郭威，侯愛萍，王博（1.山東省中醫(yī)藥研究院，濟南市50014；.濟鋼總醫(yī)院藥劑科，濟南市50101；.濟鋼總醫(yī)院外二科，濟南市 50101）

特應性皮炎（Atopic dermatitis，AD）的臨床特征是持續(xù)瘙癢性的紅色皮疹，好發(fā)于幼年期，大約80%的患者在5歲前發(fā)病，11歲以前兒童AD的累積發(fā)病率為10%～20%[1]。流行病學調(diào)查顯示，近半個世紀以來，AD的發(fā)病率有逐漸升高的趨勢[2]。目前臨床上多采用皮質類固醇藥外用治療AD，地索奈德作為一種不含鹵族元素的外用皮質類固醇藥，已有文獻[3～5]顯示該藥治療AD有較好的療效和安全性。美國Connetics公司生產(chǎn)的新藥地索奈德泡沫劑，治療輕、中度AD療效較好，耐受性良好，適用年齡為3個月以上的患者。與其它皮質類固醇藥物比較，該藥不良反應也較少。本文主要對地索奈德泡沫劑的理化性質、臨床藥理及不良反應等進行了綜述。

1 理化性質

地索奈德泡沫劑（Desonide foam，商品名為Verdeso）是以凡士林為主要基質制成的乳劑氣溶膠泡沫劑。地索奈德為該制劑中的有效成分（含量為0.05%），其是一種低強度局部用皮質類固醇，化學名為（11β，16α）-11，21-二羥基-16，17-[（1-亞異丙基）-二氧]-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，化學分子式為C24H32O6，相對分子量為297.27，為白色粉末或晶體，易溶于水，可溶于氯仿，微溶于乙醇和丙酮，結構式如圖1所示[6]。

圖1 地索奈德結構式

地索奈德泡沫劑是第1個獲準的使用美國Connetics公司專利的乳劑泡沫運載體VersaFoam（R）-EF配方的產(chǎn)品。這種運載體于2004年5月獲得專利[7]，主要基質為凡士林、無水枸櫞酸、鯨蠟醇、環(huán)甲硅油、十四烷酸異丙酯、輕質液體石蠟、枸櫞酸鈉、丙二醇、（單）月桂山梨坦和純水，防腐劑為苯氧乙醇，以丙烷或丁烷為拋射劑罐裝于鋁罐內(nèi)。它不含乙醇，可使患者有一種濕潤的感覺，有保濕和治療雙重功能。這種多用途局部用藥物輸送運載體有3種配方，包括VersaFoam-HF（TM）、VersaFoam-EF（TM）和 VersaFoam-AF（TM）。VersaFoam-HF 為水醇性配方，既非水合性，也非干性，它在皮膚溫度（華氏90～95度）迅速融化，并在皮膚上留下極少量殘渣。VersaFoam-EF是一種乳劑配方，除了具有VersaFoam優(yōu)良的保濕效果外，還集中了軟膏、霜劑和潤膚-霜劑運載體的許多優(yōu)點。VersaFoam含水配方（AF）是一種VersaFoam的水合版本[8]。

2 作用機制

與其它局部應用的皮質激素一樣，地索奈德也具有抗炎、止癢、收縮血管的作用[9]。主要作用機制為磷脂酶A2抑制性蛋白（脂皮質蛋白）的誘導作用。由于花生四烯酸是炎癥介質的前體物質，脂皮質蛋白可通過抑制由磷脂酶A2釋放的花生四烯酸來控制炎癥介質（如前列腺素、白三烯）的合成。

3 藥動學

局部用皮質類固醇可通過完整的皮膚被吸收，其透皮吸收程度由許多因素決定，如劑型、表皮障礙等。炎癥或其他疾病的存在會促進藥物的透皮吸收。由于局部使用皮質類固醇藥物時，血藥濃度通常低于檢測限以下，所以一般方法難以提供關于其在組織器官內(nèi)分布情況的可靠數(shù)據(jù)，有必要使用藥效終末點來評價局部用皮質類固醇的全身分布情況。與全身給藥相似，局部用皮質類固醇經(jīng)皮膚吸收后，首先通過肝臟代謝，然后經(jīng)腎臟排出，有些皮質激素和它們的代謝物也可能會存在于膽汁中。

