賈書花 王改琴

心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞研究進(jìn)展

賈書花 王改琴

心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞;心血管;發(fā)育

先天性心血管缺陷(congenital heart defect,CHD)是由于胚胎期心臟血管發(fā)育異常而致的心臟血管畸形,是一種嚴(yán)重危害兒童生命及健康的疾病。據(jù)國內(nèi)外資料報(bào)告其發(fā)病率為5%～10%[1],是嬰幼兒時(shí)期最常見的先天性疾病之一。心血管發(fā)育異常的根本原因至今尚未完全清楚,近年來一系列研究認(rèn)為心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞與心血管的發(fā)育密切相關(guān),心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞缺陷會(huì)導(dǎo)致心臟和大血管的畸變,心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞及其相關(guān)研究成為研究的熱點(diǎn)。

1 心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞的來源

神經(jīng)嵴(neural crest,NC)是脊椎動(dòng)物胚胎發(fā)育早期一個(gè)暫時(shí)性結(jié)構(gòu),是具有遷移特點(diǎn)和多向分化潛能的細(xì)胞群。神經(jīng)嵴細(xì)胞位于神經(jīng)板的邊沿,繼而隆起為神經(jīng)褶的主要部分。隨著兩側(cè)神經(jīng)褶進(jìn)一步隆起,相互接近,并自前而后逐漸融合,原來板狀的神經(jīng)板形成管狀,稱神經(jīng)管。當(dāng)神經(jīng)管形成時(shí),神經(jīng)嵴細(xì)胞從神經(jīng)管背側(cè)壁分離出來,位于神經(jīng)管背側(cè),形成一長(zhǎng)條略有起狀的細(xì)胞帶,以后分為兩條細(xì)胞索,列于神經(jīng)管背外側(cè)。從胚胎第4周開始,神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)生廣泛的遷移,并精確地在胚胎各處定位,誘導(dǎo)組織的分化、衍化成機(jī)體不同的細(xì)胞并形成許多重要組織成分。心臟神經(jīng)嵴(cardiac neural crest,CNC)是來源于胚胎枕部耳板至第3體節(jié)間的一群神經(jīng)嵴細(xì)胞,是由此遷移到心臟的干細(xì)胞[2]。胚胎第3周末,原始心臟于口咽膜前方中胚層的生心區(qū)開始發(fā)生,第5周初,心臟外形基本建立,但內(nèi)部的分隔約在第5周末完成,心臟各部的分隔是同時(shí)進(jìn)行的。

2 心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞在心血管發(fā)育中的作用

在雞胚研究中發(fā)現(xiàn),切除神經(jīng)嵴的特定部位可獲得預(yù)期的解剖畸形,出現(xiàn)永存動(dòng)脈干、主動(dòng)脈騎跨、右室雙出口、主動(dòng)脈弓畸形和室間隔缺損等心血管畸形[3];且切除的長(zhǎng)度與畸形的種類相關(guān)。對(duì)小鼠胚的研究也發(fā)現(xiàn),切除小鼠胚的心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞同樣造成心臟和大血管的缺陷,在外流系統(tǒng)中主要表現(xiàn)為右室雙出口、法洛氏四聯(lián)癥、永存動(dòng)脈干和房室間隔缺損。而心臟的內(nèi)流系統(tǒng)偶爾也發(fā)生異常,這些異常包括雙入口左心室、三尖瓣閉鎖[3],由此可見,心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞與心臟錐干部的發(fā)育關(guān)系密切,心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞參與心臟大血管的形成和遠(yuǎn)端流出道分隔[4～6]。一些學(xué)者[7]還用斑馬魚作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,動(dòng)態(tài)觀察遷移前神經(jīng)嵴細(xì)胞、遷移神經(jīng)嵴細(xì)胞及心室心肌細(xì)胞,研究發(fā)現(xiàn)去除心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞,其衍生分化的細(xì)胞組織出現(xiàn)缺如,動(dòng)脈血管細(xì)胞減少或者消失,說明心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞在心血管的正常發(fā)育中起著特殊作用。

