E. William EBOMOYI, Josephine I. EBOMOYI

2003年5月完成的人類基因組學(xué)(HGS)的一大收益就是發(fā)展了與個(gè)性化藥物治療相關(guān)的基因組學(xué)技術(shù)。在美國，錯(cuò)誤用藥是導(dǎo)致病人非必要死亡的首要因素。而使用基因組學(xué)創(chuàng)新儀器發(fā)展的個(gè)性化藥物治療可以明顯減少用藥錯(cuò)誤，治病救人。個(gè)性化藥物最終將會(huì)為醫(yī)師、藥劑師、專家醫(yī)師提供更全面有效的治療方案。另外，還會(huì)大幅減少由藥物濫用引起的巨額花費(fèi)。

美國疾病預(yù)防與控制中心(CDC, Atlanta, GA)2009年12月31日的數(shù)據(jù)顯示了美國排名最靠前的幾種死亡原因：心臟病(631636)；癌癥(559888)；中風(fēng)(腦血管疾病)(137119)；慢性下呼吸道疾病(124583)；事故及意外傷害(121599)；糖尿病(72499)；阿茲海默綜合征(72432)；流感及肺炎(56326)；腎炎、腎臟綜合征及其他腎臟病變(45344)；敗血癥(24234)[1]。但約翰霍普金斯大學(xué)公共健康和醫(yī)學(xué)學(xué)院健康政策管理和兒科部(Baltimore, MD)的著名教授Barbara Starfield又?jǐn)U展羅列了其他一些死亡原因：每年有7000人死于非必要手術(shù)，20000人死于其他醫(yī)院失誤，80000人死于院內(nèi)感染，106000人死于合理的處方治療藥物的副作用[2]。如果在醫(yī)學(xué)上把這些由治療引發(fā)的死亡歸類的話可在死亡原因上排第三位，僅次于癌癥。

鑒于醫(yī)院感染和治療失當(dāng)引起的非必要死亡，本文將介紹：相關(guān)的基因組學(xué)技術(shù)用于個(gè)性化治療心血管疾病(CVD)；通過合適的個(gè)性化藥物治療避免或降低用藥錯(cuò)誤引起的病人不必要死亡；個(gè)性化藥物與一般的臨床健康管理融合的策略。

1 個(gè)性化藥物中的基因組學(xué)技術(shù)

在分子遺傳學(xué)中，Watson和Crick[3,4]在其他杰出科學(xué)家(如Venter[5]和Collins[6])工作的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了DNA的結(jié)構(gòu)，為人類基因組學(xué)測序匯集了大家的智慧。人類基因組測序的完成凝聚了全世界眾多科學(xué)工作者的努力，具有里程碑式的意義。

在個(gè)性化藥物的研究中發(fā)展了許多有助于提高其療效的新技術(shù)，如Roche Diagnostics Corp. (Branford,CT)生產(chǎn)的454基因測序儀，以及色譜和電泳、基因擴(kuò)增、毛細(xì)管分析、PCR測試、微陣列測序和等電聚焦等技術(shù)。這些最新的科學(xué)方法和化學(xué)信息學(xué)技術(shù)有助于醫(yī)生透過疾病表象獲取病人分子水平的個(gè)體的差異信息，進(jìn)而制定有針對性的治療方案[7]。

DNA Vision (Charleroi, Belgium)[8]開發(fā)了基于新一代FLX測序系統(tǒng)(Roche)的升級技術(shù)集成包，包括基因鳥槍法測序、轉(zhuǎn)錄分析、環(huán)境基因組學(xué)和環(huán)境轉(zhuǎn)錄組學(xué)。Ebomoyi和Srinivasan[9]提供了一份目前用于提高個(gè)性化藥物分發(fā)的最新技術(shù)的清單。

2 心血管病人個(gè)性化治療中的藥物基因組學(xué)

研究者將個(gè)體對藥物治療的反應(yīng)定義為藥物基因組學(xué)。美國能源部(DOE)[10]稱其改變了原來的“一招通吃天下”的模式。這一令人信服的原理滿足藥物科學(xué)家、研究者以及流行病學(xué)家將個(gè)體對藥物的反應(yīng)和DNA關(guān)聯(lián)起來，并找出適合特定人群的特定藥物。因此，藥物基因組學(xué)就是結(jié)合基因組學(xué)和藥理學(xué)的學(xué)科。

