周瑾艷,譚 慧,楊勝園,吳朝陽(yáng)

（湖南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，化學(xué)生物傳感與化學(xué)計(jì)量學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南長(zhǎng)沙410082）

0 引言

今天，液晶顯示器無處不在。手表、計(jì)算器、計(jì)量器、電腦、電視等的顯示器件中都有它的身影。從被偶爾發(fā)現(xiàn)到普及應(yīng)用于電子工業(yè)，僅僅數(shù)載時(shí)光。70年代，集成電路的出現(xiàn)極大地推動(dòng)了液晶在顯示器件中的高速發(fā)展。同時(shí)，液晶液被成功應(yīng)用到溫度傳感器、水流計(jì)、壓力分布計(jì)等計(jì)量?jī)x表中。作為特殊的“敏感元件”，液晶分子近年來也被引入傳感器領(lǐng)域，尤其是生命科學(xué)研究中，用于構(gòu)建液晶生物傳感器，初露鋒芒。

1 液晶分子概述

1.1 液晶分子的發(fā)現(xiàn)

1888年，奧地利科學(xué)家Friedrich Reinitzer（1857-1927）在研究中不經(jīng)意發(fā)現(xiàn)了一種奇怪的有機(jī)化合物[1]，它有兩個(gè)熔點(diǎn)。把它的固態(tài)晶體加熱到145℃時(shí)，便熔成帶有彩色的液體，只不過是渾濁的，而一切純凈物質(zhì)熔化時(shí)卻是透明的。如果繼續(xù)加熱到175℃時(shí)，它似乎再次熔化，色彩消失，變成清澈透明的液體。1920年，德國(guó)物理學(xué)家 O.Lehmann（1855-1922）把處于“中間地帶”的渾濁液體叫做液晶 （Liquid Crystal，簡(jiǎn)稱LC）[2]。它好比是既不象馬，又不象驢的騾子，所以有人稱它為有機(jī)界的騾子。液晶自被發(fā)現(xiàn)后，人們并不知道它有何用途，直到1968年，人們才把它作為電子工業(yè)上的材料。

1.2 液晶分子的分類

液晶分子依其排列方式主要分為三種：向列型（nematic）、層列型(smectic)、膽固醇型(cholesteric)，如圖1。

向列型：液晶分子長(zhǎng)軸方向有序，方向有序的距離約數(shù)千埃。

層列型：液晶分子除了方向一致性外，還具有層狀結(jié)構(gòu)，層與層之間可以相互移動(dòng)。

膽固醇型：液晶分子不具層狀結(jié)構(gòu)，液晶分子方向沿螺旋軸形成連續(xù)扭轉(zhuǎn)的方向變化并與螺旋軸垂直。

圖1 三種液晶分子排列示意圖Fig.1 Schematic arrangement of liquid crystal

除了依分子排列方式分類外，根據(jù)生成方法的不同，液晶分子也可以分為：熱致型液晶(thermotropic)、溶致型液晶（lyotropic）。

熱致型：熱致型液晶主要根據(jù)溫度的變化產(chǎn)生不同的液晶相。當(dāng)溫度從低溫上升時(shí)，固態(tài)晶格結(jié)構(gòu)消失而形成分子有序的排列，如圖2。

圖2 熱致型液晶隨溫度排列示意圖Fig.2 Schematic arrangement of thermotropic liquid crystal with the temperature

溶致型：溶致型液晶存在于溶液體系中，當(dāng)溶質(zhì)與溶劑在適當(dāng)?shù)谋壤龝r(shí)，雙親性溶質(zhì)在溶劑中形成特殊的排列結(jié)構(gòu)而產(chǎn)生液晶相，通過改變?nèi)芤旱臐舛纫援a(chǎn)生不同的液晶相結(jié)構(gòu)。例如十二烷基硫酸鈉族的磺酸鹽等的肥皂水溶液均具有液晶性，當(dāng)肥皂水溶液濃度高時(shí)，則會(huì)出現(xiàn)多種雙折射性的中間相，可粗分濃度低時(shí)出現(xiàn)Middle相（又稱Hexagonal相），及濃度高時(shí)的Lamella相（又稱 Neat相），如圖3。

