蔣太生 王曉慶 徐 行 朱海明 江蘇省高郵市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科(高郵 225600)

奧沙利鉑(oxaliplatin,L-OHP)是繼順鉑和卡鉑之后的第三代鉑類抗癌藥,抗癌譜廣、毒副反應(yīng)輕微是其主要特點(diǎn),但該藥的外周神經(jīng)毒性發(fā)生率卻高達(dá)90%,是其劑量限制性毒性。目前臨床上尚缺乏有效的防治手段[1],我科從2006年 1月到 2009年 1月采用自制的甘桂龍牡膠囊防治 L-OHP神經(jīng)毒性,取得了較好的效果,現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料 54例住院胃腸道腫瘤患者均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診。一般功能狀態(tài)評(píng)分(performance status,PS)≤2;預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;化療前肝腎功能、血、尿常規(guī)、心電圖均無明顯異常,神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征;排除原有神經(jīng)系統(tǒng)疾病及可能引起末梢感覺異常的糖尿病患者。 54例患者被隨機(jī)分成兩組,治療組 29例 ,其中男 20例 ,女 9例;年齡 35～74歲 ,中位年齡 55歲;24例 PS為 0～1,5例 PS為 2;食管癌 5例,胃癌14例 ,結(jié)直腸癌10例。對照組 25例 ,其中男 18例 ,女 7例;年齡 31～73歲 ,中位年齡 53歲;21例PS為 0～1,7例 PS為 2;食管癌 4例 ,胃癌 12例 ,結(jié)直腸癌 9例。兩組患者各項(xiàng)基礎(chǔ)指標(biāo)均衡,具有可比性。

治療方法 兩組均采用中心靜脈穿刺置管,第 1天用 L-OHP 130 mg/m2,靜脈滴注 3h,亞葉酸鈣(CF)200 mg靜脈滴注 2h,5-氟脲嘧啶(5-FU)0.5 g于 CF滴完后快速靜脈注射,隨后再以 2.4g/m2用便攜式微量泵持續(xù)靜脈滴注 46 h;21d為 1個(gè)周期,每例患者至少完成2個(gè)周期化療?；熐?0 min常規(guī)給予格拉司瓊止吐。囑患者 48 h內(nèi)注意保暖,禁用冷食和接觸冰冷物體。治療組在每次化療的同時(shí)服用甘桂龍牡膠囊(桂枝,甘松,龍骨,牡蠣,甘草按一定比例組合而成,每粒含原藥材0.48 g,由我院制劑室按GMP標(biāo)準(zhǔn)制備),每次 8粒,每日 3次,連續(xù)服用 14 d。

療效標(biāo)準(zhǔn) 采用 L-OHP研發(fā)機(jī)構(gòu) Sanofi-synthe labo公司腫瘤中心針對該藥神經(jīng)毒性建立的專用分級(jí)系統(tǒng)[2]。Ⅰ級(jí):短時(shí)間的感覺遲鈍或感覺異常;Ⅱ級(jí):化療期間持續(xù)存在的感覺遲鈍或異常;Ⅲ級(jí):感覺遲鈍或異常引起功能障礙。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS12.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn),當(dāng)理論數(shù)小于 5時(shí),則采用 Fisher精確概率法檢驗(yàn)。

治療結(jié)果 57例患者均可評(píng)價(jià)療效,結(jié)果如附表所示,化療2、4和 6周期后,治療組神經(jīng)毒性發(fā)生率均低于對照組,并且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對照組有2例病人因L-OHP引起的嚴(yán)重神經(jīng)毒性退出化療,而治療組無因神經(jīng)毒性中止化療者。說明甘桂龍牡膠囊防治LOHP引起的神經(jīng)毒性有效。