2003年3月，當(dāng)人類基因組測序完成后，美國能源部和國家健康學(xué)會(huì)(Bethesda, MD)警告醫(yī)藥從業(yè)者和其他供應(yīng)者每年有100000患者死于藥物的副作用，盡管那些藥物可能對其他患者是有效的。另外還有220萬患者由于其他類似的藥物治療的不當(dāng)而遭受痛苦[10]?；蚪M學(xué)研究的研究成果顯示基因水平上DNA的不同將引起不同的藥物代謝生化過程，并在一個(gè)病人對某種特殊藥物的反應(yīng)中起重要作用，特別是細(xì)胞色素P450多基因家族。另外，由這些基因控制的酶與多數(shù)治療心血管疾病、精神和神經(jīng)問題的藥物代謝有關(guān)。Arnett等[11]在美國心臟聯(lián)合會(huì)(AHA)科學(xué)聲明中強(qiáng)調(diào)了基因組學(xué)與心血管疾病的預(yù)防和治療的相關(guān)性。

藥物基因組學(xué)的好處在于1)掌握酶的功能，這關(guān)系到病人對藥物的反應(yīng)以及藥物的用量；2)豐富的基因組學(xué)數(shù)據(jù)和技術(shù)能夠推動(dòng)藥物更快的發(fā)展，使其更廉價(jià)，藥效更針對患者的需求；3)藥物基因組學(xué)將促進(jìn)臨床治療的設(shè)計(jì)來實(shí)現(xiàn)更為合理的商品化藥物[10]。

3 心血管疾病的個(gè)性化藥物/治療以防止血栓發(fā)生

個(gè)性化藥物的卓越發(fā)展凝聚了包括內(nèi)科醫(yī)生、藥物學(xué)家、基因?qū)W家、藥劑師、流行病學(xué)家和生物學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室分析和臨床實(shí)踐中的共同努力。這個(gè)團(tuán)隊(duì)不僅查閱了大量藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)以及藥物基因?qū)W方面的文獻(xiàn)，還考察了涉及藥物代謝的基因?qū)λ幮У挠绊?。在充分掌握病人個(gè)體狀況的條件下，通過健康顧問可以實(shí)現(xiàn)個(gè)性化藥物中藥物的管理[11]。

4 Warfarin

Warfarin sodium (商標(biāo)名, Coumadin?, Bristol-Myers Squibb, New York, NY)是一種最常見的抗凝血處方藥，用于治療和預(yù)防血栓相關(guān)疾病。在美國，有多于3千萬人通過處方服用該藥。服用Warfarin具有混合治療的好處[11]。

該藥物用于防治深層靜脈血栓、肺部栓塞、伴隨心率失常(心房纖維化顫動(dòng))的血液凝塊、人造心血管移植引發(fā)的血液凝塊以及復(fù)發(fā)性心肌梗死[12]。作為HGS和藥物基因組學(xué)研究突破的一項(xiàng)成果，如今醫(yī)生可以根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)比例(INR)來評判病人血液凝塊的傾向從而給出該病人特定的Warfarin用藥劑量。如果這個(gè)INR標(biāo)準(zhǔn)定得過高，就會(huì)有出血的風(fēng)險(xiǎn)，如果定得太低，藥物的劑量就不夠發(fā)揮抗凝血的作用。臨床可以接受的病人血液中Warfarin劑量為2～3[13]。參考這些臨床數(shù)據(jù)和其他基因組學(xué)信息，用藥劑量被調(diào)整到最佳療效。藥物基因組學(xué)被用于指導(dǎo)正確的用藥劑量。

一般通過經(jīng)常測量血液的INR指數(shù)來調(diào)控精確的Warfarin用藥量。在美國中西部的許多醫(yī)院，每周去診所來管理此藥的用量是強(qiáng)制性的。一旦正確的用藥劑量被確定，對臨床醫(yī)生在治療病人血液凝塊疾病方面將大有裨益。到目前為止，不恰當(dāng)?shù)挠盟幜繉?dǎo)致了嚴(yán)重的副作用和出血，這通常是致使用藥錯(cuò)誤非必要死亡的原因。

FDA不僅強(qiáng)調(diào)Warfarin的用藥水平可以部分的由基因條件決定，并且宣布批準(zhǔn)Coumadin作為一種血液稀釋劑商標(biāo)。Coumadin的使用需要分析基因VKORCI和CYP2C9的變化[14]。許多上年紀(jì)的白種人在使用Warfarin時(shí)容易出現(xiàn)瘀傷，而有非洲血統(tǒng)的病人則不會(huì)出現(xiàn)這種情況。

5 健康教育

目前去Coumadin門診就醫(yī)以防治血栓的病人越來越多。這種藥物必須有內(nèi)科醫(yī)生指導(dǎo)服用，劑量在5-mg或7.5- mg間選擇。維生素K有助于血栓的形成，因此這些病人必須監(jiān)測富含維生素K的食物的食用量[11]。一些油、酒和綠茶會(huì)影響Warfarin在體內(nèi)的療效。表1中所列的食物富含維生素K；為了保證Warfarin的療效，病人每天攝入的以上食物應(yīng)該嚴(yán)格控制在相同水平。如果病人存在出血、疼痛、腫脹、不適、不明原因的瘀青、粉紅或棕色尿液、喀血、嘔吐等癥狀，必須立即告知其健康顧問。

