，任何深肌層浸潤(rùn)或影像學(xué)檢查提示淋巴結(jié)陽(yáng)性是評(píng)估后腹膜淋巴結(jié)和切除任何增大或可疑淋巴結(jié)的明確指征。而NCCN(2009)子宮腫瘤實(shí)踐指南[11]則為子宮內(nèi)膜癌若病變由于局限于子宮時(shí)：若不能手術(shù)，則行腫瘤靶向治療：能手術(shù)者，行子宮+雙附件切除+盆腔、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)，術(shù)中注意腹腔細(xì)胞學(xué)檢查。因各國(guó)和各地區(qū)的治療不統(tǒng)一，可能造成治療過(guò)度或治療不足，而由于淋巴結(jié)清掃術(shù)導(dǎo)致的相應(yīng)并發(fā)癥及醫(yī)療成本的增加，因此，評(píng)價(jià)其療效及安全性就尤為重要。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的兩個(gè)研究均來(lái)自國(guó)外，在研究設(shè)計(jì)、實(shí)施方案、結(jié)局指標(biāo)上具有相似性。對(duì)于隨機(jī)分配方法、隱蔽分組、盲法等設(shè)計(jì)方面提供信息全面，由于是手術(shù)療效，只能做到對(duì)結(jié)果測(cè)量者實(shí)施盲法，然而，對(duì)于該研究的客要測(cè)量指標(biāo)如總生存率和復(fù)發(fā)率，盲法實(shí)施與否對(duì)結(jié)果影響較小。兩項(xiàng)研究均為大樣本、多中心研究，容易產(chǎn)生納入標(biāo)準(zhǔn)和手術(shù)實(shí)施者水平的差異。Kitchener 2009研究中部分患者采取腹腔鏡下淋巴結(jié)切除術(shù)，存在實(shí)施性偏倚，腹腔鏡下I期子宮內(nèi)膜癌根治術(shù)是否具有與開(kāi)腹手術(shù)同樣的療效仍需要臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)論證。

Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組與淋巴結(jié)清掃組5年總生存率和復(fù)發(fā)率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與既往非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、回顧性分析中關(guān)于Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)清掃，可以提高5年生存率的結(jié)論不相一致，其原因可能與其設(shè)計(jì)、實(shí)施過(guò)程中存在的各項(xiàng)偏倚對(duì)結(jié)果的影響有關(guān)。淋巴結(jié)陽(yáng)性的潛在Ⅲ期患者的比例總是高于淋巴結(jié)切除后證實(shí)為陰性而手術(shù)分期為Ⅰ期的一組。標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組與淋巴結(jié)清掃組在術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率上有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，考慮異質(zhì)性主要來(lái)源Kitchener 2009研究中術(shù)后并發(fā)癥納入更多的是中度、重度并發(fā)癥，但兩組研究中均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故對(duì)其進(jìn)行隨機(jī)效應(yīng)模型合并，兩組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)操作時(shí)間、住院時(shí)間上均低于淋巴結(jié)清掃組，淋巴結(jié)清掃組并發(fā)癥主要為淋巴囊腫和淋巴水腫[6,7]。

目前Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)是否必要的焦點(diǎn)主要圍繞具有高危因素的患者[12]，通過(guò)腹膜后淋巴結(jié)清掃可以發(fā)現(xiàn)一些高危因素，為術(shù)后制定合理的治療方案提供依據(jù)。本研究我們欲針對(duì)I期子宮內(nèi)膜癌低、中、高危組行亞組分析，但Panici 2008研究中未行亞組比較，Kitchener 2009研究中對(duì)子宮內(nèi)膜癌低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組、中度和高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組、晚期患者分組后發(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組和淋巴結(jié)清掃組對(duì)總體生存率的影響沒(méi)有差異，然而這一結(jié)論引起了質(zhì)疑[13]，認(rèn)為研究中低危組患者所占比例偏多占43%，且對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性患者行淋巴結(jié)清掃術(shù)有無(wú)治療意義未做出明確的闡述。為了進(jìn)一步研究子宮內(nèi)膜癌高危組患者淋巴結(jié)清掃術(shù)的療效及安全性，需要更高質(zhì)量、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。希望在以后臨床研究中注意以下幾點(diǎn):①全面關(guān)注研究結(jié)局測(cè)量指標(biāo)，對(duì)于終點(diǎn)指標(biāo)可以采取5年總生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率。②應(yīng)嚴(yán)格手術(shù)操作規(guī)程尤其是對(duì)于淋巴結(jié)清掃的數(shù)目、部位加以說(shuō)明，因?yàn)橹两駷橹沽馨徒Y(jié)清掃的數(shù)目、部分都未達(dá)到共識(shí)。同時(shí)對(duì)于淋巴結(jié)清掃方式是開(kāi)腹手術(shù)或腹腔下淋巴結(jié)清掃做到嚴(yán)格、標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)前對(duì)手術(shù)實(shí)施人員進(jìn)行規(guī)范培訓(xùn)，必要時(shí)考慮利用術(shù)中攝像或照相標(biāo)化手術(shù)結(jié)果，減少實(shí)施偏倚。③ 納入更多的I期子宮內(nèi)膜癌高危組患者、提高淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的比例，從而增加該組樣本量，更客觀的解釋高危組腹膜后淋巴結(jié)切除對(duì)于治療及預(yù)后的意義。

Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌患者標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組與淋巴結(jié)清掃組在5年總生存率、復(fù)發(fā)率方面無(wú)明顯差異。標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)操作時(shí)間、住院天數(shù)均低于淋巴結(jié)清掃組。因此，對(duì)于Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行初次手術(shù)時(shí)，不推薦常規(guī)行系統(tǒng)性盆腔結(jié)清掃術(shù)。雖然納入研究質(zhì)量較高，但隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)目較少，測(cè)量結(jié)局指標(biāo)不完全一致，且對(duì)于Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌高危組尚需要進(jìn)一步驗(yàn)證，從而為臨床工作提供更為科學(xué)的臨床依據(jù)。

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