3 影響心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞的因素

目前研究證實(shí)影響心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞的主要因素有:(1)Wnt信號(hào)通路:Wnts是一類廣泛存在的分泌型糖蛋白?，F(xiàn)已知的主要有19種Wnt蛋白,Wnt蛋白在動(dòng)物的生長(zhǎng)發(fā)育過程中,對(duì)細(xì)胞的增殖、分化和遷移起巨大的調(diào)節(jié)作用。Wnt信號(hào)通路的缺陷會(huì)導(dǎo)致干/祖細(xì)胞池的萎縮甚至缺如,組織的再生、修復(fù)受阻。Schieiffarth JR等人[8]首次在小鼠模型上證實(shí)Wnt5a的變異將至心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞萎縮死亡,導(dǎo)致永存動(dòng)脈干。(2)GATA-6:它是GATA轉(zhuǎn)錄因子家族的一員,其大量表達(dá)在血管平滑肌上,并且對(duì)發(fā)育過程中的細(xì)胞譜系分化起著至關(guān)重要的作用。特定地滅活血管平滑肌上的GATA-6將導(dǎo)致心血管缺陷譜,包括永存動(dòng)脈干和主動(dòng)脈弓離斷。然而觀察到的缺陷不是因?yàn)槠交》只軗p而是與信號(hào)素3c表達(dá)的嚴(yán)重衰減有關(guān)[9]。信號(hào)素3c是一種表達(dá)在心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞上的第三類信號(hào)素,其靶向滅活致使心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移至心臟流出道發(fā)生障礙,導(dǎo)致永存動(dòng)脈干、主動(dòng)脈弓離斷。鼠胚研究也表明心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞上的多種信號(hào)通路發(fā)生缺失則會(huì)導(dǎo)致主動(dòng)脈弓及心臟流出道的形態(tài)學(xué)異常,這些缺失發(fā)生的主要機(jī)制是心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞在分化為血管平滑肌時(shí)發(fā)生障礙[10],表明GATA-6對(duì)神經(jīng)嵴細(xì)胞衍生平滑肌是非常重要的。(3)Pinch-1,它為一種銜接蛋白,其高度表達(dá)于神經(jīng)嵴細(xì)胞和其衍生物上,Pinch-1通過形成生長(zhǎng)因子信號(hào)來影響神經(jīng)嵴細(xì)胞的發(fā)生,進(jìn)一步影響心臟的正常發(fā)育[11,12]。(4)同型半胱氨酸:同型半胱氨酸選擇性地作用于神經(jīng)外胚層的特定部位,影響了神經(jīng)嵴細(xì)胞的分化、遷移、增殖,造成畸形。在致畸形實(shí)驗(yàn)中,不同的研究者誘導(dǎo)出了神經(jīng)管畸形和心臟畸形。雖然兩者在空間和發(fā)育時(shí)間上都有差別,但在起源上它們緊密相關(guān)。同型半胱氨酸可能通過影響心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞而干擾細(xì)胞凋亡及心臟流出道心肌化形成[13～15]。(5)Cx43:為一種細(xì)胞間隙連接蛋白,它所構(gòu)成的細(xì)胞間隙連接是胚胎時(shí)期細(xì)胞之間信息交流的重要通道。在小兒先天性心臟病基礎(chǔ)研究領(lǐng)域一直處于全國領(lǐng)先地位的復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒科醫(yī)院,該院黃國英教授在其完成的《關(guān)于Cx43基因異常小鼠模型的研究》課題中,在我國首次提出Cx43基因異?？芍苯訉?dǎo)致先天性心臟病的發(fā)生。研究顯示,Cx43大量表達(dá)于遷移性神經(jīng)嵴細(xì)胞之上,并參與形成心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞的縫隙連接。被剔除Cx43基因或多拷貝一個(gè)Cx43基因的小鼠都會(huì)發(fā)生肺動(dòng)脈狹窄等心臟畸形并進(jìn)而死亡,也可導(dǎo)致肺動(dòng)脈狹窄等先天性心臟病,提示Cx43可能通過調(diào)節(jié)心臟神經(jīng)嵴的行為而間接影響心臟的形態(tài)發(fā)生[16]。

4 展望

動(dòng)物研究已證實(shí),心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞在心血管發(fā)育過程中起非常重要的作用,而心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞的正常發(fā)生及其向心臟的精確遷移是一個(gè)多因素參與的復(fù)雜過程。由于人類適宜胚胎較難獲得,目前對(duì)心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞的相關(guān)研究主要在動(dòng)物階段,對(duì)人類心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞研究資料甚少,因此人類心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞研究將成為未來的研究熱點(diǎn),逐步認(rèn)識(shí)其在人類心臟發(fā)育過程中的角色,并探討預(yù)防心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞缺陷的有效措施,在先天性心臟病的預(yù)防方面具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。

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1006-(2010)01-063-02

長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院組胚教研室(046000)

長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院科研

(200406)

2009-12-19;

2009-12-24)