曹麗霞 于愛(ài)平 曹武奎

干擾素和核苷類似物是目前治療慢性乙型肝炎的抗病毒藥物。阿德福韋酯（adefovir dipivoxil，ADV）是一種新的抗乙型肝炎病毒（HBV）藥物，對(duì)HBV野生株及拉米夫定耐藥株均有較強(qiáng)的抗病毒活性，已成為臨床治療慢性乙型肝炎的主要抗病毒藥物之一。本研究旨在探討ADV抗病毒治療的療效及其影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 為2006年1月—2007年1月在我院門診就診的慢性乙型肝炎患者68例，隨機(jī)分為治療組（35例）和對(duì)照組（33例），診斷均符合2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修定的《病毒性肝炎防治方案診斷標(biāo)準(zhǔn)》[1]，治療前6個(gè)月內(nèi)均未接受過(guò)抗病毒治療，HBV DNA>4 log10拷貝/mL，治療前6個(gè)月內(nèi)至少1次血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）超過(guò)2倍的正常值上限（ULN），且用藥時(shí)血清ALT超過(guò)ULN但低于10倍的ULN。2組性別、年齡、體質(zhì)量、HBeAg陽(yáng)性例數(shù)、ALT水平、HBV DNA水平差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 2組均常規(guī)給予保肝治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用ADV 10 mg，每日1次，連續(xù)治療48周。對(duì)照組未予任何抗病毒藥物治療。

1.2.2 觀察指標(biāo) 治療開(kāi)始后，每12周隨訪1次，檢測(cè)患者血常規(guī)、肝功能、腎功能、HBV DNA定量指標(biāo)。肝腎功能采用全自動(dòng)生化分析儀（TOSHIBA TBA－120FR）檢測(cè)。乙肝標(biāo)志物測(cè)定采用ELISA法。HBV DNA定量采用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)（Amplicor Cobas），最低檢測(cè)限值為 2.69 log10拷貝/mL（500拷貝/mL）。HBV DNA轉(zhuǎn)陰定義為經(jīng)治療血清HBV DNA<500拷貝/mL。為便于統(tǒng)計(jì)分析，文中HBV DNA水平數(shù)據(jù)用測(cè)量值的以10為底的對(duì)數(shù)值表示。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所得數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，A組和B組治療前HBeAg情況比較采用確切概率法。計(jì)量資料比較采用兩獨(dú)立樣本均數(shù)比較的t檢驗(yàn)，將HBV DNA轉(zhuǎn)陰作為應(yīng)變量，將患者治療前各情況作為自變量，行多元Logistic回歸分析探討ADV治療療效的影響因素。

2 結(jié)果

2.1 2組治療48周后ALT、HBeAg及HBV DNA變化的比較 治療48周后，2組ALT降至正常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見(jiàn)表2。治療組治療48周后HBV DNA 水平降至（3.98±1.11）log10拷貝/mL，與治療前（5.83±1.30）log10拷貝/mL相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝6.332,P<0.01）。

表2 治療48周后2組ALT、HBeAg陽(yáng)性及HBV DNA變化的比較

2.2 影響ADV抗病毒治療療效的因素 根據(jù)治療48周后HBV DNA轉(zhuǎn)陰情況將治療組分為2組，即HBV-DNA轉(zhuǎn)陰組（A組）11例，HBV-DNA未轉(zhuǎn)陰組（B組）24例。2組治療前性別、年齡、體質(zhì)量及HBeAg陽(yáng)性情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），ALT水平及HBVDNA水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見(jiàn)表3。多因素Logistic回歸分析顯示，治療前HBV DNA對(duì)療效的影響大于ALT水平，且ALT水平為HBV DNA轉(zhuǎn)陰的保護(hù)因素，而治療前HBV DNA水平為其危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表4。

表3 A組和B組治療前情況比較

表4 ADV治療48周影響HBV DNA轉(zhuǎn)陰的危險(xiǎn)因素多元Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 藥物不良反應(yīng) 治療組少數(shù)患者（5例）治療過(guò)程中出現(xiàn)惡心、乏力、肝區(qū)不適和失眠等輕度到中度不良反應(yīng)，未予處理，繼續(xù)治療自行減輕或消失，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。血常規(guī)、肝功能和腎功能等未見(jiàn)明顯異常。治療組治療48周后未出現(xiàn)病毒耐藥情況。

3 討論

ADV是阿德福韋的前體藥物，是單磷酸腺苷核苷酸類似物，在體內(nèi)通過(guò)細(xì)胞激酶的作用被磷酸化為有活性作用的二磷酸阿德福韋，二磷酸阿德福韋抑制HBV DNA聚合酶或逆轉(zhuǎn)錄酶,其抗病毒作用機(jī)制包括競(jìng)爭(zhēng)脫氧腺苷三磷酸底物和終止DNA鏈延長(zhǎng)[2]，且對(duì)肝DNA病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒和皰疹病毒均具有很強(qiáng)的抑制活性[3]。體外實(shí)驗(yàn)以及以鴨和土撥鼠為模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均顯示，ADV能夠治療HBV感染，且對(duì)HBV野生株及YMDD變異株均有效[4-5]。本研究結(jié)果表明應(yīng)用ADV抗病毒治療在生物化學(xué)應(yīng)答、免疫學(xué)應(yīng)答及病毒性應(yīng)答方面均獲得良好效果，且治療過(guò)程中腎功能未見(jiàn)明顯異常，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者耐受性好，表明ADV治療慢性乙型肝炎安全、有效。但是面對(duì)眾多而病情復(fù)雜的慢性乙肝患者，探索適宜的治療時(shí)機(jī)及治療方案以達(dá)到最佳的治療效果，是備受關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。目前比較明確的觀點(diǎn)是，基線ALT水平較高（＞3倍ULN）及基線HBV DNA 水平較低（＜107拷貝/mL）的患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案應(yīng)答較好[6-8]。本研究表明治療前ALT水平為HBV DNA轉(zhuǎn)陰的保護(hù)因素，而治療前HBV DNA水平為其危險(xiǎn)因素，故這兩項(xiàng)指標(biāo)可作為選擇ADV抗病毒治療的重要參考指標(biāo)。此外，有研究表明服用ADV治療療效與患者體質(zhì)量相關(guān)[9]，但本研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)患者體質(zhì)量與治療48周HBV DNA轉(zhuǎn)陰有關(guān)，且患者性別、年齡及治療前HBeAg情況與ADV治療48周HBV DNA轉(zhuǎn)陰無(wú)關(guān)，因此尚有待加大樣本量繼續(xù)觀察研究。

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