1.3 液晶分子特性

液晶分子是介于液態(tài)和晶態(tài)之間一種高分子有序材料，有不完全的取向長(zhǎng)程有序和位置有序，既有液體一樣的流動(dòng)性，也有類似晶體的各向異性。其主要特性就是光學(xué)各向異性，或稱雙折射性(birefringence)，即：自然光通過偏振片變成線性偏振光，當(dāng)線性偏振光通過各向異性的液晶后，發(fā)生雙折射分解為尋常光（O-ray）和異常光(E-ray)，尋常光的偏振方向垂直其前進(jìn)方向和光軸構(gòu)成的平面并與波陣方向平行，異常光的偏振方向平行于前進(jìn)方向和光軸構(gòu)成的平面并與波陣方向平行（圖4）。

液晶分子的折射率為ne和no，ne定義為偏振方向與液晶光軸方向相平行時(shí)所測(cè)得的折射率；

圖3 肥皂水溶液形成的溶致型液晶分子排列示意圖Fig.3 The arrangement diagram of lyotropic liquid crystal formed soap solution

圖4 入射光進(jìn)入雙折射晶體中發(fā)生偏光示意圖Fig.4 Incident was polarized into the birefringent crystal

no定義為偏振方向與液晶光軸方向相垂直時(shí)所測(cè)得的折射率，一般定義液晶折射率異向性Δn=ne-no。若ne＞no,則Δn＞0，此時(shí)將液晶稱為正型液晶；若ne＜no,則Δn＜0，此時(shí)將液晶稱為負(fù)型液晶（如圖5）。

若光是斜向入射，則其折射率（neff）符合下列公式：

其中，θ為入射光與液晶光軸的夾角，因而，不同方向的入射光，對(duì)雙折射的液晶介質(zhì)，就會(huì)有不同的折射率，相對(duì)來說也會(huì)有不同的相位延遲（Δφ）：

通過不同的相位延遲參數(shù)改變達(dá)到入射光偏振狀態(tài)，在檢偏片調(diào)節(jié)下可使入射光穿過或不穿過檢偏片形成亮態(tài)或暗態(tài)。

1.4 液晶配向的方法

液晶生物傳感器原理主要是基于上述液晶分子的特性，通過處理基底誘導(dǎo)液晶發(fā)生向列變化，調(diào)變偏光圖像亮暗強(qiáng)度。因此，內(nèi)部液晶分子的排列結(jié)構(gòu)，直接影響傳感器的性能，而要控制液晶分子排列的好壞，則取決于液晶配向技術(shù)[3]。液晶配向主要是利用基板表面的配向處理，形成薄膜的配向?qū)樱⒔栌梢壕Х肿娱g的范德華力、偶極間引力、氫鍵等相互作用力[4]，使得液晶分子呈現(xiàn)有秩序的排列。

圖5 液晶的雙折射率異向性圖Fig.5 The birefringence of liquid crystal anisotropy

液晶生物傳感器的研究中，使得液晶分子排列整齊的配向方法主要有兩種[5～6]：物理方法：即摩擦配向法 （也是構(gòu)建液晶顯示器件的主要方法）和化學(xué)法。

1.摩擦法（rubbing）是傳統(tǒng)的液晶配向方法。原先平滑的表面經(jīng)摩擦后產(chǎn)生定向的溝槽或刮痕，液晶分子在溝槽誘導(dǎo)下按一定方向排列，而達(dá)到配向效果，液晶長(zhǎng)軸排列方向平行于摩擦方向[7～8]。這種方法操作簡(jiǎn)單，技術(shù)成熟，使用范圍廣，可連續(xù)生產(chǎn)。但這種傳統(tǒng)的摩擦法也存在如靜電干擾、摩擦絨布掉毛、灰粒吸附等不足，這些都將嚴(yán)重影響配向效果。

