高春恒，沈偉生，鄒大中，張 華，鄧立春，袁 明，奚 蕾，張 瑤

（江蘇省江陰市人民醫(yī)院，江蘇 江陰 214400）

早期評價蒽環(huán)類藥物心功能損害可預(yù)測晚期遲發(fā)心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1-2]，常規(guī)超聲心動圖測量左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）在心臟損傷早期多在正常范圍，因此探討尋求早期評價表阿霉素心功能損害的參數(shù)具有重大臨床意義。已有許多研究表明IBS參數(shù)和SRI技術(shù)可評價EPI心臟毒性[3-4]。但I(xiàn)BS聯(lián)合SRI綜合評價EPI心臟毒性方面國內(nèi)尚未見報(bào)道。本研究IBS技術(shù)和SRI技術(shù)檢測接受EPI化療的腫瘤患者心肌背向散射特性和心肌局部功能及兩者關(guān)聯(lián)性，旨在探討兩種方法綜合評價EPI心臟毒性方面的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：30例患者，年齡37~71歲，平均56歲，組織病理確診為不同部位腫瘤，以前未行化療，現(xiàn)據(jù)腫瘤化療指南準(zhǔn)備行以EPI為主的化療[EPI用量50mg/（m2·次），每一療程為6次]；所有患者化療前心功能正常即LVEF>55%，肝腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有高血壓、冠心病、糖尿病及進(jìn)行過縱隔放療患者不納入本研究。于化療前、達(dá)到EPI累積劑量分別為100mg/m2、200mg/m2、300mg/m224小時后進(jìn)行常規(guī)超聲心動圖和組織多普勒應(yīng)變率成像、心肌背射參數(shù)測定、心率、血壓及體表心電圖測定。

1.2 儀器與方法

儀器 Philips iE33型彩色多普勒超聲診斷儀，S5-1相控陣探頭，頻率為2～4MHz，該機(jī)配有IBS聯(lián)機(jī)分析軟件及應(yīng)變率成像功能。

圖像采集：固定儀器設(shè)置（深度、增益、時間增益補(bǔ)償及橫向增益補(bǔ)償）在整個研究過程中保持不變。采集標(biāo)準(zhǔn)胸骨旁左心室長軸觀背向散射信號的二維圖像，并使左心室長軸觀室間隔和左室后壁信號強(qiáng)度一致。將連續(xù)2.48s內(nèi)62幀圖像以loop形式存入磁光盤待脫機(jī)后分析。

IBS參數(shù)測定：將新月型的聲學(xué)定量分析取樣框（21像素×21像素）置于IVS、LVPW中部心肌層內(nèi)，取樣跟蹤避開心內(nèi)膜或心外膜信號的干擾。記錄每個采樣IBS均值和IBS周期變化幅度（CVIB）等指標(biāo)，用心肌IBS和心包IBS比值作為校正IBS（IBS%），用同一采樣部位心肌IBS值校正CVIB即CVIB%=[CVIB/IBS]×100%。上述所測數(shù)據(jù)均取3次測量的平均值。

應(yīng)變率成像及常規(guī)超聲心動圖檢查：常規(guī)連接心電圖于心尖標(biāo)準(zhǔn)四腔獲取組織多普勒動態(tài)圖像存于機(jī)器硬盤后分析后間隔基底段收縮期峰值應(yīng)變率SR、峰值應(yīng)變ε。用Simpson法在標(biāo)準(zhǔn)心尖四腔觀測定LVEF，并測量左房內(nèi)徑,舒張末期及收縮末期左心室內(nèi)徑標(biāo)準(zhǔn)心尖四腔觀常規(guī)脈沖頻譜取樣線置于二尖瓣瓣尖之間測量左室舒張?jiān)缙诜逯盗魉貳和舒張晚期峰值流速A，計(jì)算E/A。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，分別進(jìn)行t檢驗(yàn)和直線相關(guān)回歸分析，化療前與EPI不同累積之間各種檢查值之間的比較用Student配對t檢驗(yàn)，P< 0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有患者均完成規(guī)定的化療療程，兩組間性別構(gòu)成、年齡、身高、體重和心率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

