商冠寧 王玉名 邱恩鐸 孫 平

近年,對于骨及軟組織肉瘤采用術(shù)前化療-手術(shù)-術(shù)后化療的綜合治療模式,療效得到明顯提高。在骨軟組織肉瘤的化療方案中,大劑量 IFO的應(yīng)用逐漸成為常規(guī)治療。為提高大劑量 IFO使用的安全性,回顧性分析我科治療的 38例高度惡性骨軟組織肉瘤患者化療中的泌尿系統(tǒng)毒副作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我們 2006年 8月 ～2009年 6月,采用含 IFO化療方案治療 38例骨及軟組織肉瘤患者,共 88個療程。其中男性 22例,女性 18例,年齡 12～72歲,中位年齡34歲。病理檢查診斷結(jié)果:骨肉瘤 8例,惡性纖維組織細胞瘤 10例,小圓細胞肉瘤(尤文肉瘤 +PNET)6例,滑膜肉瘤 7例,腺泡狀軟組織肉瘤 4例,平滑肌肉瘤 2例,血管肉瘤 1例。

1.2 治療方法

化療方案:對骨肉瘤患者化療中僅給予 IFO,對小圓細胞肉瘤者 IFO+VP16聯(lián)合應(yīng)用;對其他軟組織肉瘤者聯(lián)合應(yīng)用 ADM+IFO。對高齡、腎臟功能異常者減量。IFO化療劑量為 2 g/m2,連用 5天,共 76個療程;減量組 1.2 g/m2,連用 3～5天,共 12個療程。化療期間每天輸液量均維持在 3 500ml以上,并囑患者多飲水并口服碳酸氫鈉片,保證尿量達每天 3 000ml以上;應(yīng)用 IFO 0、3、6、9 h時給予美司鈉,美司鈉劑量為 IFO劑量的 40%～50%?；煻靖弊饔靡罁?jù) WHO化療藥物急性及亞急性不良反應(yīng)分度標準判斷。

2 結(jié)果

因高齡、腎功能異常而于初次化療減量者 4例,因嚴重骨髓抑制而于第 2個療程減量者 2例。出現(xiàn)Ⅳ度以上白細胞減少者化療 15個療程(17.0%)。出現(xiàn)Ⅱ度以上惡心、嘔吐者化療 54個療程(61.3%)。出現(xiàn)Ⅱ度以上血尿、出血性膀胱炎者化療 8個療程(9.0%);出現(xiàn)肉眼血尿者化療 2個療程(2.3%),其中 1例于化療后 1周出現(xiàn),且為Ⅲ度血尿,其余均于化療中后期出現(xiàn)。

3 討論

3.1 機理

異環(huán)磷酰胺(ifosfamide,IFO)是 1種烷化劑類的細胞毒藥物,臨床上廣泛用于惡性腫瘤、血液病、免疫等多種疾病的治療。目前研究表明,大劑量 IFO的持續(xù)應(yīng)用,使骨及軟組織肉瘤的化療有效率明顯提高,具有明顯的劑量/反應(yīng)關(guān)系[1]。然而,IFO也可能引發(fā)較嚴重的泌尿系不良反應(yīng),即出血性膀胱炎。出血性膀胱炎為劑量限制性毒性,可于給藥后幾小時至幾周內(nèi)出現(xiàn),通常停藥后幾日內(nèi)消失。由于此不良反應(yīng)發(fā)生率較高且癥狀嚴重,應(yīng)在臨床藥物治療中給予足夠的重視,保證治療順利進行。研究表明,下列情況中應(yīng)用IFO易發(fā)生腎毒性:全身狀態(tài)差、血清蛋白小于 3g/dl、腎功能不全、骨盆巨大腫物、年齡超過 65歲。因此,在上述情況下,建議適當減少 IFO應(yīng)用劑量。

3.2 預(yù)防

IFO在進入體內(nèi)后分解成具有強大烷化作用的磷酰胺氮芥和丙烯醛,而丙烯醛則被認為與 IFO的泌尿系統(tǒng)毒性有關(guān),引起黏膜損傷,導(dǎo)致細胞壞死、出血及潰瘍。為了避免出血性膀胱炎的發(fā)生,應(yīng)該盡量稀釋丙烯醛在尿液中的濃度,或者縮短其與膀胱黏膜的接觸時間。目前臨床上采取的預(yù)防措施主要有:充分水化和利尿的目的即對 IFO及其代謝產(chǎn)物加以稀釋,使之快速排出體外。Ballen等[2]研究表明,以 250 m l/h的速度靜脈輸注 5%葡萄糖氯化鈉注射液,并間斷給予呋塞米以維持尿量 ＞150m l/h,出血性膀胱炎的發(fā)生率為 7%,認為水化利尿是預(yù)防HC安全有效且經(jīng)濟的措施。在大量補液時應(yīng)行勻速輸液,并密切注意患者的心律和呼吸情況,避免循環(huán)負荷過重造成不良后果;同時也應(yīng)該注意避免患者的水、電解質(zhì)和酸堿平衡的紊亂。堿化尿液是為了避免丙烯醛在酸性環(huán)境中形成結(jié)晶,沉積在腎臟及膀胱中導(dǎo)致腎功能損害。本研究在化療期間每日輸液量均保證在 3 500ml以上,并囑多飲水并口服碳酸氫鈉片,保證尿量達到每日 3 000 m l以上,取得良好預(yù)防效果。