4 臨床研究[6]

在一項雙盲、隨機、多中心的Ⅲ期臨床試驗中，納入581例輕到中度AD患者，年齡在3個月到17歲之間，地索奈德泡沫劑每天使用2次，連續(xù)4周。主要評價指標為：對紅斑、糜爛、浸潤、丘疹、滲出／結痂、瘙癢，均按無、輕、中、重分別計為0、l、2、3分，最高達18分。治療后，地索奈德泡沫劑給藥組及對照組各項評價指標均有程度不同的改善，但試驗組比對照組更明顯，且差異有顯著性?？偟慕Y果表明，試驗組有39%的AD患者病情得以改善，對照組只有9%，以上結果均具有統(tǒng)計學顯著性（P≤0.000 1）。而且，相比同類局部用皮質類固醇藥物，患者對使用地索奈德泡沫劑的依從性更好。研究還表明該藥安全性好，最常見不良反應主要限于使用部位反應。

在一項評價地索奈德泡沫劑的研究中，入選病例為6個月到17歲的患者，皮膚用藥面積至少為25%，每天使用2次，連續(xù)給藥4周。4周后，促腎上腺皮質激素（ACTH）刺激反應的結果表明，4%的患者出現(xiàn)腎上腺抑制作用。但抑制作用是暫時性的，停藥后可自行恢復。此試驗未對3個月以下的患兒進行評價研究。

5 特殊人群的使用

5.1 哺乳期婦女

全身用皮質類固醇可從乳汁排出，從而可影響嬰兒生長，干擾內(nèi)源性皮質激素的產(chǎn)生或產(chǎn)生其他不良反應。目前，尚沒有確定的研究表明局部用皮質類固醇在乳汁中的濃度達到檢測限以上，故地索奈德泡沫劑被列為妊娠C級（即尚不能確定是否對胎兒有害），孕婦以及哺乳期婦女應謹慎使用。

5.2 小兒

由于小兒的皮膚表面積與體質量之比較大，局部使用皮質類固醇時，產(chǎn)生下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸抑制作用、庫氏綜合征、腎上腺素缺乏的幾率比較大。有文獻[10]報道，皮質類固醇的不恰當使用會產(chǎn)生HPA軸抑制作用、庫氏綜合征、生長發(fā)育緩慢和顱內(nèi)壓升高等不良反應。較低的血藥濃度和ACTH刺激反應的缺乏可表明有腎上腺抑制作用。頭痛及雙側視乳頭水腫表明顱內(nèi)壓升高。長期使用皮質類固醇可影響兒童的生長發(fā)育，故兒童使用時應適當降低劑量。在用藥期間，應對患者的全身效應（比如對HPA軸的影響）進行定期觀察。

5.3 老年人

在考察地索奈德泡沫劑對老年人影響的研究中，年齡在65歲以上的患者不納入研究范圍。由于老年人的生理功能減退，機體的生物轉化和排泄能力亦減弱，老年患者用藥時應謹慎，通常用藥為劑量范圍的最下限。

6 不良反應

在一項納入581例6個月到17歲患者的Ⅲ期臨床試驗中[6]，地索奈德泡沫劑給藥組有6%的患者出現(xiàn)與治療相關的不良反應（對照組為14%），其中給藥組中有3%的患者有燒灼感，而對照組為8%，給藥組中只有1%的患者由于不良反應中途退出試驗，而對照組為9%。大多數(shù)不良反應都是暫時性的，嚴重程度為輕到中度，不受年齡、種族及性別的影響。其他關于地索奈德泡沫劑及其對照組不良反應[6]見表1。

另有報道[11]指出，局部用皮質激素時，還存在以下局部不良反應（按發(fā)生率從高到低列出）：毛囊炎、痤瘡、色素減退、口周皮炎以及栗疹，其發(fā)生率與使用的密封敷料和皮質激素的效能有關。