早在1995年，Kim等[9]利用掃描原子力顯微鏡（SFM）研究了摩擦配向過程。研究發(fā)現(xiàn)，隨著摩擦強(qiáng)度（rubbing strength,RS）的增強(qiáng)，所獲得的溝槽越深（如圖6）。同年，Huang[10]也研究發(fā)現(xiàn)了通過摩擦烷基鏈的聚酰亞胺膜能有效誘導(dǎo)液晶分子整齊排列。隨后，Abbott小組[11]用機(jī)械摩擦法使BSA組裝膜誘導(dǎo)液晶分子排列，而構(gòu)建良好的BSA液晶傳感器。在此基礎(chǔ)上，該小組[12]又研制出IgG液晶傳感器，液晶分子在摩擦后的BSA膜上成有序排列，通過交聯(lián)劑作用，交聯(lián)上IgG后，打亂了液晶的有序性，而達(dá)到檢測(cè)IgG的效果。此小組的一系列研究成果開啟了液晶生物傳感技術(shù)的新篇章。

圖6 不同摩擦強(qiáng)度下摩擦基底的SFM圖像[9]Fig.6 A sequence of SFM images showing the effect of increasing rubbing strength(RS)[9]

2.化學(xué)法配向制程主要原理在于通過在基底表面構(gòu)筑有序的納米溝槽結(jié)構(gòu)，液晶分子在這些納米結(jié)構(gòu)上有序的排列。文獻(xiàn)報(bào)道的基底修飾方法有：噴金法[13～14]，DNA 雜交法[15～16]，分子印跡法[17～18]，分子組裝法[19～24]（單分子組裝、混合分子組裝）等。

噴金法：通過在干凈玻片基底上有角度地噴射一層金（如圖7），金膜在基底上成波浪狀分布，峰高大小分布在2～100 nm范圍內(nèi)。液晶分子在這種特殊表面呈有序分布。通過自組裝將生物分子固定在這種起伏的表面，生物分子有效填埋起伏的金膜，而使液晶出現(xiàn)偏光現(xiàn)象，達(dá)到檢測(cè)生物分子的目的。

DNA雜交法：這種修飾方法主要借助DNA雜交前后的組裝密度的變化。單鏈DNA（ss-DNA）修飾的基底表面，組裝密度小，液晶分子（15～20 ?）在與 ss-DNA（68?）空間相互作用下，整齊排列。這時(shí)，ss-DNA充當(dāng)著液晶垂直配向膜（如圖8a）。然而，當(dāng)DNA雜交后，分子組裝密度增大，DNA分子自由空間減小，滲透到其間的液晶也減少，這就實(shí)現(xiàn)了液晶從垂直到平行排列的轉(zhuǎn)化（圖8b）。

圖7 波浪狀金膜上組裝生物分子誘導(dǎo)液晶排列[13]Fig.7 Schematic illustration of the change in surface roughness caused by the binding of biomolecules to ligands hosted within a SAM of molecules supported on a gold film[13]

圖8 DNA雜交對(duì)液晶取向排列的影響[15]Fig.8 The effect of DNA hybridization to liquid crystal orientation[15]

分子印跡法：分子印跡法是基于模板分子(印跡分子)與聚合物單體接觸時(shí)形成多重作用點(diǎn)，通過聚合過程這種作用就會(huì)被記憶下來，當(dāng)模板分子除去后，聚合物中就形成了與模板分子空間構(gòu)型相匹配的具有多重作用點(diǎn)的空穴，這樣的空穴將對(duì)模板分子及其類似物具有選擇識(shí)別特性[17]。Abbott小組[18]借用這種原理，在基底表面印跡免疫結(jié)合物，使表面成間隔空腔結(jié)構(gòu)。如圖9所示，在凹槽型模板上固定生物素標(biāo)記的BSA，再與抗-BSA的IgG免疫結(jié)合后，印跡到金表面，基底表面形成凹槽結(jié)構(gòu)，液晶在這層印跡膜上定向排列。

