李四冬 周嚴(yán)俊 戢秋明 江凌翔

齊拉西酮注射劑與氟哌啶醇注射劑治療精神分裂癥急性期患者的對照研究

李四冬 周嚴(yán)俊 戢秋明 江凌翔

目的 比較齊拉西酮注射劑與氟哌啶醇注射劑治療精神分裂癥急性期的療效與副作用。方法 選用齊拉西酮注射劑與氟哌啶醇注射劑，將75例患者分至齊拉西酮組(n=38）和氟哌啶醇組(n =37），進(jìn)行為期5天的治療。兩組分別完成34例和33例。在治療前及治療后采用陽性與陰性綜合征量表(PANSS）、修改版外顯攻擊行為量表(MOAS）、臨床總體印度量表(CGI）、不良反應(yīng)量表(TESS）評定療效及藥物不良反應(yīng)。治療前進(jìn)行基線心電圖測定，與治療后QTc間期比較。結(jié)果 齊拉西酮組和氟哌啶醇組治療前后PANSS陽性癥狀量表因子分、MOAS加權(quán)總分減分率相當(dāng)；CGI評分達(dá)到好轉(zhuǎn)與以上者分別為25例(73.5%）、26例(78.8%）；齊拉西酮組不良反應(yīng)主要為失眠10例(29.4%），QTc間期延長3例(7.9%），心律失常2例(5.3%）。氟哌啶醇組不良反應(yīng)主要為錐體外系反應(yīng)16例(48.5%），無QTc間期延長者。結(jié)論 齊拉西酮注射劑與氟哌啶醇注射劑對治療精神分裂癥急性期患者的療效相當(dāng)，但應(yīng)高度重視齊拉西酮對心臟不良反應(yīng)，特別是心律失常及QTc間期的延長。

齊拉西酮 氟哌啶醇 精神分裂癥 對照研究

精神分裂癥患者在疾病發(fā)作期因自知力缺乏，受幻覺、妄想支配，易出現(xiàn)興奮、激越、暴力攻擊等異常行為，需要及時恰當(dāng)處理，否則可能引起各種意外，甚至導(dǎo)致死亡［1］。但絕大多數(shù)患者拒絕治療。精神科醫(yī)生為有效控制精神分裂癥患者急性期癥狀，常常在入院初期使用抗精神病藥物針劑注射，以便能迅速緩解精神癥狀，縮短住院時間。本研究以氟哌啶醇注射劑為對照，評價齊拉西酮注射劑治療急性期精神分裂癥的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 對象

研究對象為2006年5月—2007年10月住本院的患者，符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版精神分裂癥的診斷，年齡18～50歲。入組時陽性與陰性綜合征量表(PANSS）總分≥60分，修改版外顯攻擊行為量表［2］(MOAS）加權(quán)總分≥20分、一周內(nèi)未使用抗精神病藥物，處于急需治療的疾病急性期。均獲得患者或監(jiān)護(hù)人對本研究的知情同意。

排除器質(zhì)性及其他繼發(fā)性精神障礙患者。排除精神活性物質(zhì)及其他物質(zhì)濫用者。排除體格檢查或常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)有明顯異常或嚴(yán)重軀體疾病者。排除孕婦及哺乳者。排除曾有心臟疾病患者。排除入組前曾使用研究藥物療效不佳及過敏者。

1.2 研究方法

采用開放、平行對照的方法。對入選的75例急性期精神分裂癥患者按入院順序交叉分成研究組(齊拉西酮）和對照組(氟哌啶醇），進(jìn)行單中心研究。

研究組齊拉西酮注射液(重慶圣華曦藥業(yè)，批號20060606）10 mg/次肌注，根據(jù)病情間隔2～4 h重復(fù)用藥，最大劑量30 mg/d。對照組氟哌啶醇注射液(湖南洞庭藥業(yè)，批號20060303）5 mg/次肌注，根據(jù)病情間隔2～4 h重復(fù)用藥，最大劑量20 mg/d，連續(xù)治療5天。治療中出現(xiàn)明顯錐體外系反應(yīng)者，肌注東莨菪堿0.3 mg/次；對出現(xiàn)嚴(yán)重失眠者，合并使用苯二氮卓艸類藥物。不能耐受該藥物或?qū)υ撍幬镞^敏者，可隨時退出治療。