附表2 組神經(jīng)毒性發(fā)生情況比較

討 論 L-OHP的神經(jīng)毒性可表現(xiàn)為兩類不同的癥狀[3],一類是短暫的急性綜合征,表現(xiàn)為遇冷后加重的遠(yuǎn)端感覺麻木和(或)感覺異常,可發(fā)生短暫的咽喉感覺障礙,甚至出現(xiàn)呼吸或吞咽困難的感覺,少數(shù)患者可局部肌肉痙攣或疼痛,幾小時(shí)或幾天內(nèi)可自行緩解;另一類是慢性累積神經(jīng)毒性,表現(xiàn)為多周期用藥后深淺感覺的缺失,感覺性共濟(jì)失調(diào)和功能減弱。LOHP引起急性神經(jīng)毒性的機(jī)制可能和它影響了電壓門控鈉離子通道,導(dǎo)致神經(jīng)的高興奮性有關(guān);慢性神經(jīng)毒性發(fā)生機(jī)制尚不清楚,可能是由于長期的鈉通道的興奮性增高導(dǎo)致細(xì)胞的應(yīng)激性過高使神經(jīng)細(xì)胞受損。

根據(jù)中醫(yī)理論,我們試用中藥防治L-OHP引起的神經(jīng)毒性取得了一定的效果。L-OHP引起的神經(jīng)毒性屬中醫(yī)“藥毒”范疇,其臨床表現(xiàn)以遇冷后加重為明顯特征,似屬中醫(yī)“寒毒陰邪”,其性質(zhì)凝滯、收引。腫瘤病人多存在正虛邪盛,氣血兩虛,脈絡(luò)原本空虛失榮,加之寒毒陰邪侵犯,更可導(dǎo)致氣血在脈絡(luò)停滯、凝結(jié)瘀阻,出現(xiàn)體表麻木和(或)感覺異常癥狀,或引起皮膚、腠理、肌肉等組織產(chǎn)生的收縮、緊張、攣急,正如《金匱要略》記載:“邪在于絡(luò),肌膚不仁”。針對此病機(jī),我們采用溫通解毒的方法防治,方中桂枝性甘溫,行里達(dá)表,生發(fā)陽氣,有祛除寒毒陰邪、溫經(jīng)通絡(luò)之能。甘松芳香能開郁醒脾,《本草正義》載有“活絡(luò)通經(jīng)”功能,可助桂枝流氣暢絡(luò);炙甘草益氣補(bǔ)中,緩急止痛,能解百藥毒;煅龍骨、牡蠣鎮(zhèn)靜安神,《本經(jīng)》載其有 “能除拘攣”作用。諸藥合用,溫經(jīng)通絡(luò)解毒,減少了 L-OHP引起的神經(jīng)毒性,使大多數(shù)患者能夠順利完成化療的療程。

我們之所以采用桂枝,甘松及煅龍骨、牡蠣,是受許多學(xué)者常采用能影響神經(jīng)細(xì)胞膜電位,降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性藥物如卡馬西平及鎂鹽、鈣鹽來防治 L-OHP引起的神經(jīng)毒性的啟發(fā)[4]?，F(xiàn)代藥理研究證明,桂枝的成分桂皮醛,具有鎮(zhèn)靜和抗驚厥作用,徐淑梅探討了桂枝對癲癇模型海馬腦片誘發(fā)場電位的影響,發(fā)現(xiàn)桂枝對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸傳遞過程有明顯的抑制,具有抗驚厥作用[5]。甘松具有神經(jīng)營養(yǎng)因子樣功能,為天然神經(jīng)營養(yǎng)劑,并有鎮(zhèn)靜,抗驚厥作用[6]。煅龍骨、牡蠣含有多量鎂鹽、鈣鹽,可能通過調(diào)節(jié)血鎂和血鈣濃度對神經(jīng)興奮性的影響起作用。另外,甘草解毒的有效成分為甘草甜素,水解后生成的葡萄糖醛酸具有保肝解毒和誘導(dǎo)藥酶加工處理毒物之功能,并具有腎上腺皮質(zhì)激素樣抗應(yīng)激反應(yīng)功效,故可解多種藥物中毒[7]?？傊?甘桂龍牡膠囊能防治 L-OHP引起的神經(jīng)毒性,其機(jī)理有待進(jìn)一步研究。

[1] 李 倩.奧沙利鉑的神經(jīng)毒性和防治進(jìn)展[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2006,26(4):430-433.

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