圖9 分子印跡-液晶傳感器原理[18]Fig.9 The principle of Molecular Imprinting-Liquid Crystal Sensors[18]

分子組裝法：通過對(duì)基底組裝本身對(duì)液晶有誘導(dǎo)效應(yīng)的有機(jī)分子，以達(dá)到配向效果。這些分子有些單獨(dú)使用即可達(dá)到配向作用，如DMOAP（N,N-二甲基-N-十八烷基-3-氨丙基三甲基硅烷）[19～22]；而有些則需要不同分子混合組裝[23～24]。DMOAP結(jié)合到玻片基底后，有一條長(zhǎng)鏈狀的烷基鏈，此結(jié)構(gòu)使得液晶分子依長(zhǎng)鏈狀方向排列，而成垂直配向結(jié)果。利用此方法構(gòu)建DNA液晶傳感器，此方法取得良好的信噪比，并具有DNA無損性。

Shah等[23]通過不同pH的硅烷試劑修飾液晶盒的上下玻片，使得液晶在不同pH下呈現(xiàn)不同的排列方式。研究發(fā)現(xiàn)，液晶在HOOC(CH2)10SH修飾的基底上，平行于金沉積表面，而在HO(OCH2CH2)2(CH2)10SH修飾的基底，垂直與基底表面。他們推測(cè)這是由于隨著基底修飾膜pH的增加，液晶分子與羧基的氫鍵作用受到抑制，而造成液晶排列方式的改變。

2 液晶生物傳感器在生命科學(xué)中的應(yīng)用

液晶分子作為一種良好的敏感材料，是基于它對(duì)外界刺激物（如電場(chǎng)或磁場(chǎng)）的快速反應(yīng)。而且，由于各向異性，有序排列的液晶會(huì)被引入的抗體分子或細(xì)胞打亂。而這種排列上的變化可通過光學(xué)信號(hào)傳達(dá)，初始狀態(tài)的任何變化與引入物的性質(zhì)和濃度有關(guān)，這正是液晶可用于生物傳感器的原理。

由1.2可知，液晶可分為熱致型液晶 （如5CB）和溶致型液晶。熱致型液晶用于生物傳感器中，其優(yōu)勢(shì)在于能與小分子（如蛋白質(zhì)）兼容，但不能在水相中進(jìn)行。此外，熱致型液晶具有一定的毒性。溶致型液晶雖然無毒，且能與水兼容，但操作困難且只能用于大分子檢測(cè)，如整個(gè)細(xì)胞。

2.1 免疫分析

早在1998年，Abbott與合作者開辟了液晶用于檢測(cè)生物分子的新領(lǐng)域[13]。在隨后的報(bào)道中，Abbott小組研究了關(guān)于金-硫醇自組裝膜對(duì)液晶錨定作用[25]。研究旨在確定能否通過液晶5CB排列的擾亂程度來定量結(jié)合的IgG。5CB在24℃～35℃范圍內(nèi)表現(xiàn)出液晶特性，在液晶生物研究領(lǐng)域，被最常使用。IgG結(jié)合在自組裝膜上，兩片修飾有自組裝膜的基底玻片面對(duì)面地組成液晶盒，中間留有約10 mm的間隙。5CB加熱到液態(tài)，通過毛細(xì)管作用力被注射到液晶盒中，待冷卻到液晶相，即可用偏光顯微鏡觀察它的偏光信號(hào)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)了結(jié)合的蛋白質(zhì)與液晶偏光信號(hào)之間的聯(lián)系，為后來的液晶傳感器用于定量檢測(cè)生物分子奠定了基礎(chǔ)。

