張 敏 李春艷 郝曉甍 張 瑾

內(nèi)分泌治療是乳腺癌治療的重要手段之一。20世紀(jì) 70年代,三苯氧胺問世,作為內(nèi)分泌治療的主要藥物之一,一直是乳腺癌內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。第三代芳香化酶抑制劑的問世動搖了三苯氧胺的一線治療地位,它可以抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素,而這正是絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素的主要來源[1]。本研究分析了阿那曲唑一線治療 301例絕經(jīng)后晚期乳腺癌的臨床資料,顯示了阿那曲唑?qū)^經(jīng)后晚期乳腺癌具較好的治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

全國 20個臨床中心,2004年 1月至 2004年 12月共收治 301例絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者,原發(fā)腫瘤臨床 TNM分期:Ⅰ期 11例;Ⅱ期 128例;Ⅲ期 162例。將患者按照年齡分組,＜70歲組 181例;≥70歲組120例。非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移組[骨轉(zhuǎn)移和(或)軟組織轉(zhuǎn)移]共 185例;肝臟以外的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移組共 88例;肝臟轉(zhuǎn)移組共 28例。按激素受體狀態(tài)可分為激素受體雙陽性患者組即 ER(+)PR(+)組,共 211例;激素受體單陽性患者組即 ER(+)PR(-)組(62例)及 ER(-)PR(+)組(12例);激素受體雙陰性患者組即 ER(-)PR(-)組,共 9例;另外還有 7例激素受體狀況不明患者,未進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

原發(fā)腫瘤均接受根治性手術(shù)治療,本組 55.8%(168/301)患者曾接受術(shù)后輔助化療,40.9%(123/301)患者曾接受術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療,接受術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療患者中 83.7%(103/123)服用它莫昔芬治療,余接受來曲唑治療。35.9%(108/301)患者曾接受術(shù)后輔助放療。

1.2 研究方法

出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者至少有 1個可測量病灶,所有患者接受阿那曲唑治療(1 mg,每天 1次),如出現(xiàn)疾病進(jìn)展,則停藥或改用其他方案。采用免疫組化法檢測患者雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)水平。療效評價標(biāo)準(zhǔn):根據(jù) WHO制定的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(SD)和進(jìn)展(PD),CR+PR為總有效率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用 SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,兩組間均數(shù)比較采用 t檢驗,計數(shù)資料比較采用 χ2檢驗,以 P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

301例患者均可評價療效[總客觀緩解率(ORR),中位至疾病進(jìn)展時間(TTP)]。中位顯效時間為 2.5個月,CR為 11.6%,PR為 38.2%。總客觀緩解率(ORR)為 49.8%。中位至疾病進(jìn)展時間(TTP)為 12個月。1、3、5年生存率分別為 90.7%(273/301)、31.6%(95/301)、0.01%(3/301)。

阿那曲唑?qū)Σ煌D(zhuǎn)移部位、年齡、激素受體狀態(tài)的晚期絕經(jīng)后乳腺癌患者的療效見表 1。

表1 阿那曲唑治療 301例晚期絕經(jīng)后乳腺癌患者的療效(例,%)

2.1 中位至疾病進(jìn)展時間(TTP)

年齡 70歲以上組 TTP為 9個月,明顯長于 70歲以下組(20個月),且兩者間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),說明對高齡患者,阿那曲唑治療后疾病進(jìn)展的風(fēng)險更小。本組中,非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移組 TTP為 15個月,優(yōu)于肝臟以外內(nèi)臟轉(zhuǎn)移組 8個月,明顯優(yōu)于肝臟轉(zhuǎn)移者(4個月),說明對于無肝臟轉(zhuǎn)移者,阿那曲唑治療后疾病進(jìn)展的風(fēng)險更小。

2.2 總客觀緩解率(ORR)

年齡≥70歲以上患者 ORR為 64.2%(77/120),明顯高于 ＜70歲者(40.3%)(73/181),且兩者間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),說明對高齡患者,阿那曲唑治療后獲得完全緩解和部分緩解的可能性更高。非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移組 ORR為 61.9%(115/185),明顯高于肝臟以外內(nèi)臟轉(zhuǎn)移組(37.9%,33/88),且兩者間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),更高于肝轉(zhuǎn)移組(7.1%,2/28)兩者間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),說明對于非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者,阿那曲唑治療的完全緩解率(13.8%,26/185)和部分緩解率(48.1%,89/185)更高。

2.3 激素受體雙陽性患者療效

激素受體雙陽性組 TTP 25個月,明顯優(yōu)于激素受體單陽性組[ER(+)PR(-)組為 10個月、ER(-)PR(+)組為 11個月];激素受體雙陽性組 ORR為57.8%(122/211),明顯優(yōu)于激素受體單陽性患者組[ER(+)PR(-)組為 33.9%,ER(-)PR(+)組為33.3%],且兩者間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),結(jié)果阿那曲唑?qū)τ诖?、孕激素受體雙陽性晚期乳腺癌患者的療效顯著。

2.4 激素受體單陽性患者療效

激素受體單陽性患者組中 ER(+)PR(-)組 TTP為 10個月,ORR為33.9%(21/62);ER(-)PR(+)組TTP為 11個月,ORR為 33.3%(4/12),TTP及 ORR兩組比較均無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.5 生存率