巰基化合物如美司鈉(Mesna,巰乙基磺酸鈉)能通過巰基與丙烯醛結(jié)合使其失活從而減輕毒性。臨床上美司鈉作為預(yù)防用藥已經(jīng)成為常規(guī)的治療方案之一。Krass等[3]預(yù)防出血性膀胱炎的研究表明,給予美司鈉和利尿劑預(yù)防藥物組發(fā)生肉眼血尿的比例是膀胱沖洗組的一半,而鏡下血尿的發(fā)生率僅為膀胱沖洗組的三分之一。Hows等[4]進行水化利尿和給予美司鈉的對比研究也認為,美司鈉的效果優(yōu)于水化利尿法。然而很多研究者認為僅僅給予美司鈉并不能完全對抗IFO致出血性膀胱炎的作用,Tsuboi等[5]對造血干細胞移植后發(fā)生出血性膀胱炎相關(guān)危險因素的多變量分析結(jié)果則表明,美司鈉對膀胱黏膜可能也有毒性作用,此觀點仍需更多證據(jù)支持。美司鈉的半衰期僅1.5 h,而 IFO靜注后血漿半衰期較長,因此使用該藥預(yù)防時重復(fù)給藥非常重要;連續(xù)靜脈滴注異環(huán)磷酰胺時,可在給藥同時靜脈注射美司鈉,然后將美司鈉加入異環(huán)磷酰胺輸注液中同時連續(xù)給藥。需要注意的是使用美司鈉的患者可能出現(xiàn)尿酮呈假陽性。本研究中在應(yīng)用IFO的 0、3、6、9 h時給予美司鈉,取得充分的預(yù)防效果。

留置導(dǎo)尿以生理鹽水等液體對膀胱進行預(yù)防性連續(xù)沖洗是 1種比較經(jīng)典的預(yù)防措施,但近年來對此措施有一些爭議。Turkeri等[6]對骨髓移植病例進行的回顧性分析表明:膀胱沖洗顯著降低了 HC的發(fā)生率,尤其是聯(lián)合應(yīng)用 IFO和馬利蘭的 117例患者,在有/無膀胱沖洗處理的兩組中,HC的發(fā)生率分別為 23%和53%,差異顯著。但 Atkinson等[7]研究的結(jié)論卻與此相反,認為膀胱沖洗并不能降低并發(fā) HC的風(fēng)險。此外,多變量分析結(jié)果也表明預(yù)防性膀胱沖洗是發(fā)生早發(fā)型出血性膀胱炎的重要危險因素,因此采取這種措施應(yīng)謹慎。因化療患者本身免疫力降低,本研究中未應(yīng)用膀胱沖洗。

3.3 治療

IFO所致出血性膀胱炎一旦發(fā)生,除考慮停用IFO外,目前尚未有十分有效的手段,主要是進行對癥治療。清除血塊是治療的首要措施。若血塊松軟,可在病床旁進行,插入大管腔的多孔導(dǎo)尿管,用蒸餾水或生理鹽水沖洗抽吸;若血塊堅韌,大而多,則需放置電切鏡清除血塊,電凝止血或給予止血藥物。止血藥物可以做局部應(yīng)用。前列腺素用于治療出血性膀胱炎時,不論是膀胱內(nèi)灌注或注射均有明顯療效,這是因為其不僅具有直接抗炎、收縮血管和聚集血小板的作用,還能夠刺激垂體后葉素的分泌,共同發(fā)揮止血的功效[8]。全身用藥的種類有縮血管藥和促凝血藥等。常用的縮血管藥包括前述的前列腺素以及安特洛新和加壓素等;促凝血藥中亦有多種取得了良好的止血效果,如 Karimi等[9]使用凝血因子成功治愈了干細胞移植后的嚴重出血性膀胱炎患者,認為效果良好,安全且無痛苦,但尚需進一步觀察是否有形成血栓的遠期影響。本研究結(jié)果顯示,在出血性膀胱炎發(fā)生后,應(yīng)用全身止血藥物,取得良好止血效果。

IFO治療軟組織肉瘤的臨床療效是比較肯定的,若能大力開展藥物不良反應(yīng)監(jiān)測工作,防止其導(dǎo)致出血性膀胱炎等嚴重的不良反應(yīng),可使 IFO在臨床發(fā)揮更大的治療作用。本文總結(jié)了多年來 IFO在骨軟組織肉瘤化療中泌尿系毒性的研究結(jié)果,為了繼續(xù)提高IFO在臨床應(yīng)用的安全性和有效性,期待進一步的深入研究。

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