上述研究結(jié)果也間接證實(shí)了同一實(shí)驗(yàn)小組2001年的報(bào)道[26]。通過摩擦BSA標(biāo)記的生物素膜，產(chǎn)生納米微結(jié)構(gòu)，對(duì)5CB起定向作用。這種配向方法為BSA標(biāo)記的生物素與其抗生物素IgG之間的免疫反應(yīng)提供一種良好的檢測(cè)手段。低濃度的IgG對(duì)液晶均一排列產(chǎn)生輕微的擾亂，而高濃度時(shí)，擾亂程度加大，也就表明，液晶受擾亂程度與結(jié)合BSA的IgG量有關(guān)。該小組進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[24]，如同基底表面形貌對(duì)于5CB的影響，IgG-抗體復(fù)合物對(duì)液晶5CB的響應(yīng)取決于該復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。然而，根據(jù)一定的結(jié)構(gòu)，對(duì)IgG-抗體復(fù)合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾會(huì)限制5CB定向排列的能力。

2.2 蛋白質(zhì)分析

Luk等[27～28]精心設(shè)計(jì)了優(yōu)良的組氨酸激酶液晶傳感器。在三（乙二醇）烷基硫醇修飾的基底上固定His-tag MEK酶，捕獲抗-MEK IgG與之結(jié)合，免疫蛋白復(fù)合物修飾的基底改變液晶排列狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)對(duì)His-tag MEK酶的檢測(cè)。在他們隨后的研究中又發(fā)現(xiàn)了一有趣的事實(shí)：5CB的光學(xué)信號(hào)與蛋白質(zhì)共價(jià)鍵合在金表面的排列狀態(tài)有關(guān)。

Guzman 2005年研究了在液晶溶液中隨機(jī)分散和有序分布的納米顆粒對(duì)其影響[29]。對(duì)于高濃度的納米粒子，各向異性的液晶5CB保持了單域取向，但對(duì)周期性吸附的納米粒子則不盡相同。這些納米級(jí)粒子大小與蛋白質(zhì)和病毒分子相當(dāng)。此研究通過正交偏光狀態(tài)下的偏光圖像確定了納米顆粒對(duì)液晶疇結(jié)構(gòu)的影響。由此，也考察了液晶生物傳感器的敏感性。

傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)分析主要依靠于紫外和可見吸收光譜分析。Xue和Yang[30]報(bào)道了一種準(zhǔn)確、可靠的液晶蛋白分析法。該方法可用于檢測(cè)濃度非常低的IgG,BSA,抗IgG的FITC和抗生物素的 FITC (5.0 μg/mL,6.0 μg/mL,0.40 μg/mL 和0.37 μg/mL)。但是這種方法只能提供一個(gè)簡(jiǎn)單的肯定或否定的回答。

2.3 核酸分析

Kim和合作者們研究了DNA芯片上DNA雜交所引起液晶向列變化[15]。該小組證實(shí)了DNA雜交引起5CB各向異性的變化通過肉眼可測(cè)。Lai等的研究開啟了DNA無損檢測(cè)的大門[19]。他們?cè)赥EA/DMOAP修飾的基底表面，制成DNA芯片。DNA即可誘導(dǎo)液晶5CB發(fā)生向列變化，偏光圖像由黑暗轉(zhuǎn)為明亮，且DNA固定區(qū)和無DNA區(qū)現(xiàn)象差別顯著。更重要的是，該方法不會(huì)破壞固定上的核酸鏈，將液晶溶液清洗掉，DNA單鏈仍可與目標(biāo)鏈雜交，通過熒光信號(hào)可證明。Andrew和Daniel結(jié)合了陽(yáng)離子表面活性劑（OTAB），構(gòu)建了DNA液晶傳感器[16]。通過二次誘導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)對(duì)DNA的低濃度檢測(cè)，檢測(cè)下限可達(dá)50 fmol，且能很好的區(qū)別一個(gè)堿基錯(cuò)配的DNA。