局部用皮質類固醇藥物可對HPA軸產(chǎn)生可逆的抑制作用以及產(chǎn)生庫氏綜合征、多糖癥、糖尿病等副作用[12]。增加局部用皮質類固醇的用藥面積、延長使用時間、添加封閉敷料都有利于促進藥物的全身吸收。因此，用藥面積較大或長期使用的患者應定期檢查藥物對HPA軸的影響。若檢查結果表明有HPA軸抑制作用，應該采取停藥、減少用藥次數(shù)或換用一種效能較低的類固醇藥物。一般情況下，停用局部用皮質甾類藥物后即可恢復HPA軸的作用。極少的情況下，全身用皮質類固醇會出現(xiàn)糖皮質激素缺乏的癥狀[13]。

表1 地索奈德泡沫劑常見的不良反應

一項臨床研究[14]表明，燒灼感和呼吸道感染是治療特應性皮炎最常見的不良反應，與其它皮質類固醇藥物比較，地索奈德泡沫劑使用后前者的發(fā)生率明顯減少，后者也并未見升高。其他不良反應的發(fā)生率都小于5%。如果有刺激現(xiàn)象出現(xiàn)，應停止使用，并采用其他治療方法代替。在治療過程中，通常通過特定的皮膚接觸性試驗現(xiàn)象來診斷是否出現(xiàn)過敏性接觸性皮炎等副作用[15]。若有皮膚感染現(xiàn)象，應使用抗真菌、抗菌或抗病毒藥物，若感染癥狀仍得不到緩解，應停止使用直至感染得到有效的控制。

另外，關于地索奈德泡沫劑致遲發(fā)型不良反應的研究如下：（1）致癌作用以及對生育能力的影響：長期的動物實驗表明地索奈德泡沫劑無致癌作用，且對生育能力無影響。（2）致突變作用：體外遺傳毒性試驗（埃姆斯試驗，小鼠淋巴瘤細胞突變實驗）和體內(nèi)遺傳毒性實驗（小鼠微核實驗）結果表明，地索奈德泡沫劑無致突變作用。（3）致畸作用：當皮質類固醇以較低濃度作用于實驗動物的全身時，有致畸作用。有些皮質類固醇局部應用于實驗動物也有致畸作用。目前，尚沒有足夠、可控的實驗考察地索奈德泡沫劑對孕期婦女的影響，因此，只有確定地索奈德泡沫劑對胎兒無影響時，才能在孕期使用。

7 評價

對于治療皮膚病的外用劑型，其基質的選擇恰當與否有著重要的意義[16]。隨著許多局部用皮質類固醇制劑的應用越來越普遍[17]，皮膚科醫(yī)師在用藥時主要依據(jù)以下幾個方面來選擇：刺激性、密封性以及其它一些與患者相關的參數(shù)，比如皮膚條件的差異、用藥部位等。對于皮質類固醇來說，以前普遍認為劑型的效能為：軟膏劑>乳劑>溶液劑。如今，隨著一些更加高效、簡便、耐受性更好的新劑型的研制成功，有些學者提出劑型的效能與用藥的厚度并沒有關系[18]。地索奈德泡沫劑就是一個很好的例子。體外皮膚穿透試驗表明，與乳劑和軟膏劑相比，地索奈德泡沫劑中使用的乳劑配方泡沫運載體可更快、更大量地輸送藥物。除了不良反應較少外，這種獨特的劑型還具有以下優(yōu)點：它不含乙醇，應用于毛發(fā)較多的皮膚也可快速、均勻地作用于特定部位；相比非泡沫運載體，泡沫運載體具有起效快、使用簡便、易于吸收、無味、無黏性、無殘留等優(yōu)點。在為期4周的研究中，相比其它運載體，75%的患者更樂于接受含有泡沫運載體的泡沫劑[19]。

由于免疫調(diào)節(jié)劑治療小兒皮炎時有致癌作用，美國食品與藥品管理局（FDA）對此發(fā)布了“黑箱”警告，而地索奈德泡沫劑的上市為皮膚科醫(yī)師提供了一種新的安全性更高的治療方法，且患者對其亦有很好的耐受性[20]。但其對孕婦及哺乳期婦女的影響仍需大量的臨床研究證實。

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