6 基因藥物的綜合應(yīng)用

在美國醫(yī)院中，將基因藥物與傳統(tǒng)藥物或者病人治療相結(jié)合的實(shí)驗(yàn)需要一步步地改革而不是“一步式”的革命。這需要醫(yī)院管理者、內(nèi)科醫(yī)生、其他供藥者以及醫(yī)院股東的共同努力。他們得感謝基因科學(xué)所帶來的各種好處：藥物基因組學(xué)可以大大降低用藥錯(cuò)誤，避免內(nèi)科醫(yī)生由于玩忽職守所犯的錯(cuò)誤，消除由醫(yī)院和醫(yī)生治療不當(dāng)而引起的疾病，控制醫(yī)療保健。藥物基因組學(xué)可以提供完整的多方面的治療和基于基因組研究的醫(yī)療管理方案。最新科技發(fā)展衍生出來的新知識有助于提高對病人的治療水平，并且促進(jìn)制藥公司水平提高?；蛩幬锟梢栽诮】当Ｕ舷到y(tǒng)中恢復(fù)病人的信心。

為了成為合格的基因藥物從業(yè)者，其藥物學(xué)課程不僅要包括孟德爾疾病、畸形學(xué)、染色體疾病、遺傳代謝疾病以及像心血管疾病這樣的多基因復(fù)雜疾病，還應(yīng)該包括其他一些學(xué)科如流行病學(xué)、基因組學(xué)、遺傳藥理學(xué)、生物信息學(xué)、倫理學(xué)和現(xiàn)象學(xué)。

基因組學(xué)工作者的努力應(yīng)該獲得相應(yīng)的報(bào)酬，因?yàn)樗麄儙椭t(yī)院管理者整合了已有的一些與基因相關(guān)的醫(yī)療。Coumadin門診就是一個(gè)很好的例子?；蚪M藥物的管理者們必須在現(xiàn)有的醫(yī)藥體系中逐步而專業(yè)地分配關(guān)鍵的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，從而能夠讓基因組技術(shù)更有助于醫(yī)療水平的提高。

[1]Centers for Disease Control and Prevention, U.S. Mortality 2006, National Center for Health Statistics, CDC, 2009; www.howtolivelongerlife.com/2009/07/Leading-causes-of-deathin-us.html; retrieved Mar 2.

[2]Starfield B. Doctors are the third leading cause of death in the U.S., causing 250,000 deaths every year; www.alkalizeforhealth.net;pp 1-10; retrieved Aug 7, 2009.

[3]Watson J D. A Passion for DNA. In Genes, Genomes and Society; Cold Spring Harbor Laboratory Press: New York, NY,2000.

[4]Watson J D. The Secret of Life; Alfred A. Knopf: New York,NY, 2003; pp 35-165.

[5]Venter J C, Adams M D, Myer E M, et al. The sequence of human genome. Science, Feb 16, 2001, 291(5507): 1304, 1-38.

[6]Collins F. Results of human genome research will challenge,help family physicians; www.aafp.org/fpr/981100fr/2.html;retrieved Feb 15, 2010.

[7]Ebomoyi E W. Genomic disparities and challenges in the utilization of national Medicare and Medicaid programs for predictive and personalized medical services. Am Biotech Lab, 2009, 27(6): 22-7.

[8]DNA sequencing by DNAVision; retrieved Feb 15, 2010;www.dnavision.be/contrast_Research/DNA_sequencing.php.

[9]Ebomoyi E W, Srinivasan S. Innovations in capacity building in genomic technology in the United States. Int J Medical,Eng. Informatics, Mar 2009, 1(2): 210-26.

[10]United States Department of Energy; Office of Science Genomics and Its Impact on Science and Society. The Human Genome Project and Beyond. Oak Ridge National Laboratory:Oak Ridge, TN, Feb 2004; p 6.

[11]Arnett D K, Baird A E, Barkley R A, Basson C T, Boerwinkle E, Ganesh S K, Herrington D M, Hong Y, Jaquish C, McDermott M S, O’Donnell C J. Relevance of genetics and genomics for prevention and treatment of cardiovascular disease. A scientific statement from the American Heart Association Council on epidemiology and prevention, the Stroke Council, and the Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group. Circulation, 2007, 115: 2878-901.

[12]Carlquist J F, Home B D, Muhlestein J B, Lappe D L, Whiting B M, Kolek M J, Clarke J L, Anderson J L. Genotypes of the cytochrome p450 isoform, CYP2C9, and vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 conjointly determine stable warfarin dose: a prospective study. J Thrombolysis, Dec 22, 2006, 3: 191-7.

[13]Bristol-Myers Squibb. Understanding your Coumadin therapy.Princeton, NJ, 2010; pp 1-13 and 14-27.

[14]www.fda.gov//bbs/topicsnews/2007/new01684.html; retrieved Feb 15, 2010.