常規(guī)超聲心動圖指標(biāo)：左房內(nèi)徑、左心室舒張末期及收縮末期內(nèi)徑在EPI化療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。EPI化療組患者30例當(dāng)EPI累積劑量300mg/m2出現(xiàn)舒張功能指標(biāo)異常（E/A<1），其中E/A明顯低于對照組。收縮功能指標(biāo)EF化療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

IBS參數(shù)：化療前IBS曲線為有規(guī)則變化的曲線，舒張末期最大，收縮末期最小，呈正弦波形態(tài)。EPI化療組IBS亦呈周期性變化，但變化幅度減低，曲線較低平（圖1）。EPI化療組患者室間隔與左室后壁IBS%明顯高于化療前組（P<0.05），CVIB和CVIB%明顯低于對照組（P<0.05，P<0.01）（表1）。

SRI參數(shù)：30例患者EPI累積劑量均達(dá)到300mg/m2。與化療前相比較，當(dāng)EPI累積劑量200mg/m2時就觀察到明顯左室局部收縮功能損害：應(yīng)變率SR明顯下降（1.82±0.57/s vs 1.45±0.44/s），而應(yīng)變ε無明顯變化（21.45±5.43%vs 21.15±8.18%）；左室舒張功能出現(xiàn)明顯改變：二尖瓣舒張?jiān)缤砥谘魉俣缺戎礒/A明顯下降 （1.16±0.36 vs 0.93±0.24）；LVEF化療前及在整個化療過程中（累積劑量200~400mg/m2內(nèi)）均值有所下降，但始終在正常范圍內(nèi)且差異無顯著意義，見表1及圖2。

表1 化療前及不同EPI累積劑量化療后IBS積分及SR參數(shù)變化

IBS參數(shù)與心臟整體及局部功能各指標(biāo)的關(guān)系：①30例受檢者共30個心肌節(jié)段的IBS%與SR呈負(fù)相關(guān) （r=-0.483，P<0.05）；而與E/A無相關(guān)（r=0.125，P>0.05）。②所有節(jié)段的CVIB%與SR呈高度正相關(guān)（r=0.459，P<01001）；與E/A明顯相關(guān)（r=0.108，P>0.05）。③所有節(jié)段的CVIB%及IBS%與心臟收縮功能指標(biāo)EF無明顯相關(guān)（r=0.001，P>0.05）。

圖1 EPI化療組IBS亦呈周期性變化，但變化幅度減低，曲線較低平。 圖2 當(dāng)表阿霉素累積劑量200mg/m2時就觀察到明顯左室局部收縮功能損害：室間隔應(yīng)變率SR明顯下降。Figure 1. The less magnitude of cyclical IBS change and the lower curve level in EPI chemotherapy group. Figure 2. Regional left ventricular systolic dysfunction was clearly demonstrated:SR decreased significantly in ventricular septal strain rate when the cumulative dose of EPI increased to 200mg/m2.

3 討論

EPI是新型蒽環(huán)類抗腫瘤藥，其引發(fā)毒性反應(yīng)的脫氧配基的產(chǎn)生率下降，但累積到一定劑量仍可引起不可逆性心肌損害，由于EPI能產(chǎn)生氧自由基和阿霉素醇代謝產(chǎn)物，影響心肌能量代謝和心臟收縮舒張功能，限制了該類藥物的應(yīng)用[1]。蒽環(huán)類抗腫瘤藥心肌毒性早期（亞臨床階段）常規(guī)超聲測量LVEF及心臟腔室大小絕大部分無明顯變化均在正常范圍[2]，因此尋找早期檢測EPI的心臟毒性的無創(chuàng)評價方法，對及時調(diào)整治療方案，降低治療相關(guān)病死率至關(guān)重要。