采用PANSS、臨床總體印象量表(CGI）、MOAS、副反應(yīng)量表(TESS）作為主要療效和不良反應(yīng)評定工具。同時進(jìn)行實驗室檢查，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、血糖、血脂，在治療開始時和治療結(jié)束后分別評定。治療前測定基線心電圖，與治療后心電圖QTc間期進(jìn)行比較，QTc間期超過基線60 mS為QTc間期延長。對主訴不適、體格檢查心律異常者及時監(jiān)測心電圖。心電圖檢查出現(xiàn)明顯心律失?；騋Tc間期＞510 mS者及時退出研究。

對照組37例。男性27例、女性10例。年齡16～58歲，平均年齡(30.2±6.3）歲；病程6月～30年，中位病程3.7年(四分位數(shù)間距0.8～24年）。有興奮、暴力攻擊者予以保護(hù)性約束14例(其中3例伴有拒食）；4例出現(xiàn)嚴(yán)重錐體外系副反應(yīng)而終止治療(其中有2例伴拒食），氟哌啶醇劑量均為20 mg/d。實際完成33例。

研究組38例。男性24例、女性14例。年齡17～63歲，平均年齡(32.2±5.2）歲，病程5個月～28年，中位病程3.9年(四分位數(shù)間距0.6～22年），有興奮、暴力攻擊者予以保護(hù)性約束9例，其中2例伴拒食，研究第三天出現(xiàn)嚴(yán)重心率失常(一例為折返型心律失常，另一例為尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常）而中斷治療，齊拉西酮劑量均為30 mg/d。實際完成34例。

兩組患者性別(χ2=7.23，P=0.28）、年齡(t= 0.72，P=0.82）、病程(z=2.83，P=0.62）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS15.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計處理，治療前后的比較采用方差分析，兩組之間的比較采用t檢驗或秩和檢驗，不良反應(yīng)發(fā)生率的組間比較采用卡方檢驗。脫落者數(shù)據(jù)不納入統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1 2組PANSS陽性癥狀因子分，MOAS加權(quán)分減分比較

治療5天后，2組的PANSS陽性癥狀量表因子分、MOAS加權(quán)總分均比基線降低，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2組同一時點(diǎn)的PANSS陽性癥狀量表因子分、MOAS加權(quán)總分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.2 療效比較

根據(jù)CGI，治療5天后，研究組顯效、有效、稍有效分別為3例、7例和15例，對照組依次為5例、4例和17例，研究組73.5%的患者達(dá)到有效及以上程度，對照組為78.8%，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.86，P=0.63）。

2.3 不良反應(yīng)的比較

治療過程中，研究組2例出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常：1例為折返型，另1例為尖端扭轉(zhuǎn)型而退出研究；3例出現(xiàn)QTc間期延長，QTc間期分別為430 mS、450 mS、510 mS；10例出現(xiàn)失眠，予以苯二氮卓艸類藥物對癥處理。其他不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、錐體外系反應(yīng)等，程度均較輕，患者能耐受。對照組主要不良反應(yīng)為過度鎮(zhèn)靜、嗜睡及錐體外系反應(yīng)。16例患者出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，其中4例不能耐受而退出研究，其余12例予以東莨菪堿拮抗，完成隨訪。

表1 齊拉西酮、氟哌啶醇針劑治療的精神分裂癥患者PANSS陽性癥狀因子分、MOAS加權(quán)總分比較 ˉx±s，分

3 討論

齊拉西酮為苯并異噻唑基取代的哌嗪衍生物，是一種獨(dú)特的選擇性單胺能阻斷劑［3］。本研究結(jié)果顯示，齊拉西酮注射劑與氟哌啶醇注射劑對精神分裂癥急性期治療后PANSS陽性癥狀因子分、MOAS加權(quán)總分明顯下降，兩者療效相當(dāng)，均能迅速有效控制陽性癥狀和興奮、激越、暴力攻擊，與多位學(xué)者的研究結(jié)果相似［4-6］。