2008年，Lockwood[31]報(bào)道了單分子磷脂在液晶-水相界面中的特殊作用。寡肽聚合膜在液晶-水相界面，有選擇的實(shí)現(xiàn)磷脂的傳遞。從液晶5CB的光學(xué)定向信號(hào)即可看出水相到液晶相的傳遞。據(jù)此推斷，通過酶動(dòng)力傳遞特定磷脂，可間接測(cè)定酶活力。同小組[32]也報(bào)道了關(guān)于在5CB-水相交界面上的單分子磷脂與蛋白質(zhì)之間的相互作用。只有特定的蛋白質(zhì)才能引起5CB光學(xué)信號(hào)的變化。

2.4 溶致型液晶的運(yùn)用

除了5CB，研究者們還發(fā)現(xiàn)了一種特殊的聚合物分散型液晶-一種溶致型液晶相[33]。色甘酸磷酸鈉鹽-DSCG溶于不同的多羥基水化物中，被水乳膠包裹，呈現(xiàn)表面活性劑性質(zhì)，與同濃度的熱致型液晶相比，雙折射性更強(qiáng)。這種聚合物液晶被用于藥物傳遞檢測(cè)中。

使用熱致型液晶時(shí)，配體和受體需要在液晶加入前結(jié)合，而溶致型液晶則可先讓配體與液晶相達(dá)到平衡，加入受體后，液晶向列變化。這樣使得實(shí)驗(yàn)?zāi)茉谏項(xiàng)l件進(jìn)行（如體液或細(xì)胞液中）。

Abbott小組[12]2002年運(yùn)用月桂酸鉀酯/正癸醇和水的混合物制得溶致型液晶，以檢測(cè)IgG。2006年，該小組[34]在進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)一種新的液晶：β-氨基酸的螺旋低聚體。這種短的β-多肽在水中能構(gòu)成溶致型液晶，這樣大大擴(kuò)展了液晶生物傳感技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域。Woolverton的研究[35]也提出了一種簡(jiǎn)單、有效的溶致型液晶傳感器，用于檢測(cè)微生物。病原體存在下，免疫復(fù)合物的加入打亂了DSCG的有序性。這種快速的變化有望實(shí)現(xiàn)液晶生物傳感技術(shù)的在線實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。

3 液晶生物傳感器的展望

從最初化學(xué)家們的好奇發(fā)現(xiàn)，到現(xiàn)在液晶顯示器的大批量生產(chǎn)，液晶分子引領(lǐng)了現(xiàn)代工業(yè)技術(shù)的新潮流。同時(shí)，它對(duì)外界刺激（電場(chǎng)或磁場(chǎng)）的高靈敏性與現(xiàn)代集成電路的高速發(fā)展，給電子工業(yè)帶來一場(chǎng)空前的革命。

隨著近年來科學(xué)家們對(duì)液晶用于生物分析領(lǐng)域的極大關(guān)注，液晶似乎又開啟了它應(yīng)用領(lǐng)域的巨大篇章。盡管液晶生物傳感器的研究還處于初級(jí)階段，但發(fā)展勢(shì)態(tài)良好。在短短一代人的時(shí)間里，液晶生物傳感器就已被用于病原體檢測(cè)、重大疾病診斷、基因組學(xué)分析等領(lǐng)域。隨著科學(xué)技術(shù)之間的相互滲透，酶聯(lián)免疫法、SPR、熒光分析等方法與液晶生物傳感技術(shù)相結(jié)合，可以發(fā)展更靈敏更快速的傳感器，且可望實(shí)現(xiàn)液晶傳感器的微型化和自動(dòng)化。便攜式液晶傳感儀用于疾病診斷可使病人無需在醫(yī)院漫長(zhǎng)的等待，在家即可自我檢測(cè)。如同對(duì)集成電路工業(yè)的推動(dòng)一樣，液晶液將給基因組學(xué)的發(fā)展帶來又一次風(fēng)暴。

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