3年生存率各組間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P均 ＜0.05),見表 2。

表2 不同年齡、轉(zhuǎn)移部位及受體狀況乳腺癌患者生存情況(例,%)

3 討論

自 20世紀(jì)中期人們逐漸認(rèn)識到乳腺癌是 1種激素依賴的全身性疾病,故單純的外科治療開始為外科手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療以及放療相結(jié)合的綜合治療所取代,并可以因此提高乳腺癌患者的長期生存率。而對于晚期乳腺癌,化療和內(nèi)分泌治療則是 1個更為重要的治療手段。

隨著人口老齡化的到來,65歲以上的晚期乳腺癌患者越來越多,老年患者的乳腺癌雌激素受體多為陽性,且這些患者多伴有一些內(nèi)科疾病,很難耐受手術(shù)、化療和放療等治療,而內(nèi)分泌治療則安全得多,晚期乳癌的治療目標(biāo)是延長生存時間,同時保持較好的生活質(zhì)量,這種優(yōu)勢在內(nèi)分泌治療中更為突出。

20世紀(jì) 70年代,三苯氧胺問世,作為內(nèi)分泌治療的主要藥物之一,一直是乳腺癌內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。第三代芳香化酶抑制劑的問世動搖了三苯氧胺的一線治療地位,它可以抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素,而這正是絕經(jīng)后老年婦女體內(nèi)雌激素的主要來源。早期研究證實對于三苯氧胺失敗絕經(jīng)后患者應(yīng)用第三代芳香化酶抑制劑有效[2]。而且由于長期應(yīng)用三苯氧胺會有諸如潮紅、陰道流血等不良反應(yīng),發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的危險性會上升 2～5倍,還增加血栓栓塞性事件的發(fā)生率,近年來已經(jīng)進(jìn)行了多項研究,例如 ATAC試驗、BIG1-98試驗、IES-031試驗、MA-17臨床試驗,研究結(jié)果已經(jīng)表明,第三代芳香化酶抑制劑已經(jīng)在乳腺癌輔助治療領(lǐng)域療效超過三苯氧胺,并且不良反應(yīng)的發(fā)生率低于三苯氧胺[3～7]。

研究選取了 301例術(shù)后出現(xiàn)不同部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。絕經(jīng)后患者多伴有一些內(nèi)科疾病,很難耐受含蒽環(huán)類藥物化療,而采取新一代的芳香化酶抑制劑阿那曲唑內(nèi)分泌治療。研究結(jié)果表明 70歲以上組患者阿那曲唑治療后發(fā)生疾病進(jìn)展的風(fēng)險更低,獲得完全緩解和部分緩解的可能性更高。70歲以上老年女性乳腺腺體及卵巢萎縮、功能喪失完全,體內(nèi)雌激素完全由周圍組織來源的雄激素轉(zhuǎn)化,故阿那曲唑?qū)Υ萍に刈钄喔鼜氐?故治療效果更好。阿那曲唑治療可能給非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者帶來更多益處。阿那曲唑抑制由周圍組織如脂肪、腎上腺等來源的雄激素轉(zhuǎn)化成的雌激素,故對于骨轉(zhuǎn)移、皮膚轉(zhuǎn)移等晚期乳腺癌作用更具針對性,此外,周圍組織轉(zhuǎn)移癥狀出現(xiàn)早,易被察覺而得到較早的治療。肺、腦等肝外內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者,其轉(zhuǎn)移內(nèi)臟功能受損,且絕經(jīng)后患者多伴有內(nèi)科疾病,身體狀況欠佳,對治療的耐受性不好,而乳腺癌肝臟轉(zhuǎn)移后,肝臟功能受到一定程度損失,從而影響雌激素在肝臟的滅活,故疾病進(jìn)展迅速,所以阿那曲唑的治療效果不明顯。阿那曲唑治療對于雌、孕激素受體雙陽性晚期乳腺癌患者療效顯著,這可能與阿那曲唑在腫瘤細(xì)胞上作用位點多,對腫瘤抑制更為完全有關(guān),這與文獻(xiàn)中的結(jié)論一致[6]。

因為本研究所選取病例均為轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)病例,故其 5年生存病例數(shù)少,生存率低,但其 1年生存率較高,這一點說明絕經(jīng)后患者對于阿那曲唑治療反應(yīng)好,在各亞組中,70歲以上組、非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移組及受體雙陽性組其3年生存率明顯高,充分證實以上結(jié)論。

第三代芳香化酶抑制劑阿那曲唑作為絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者內(nèi)分泌一線治療選擇,能夠有效提高疾病客觀緩解率和延長疾病進(jìn)展時間。特別是對于非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和絕經(jīng)后期,特別是 70歲以上高齡患者效果更佳。對于雌孕激素受體均陽性晚期乳腺癌患者療效優(yōu)于雌或孕激素受體單一陽性者。

根據(jù)目前已經(jīng)取得的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床實踐中取得的療效,第三代芳香化酶抑制劑阿那曲唑作為絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者內(nèi)分泌一線治療選擇,為延長患者生存期、特別是延長高質(zhì)量的存活時間提供了更可靠的保障[8]。

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