目前，IBS及SRI技術(shù)應(yīng)用于EPI心肌毒性的評價均見有報(bào)道[3-4]，但兩種方法聯(lián)合評價EPI藥物早期心肌毒性及兩種方法的關(guān)聯(lián)性研究目前尚未見有報(bào)道。IBS參數(shù)的變化可反映EPI復(fù)合化療患者的心肌病理改變[5]，SRI是一種多普勒組織成像新技術(shù)，是從心肌纖維的形變角度提供了一種全新的、定量評價局部心肌運(yùn)動的方法，反映局部心肌本身的變形速率，可準(zhǔn)確地評價局部心肌的收縮和舒張功能[6]，兩種方法聯(lián)合應(yīng)用可從結(jié)構(gòu)和功能兩方面早期評價EPI心肌毒性。在我們的研究中EPI化療組與化療前比較30例患者未有左室整體收縮功能異常，但在累積劑量200mg/m2時就出現(xiàn)收縮期峰值SR下降，IBS%明顯高于化療前，CVIB%低于正常組，IBS曲線變平坦，波動幅度減小，IBS%及CVIB%與SR相關(guān)明顯，表明IBS%及CVIB%可作為評價心肌病變程度與轉(zhuǎn)歸的一種量化指標(biāo)。

我們研究發(fā)現(xiàn)EPI在累積劑量200mg/m2時就出現(xiàn)后間隔收縮期峰值SR下降，表明左室局部心肌收縮活動減弱，而研究表明EPI累積劑量為356~388mg/m2時出現(xiàn)左室舒張功能不全，當(dāng)累積劑量為533mg/m2時心力衰竭包括出現(xiàn)左室收縮功能不全和舒張功能不全[7]，表明200mg/m2目前在臨床被認(rèn)為是一個安全劑量，還不會引起有臨床癥狀的心肌損傷，因此可認(rèn)為峰值SR下降是EPI亞臨床心臟毒性的最早期表現(xiàn)；在累積劑量為200mg/m2時出現(xiàn)左室舒張功能下降。而作為左室整體收縮功能的LVEF在整個化療過程中均未發(fā)現(xiàn)改變，提示EPI化療的患者在左室整體舒張收縮功能正常的情況下心肌已經(jīng)出現(xiàn)了細(xì)微的組織病理學(xué)變化和輕微的局部收縮功能異常。

本研究還表明IBS參數(shù)的變化不僅反映EPI復(fù)合化療患者的心肌病理改變，還可間接反映心肌的收縮及舒張功能改變。EPI復(fù)合化療患者心肌氧化應(yīng)激等機(jī)制有關(guān)，這些機(jī)制導(dǎo)致心肌細(xì)胞變性、斷裂、壞死、凋亡，心肌內(nèi)皮細(xì)胞增生，心肌肥大，間質(zhì)膠原沉積、纖維化等病理改變此即EPI的遲發(fā)性心臟毒性。正是這些病理改變導(dǎo)致了IBS信號的強(qiáng)度發(fā)生改變，IBS強(qiáng)度的變化與心肌膠原含量及心肌纖維化程度直接相關(guān)，心肌存在纖維化及膠原沉積增加時，IBS值較正常心肌明顯增高，CVIB減低[8]。同時這些改變使心室舒張順應(yīng)性降低，表現(xiàn)出心臟舒張功能減退[9]，同時由于IBS的強(qiáng)度與心肌膠原含量、膠原沉積及膠原纖維走向有關(guān)[10]，但這些心肌纖維化改變在EPI早期并不明顯，這可能是本研究中IBS參數(shù)與左室舒張功能指標(biāo)相關(guān)性不明顯的原因。收縮期心肌細(xì)胞增粗，單位面積內(nèi)心肌細(xì)胞數(shù)量減少，反射界面也就相對減少，IBS信號減弱；舒張期心肌細(xì)胞變細(xì)，單位面積內(nèi)心肌細(xì)胞數(shù)量增加，反射界面也相對增加，IBS信號增強(qiáng)。心肌病變時，由于心肌細(xì)胞收縮能力下降，收縮期增粗變形的能力減低，單位面積內(nèi)心肌細(xì)胞數(shù)量變化幅度減小，勢必造成CVIB減低，IBS曲線變平坦。因此，CVIB值能一定程度上反映心肌組織的收縮功能[11]。

綜上所述，IBS參數(shù)測定及SRI技術(shù)從結(jié)構(gòu)和功能上可早期（累積劑量為200mg/m2）綜合評價EPI心臟毒性，IBS參數(shù)的變化不僅反映EPI復(fù)合化療患者的心肌病理改變，還可間接反映局部心肌收縮功能改變。

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