齊拉西酮對QTc間期影響以及是否導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常，國內(nèi)未見報道，國外有的研究提示齊拉西酮導(dǎo)致兒童QTc間期延長，美國食品與藥物管理局(FDA）警告謹(jǐn)慎使用該藥［7］；有的研究顯示大劑量齊拉西酮對QTc間期無影響或不明顯，無QTc間期大于500 mS的現(xiàn)象發(fā)生，但在第二代非典型抗精神病藥物中齊拉西酮對延長QTc間期的影響是最大的［8］。

在本研究中齊拉西酮組有3例出現(xiàn)QTc間期延長，2例拒食患者出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常，注射藥物劑量均達(dá)推薦劑量上限，且藥物使用時間超過推薦時限。QTc間期受飲食、睡眠、電解質(zhì)、糖尿病、遺傳、心臟病、個體差異的影響［9］。進(jìn)食不足可引起低鉀血癥及電解質(zhì)紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致QTc間期延長，QTc間期超過500 mS、低鉀、電解質(zhì)紊亂均可導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常，進(jìn)一步發(fā)展為心室顫動和猝死［10］。為了醫(yī)療安全，在臨床應(yīng)用抗精神藥物肌注時，特別是拒食的患者治療前一定要完善血生化、電解質(zhì)檢查，注意加強(qiáng)營養(yǎng)、支持治療，保持水、電解質(zhì)及酸堿平衡，且藥物劑量不宜過大。

綜上所述，齊拉西酮注射劑與氟哌啶醇注射劑均適合精神分裂癥急性期治療，療效是肯定一致的，但齊拉西酮注射劑的安全性，有待于更大樣本、長時間的跟蹤觀察。

本研究觀察時間較短，樣本較小，在治療過程中對拒食者未加強(qiáng)營養(yǎng)支持治療，未及時完成、跟蹤相關(guān)生化及電解質(zhì)檢測，且藥物注射劑量較大，時間較長。故齊拉西酮對患者特別是拒食患者血清電解質(zhì)、心電圖QTc間期及心律失常的影響，有待于進(jìn)一步的研究。

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Comparative study of ziprasidone versus haloperidol injection in the treatment of schizophrenia in acute phase

Li Sidong，Zhou Yanjun，Ji Qiuming，Jiang Lingxiang.The Second Psychiatric Hospital of Wuhan，Wuhan 430084

Objective：To compare the efficacy and Side effectS of zipraSidone injection verSuS haloperidol injection in the treatment of Schizophrenia in acute phaSe.Methods：Seventy-five patientS were divided into zipraSidone group(n=38）or haloperidol group(n=37）uSing zipraSidone or haloperidol injection for a period of five dayS.The two group had completed 34 and 33 caSeS，reSpectively.They were aSSeSSed uSing poSitive and negative Syndrome Scale(PANSS），modified overt aggreSSion Scale(MOAS），clinical global impreSSion(CGI）and an adverSe reactionS Scale(TESS）.We examined the baSeline ECGS and compared pre -and poSt-treatment QTc intervalS.Results：PANSS poSitive SymptomS Scale factorS Score and MOAS weighted Score reduction rate were Similar pre-and poSt-treatment between zipraSidone group and haloperidol group.Twenty-five(73.5%）and 26(78.8%）patientS achieved improvement or better in CGI Score in，zipraSidone group and haloperidol group reSpectively.Main adverSe reactionS in zipraSidone group were inSomnia (n=10，29.4%），QTc interval prolongation(n=3，7.89%）and arrhythmia(n=2，5.26%）.Main adverSe reaction in haloperidol group waS extrapyramidal reaction(n=16，48.5%），with no QTc interval prolongation.Conclusion：Efficacy of zipraSidone and haloperidol injection waS comparable in acute phaSe of Schizophrenia.However，attention Should be paid to the cardiac adverSe reaction of zipraSidone，particularly arrhythmia and QTc interval prologation.

ZipraSidone Haloperidol Schizophrenia CaSe-control Study

2009-07-09）

(本文編輯：張紅霞）

湖北省武漢市第二精神病醫(yī)院 430084。電子信箱wdyyqin@126.com