李興強(qiáng)，紀(jì)全松

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)七年制93期，遼寧沈陽(yáng) 110001）

神經(jīng)干細(xì)胞移植對(duì)Alzheimer病的影響

李興強(qiáng)，紀(jì)全松

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)七年制93期，遼寧沈陽(yáng) 110001）

阿爾茨海默綜合征（Alhzeimer disease，AD）是典型的神經(jīng)退行性疾病，傳統(tǒng)治療方法是藥物治療和外科手術(shù)治療，但長(zhǎng)期療效并不顯著。通過(guò)移植具有分化為神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞能力的神經(jīng)干細(xì)胞替換AD病中丟失的細(xì)胞達(dá)到治療目的。

神經(jīng)干細(xì)胞；阿爾茨海默病；移植

阿爾茨海默病（Alhzeimer disease，AD），又稱(chēng)進(jìn)行性老年癡呆，是中老年人神經(jīng)系統(tǒng)的常見(jiàn)病和多發(fā)病。臨床上主要表現(xiàn)為記憶力進(jìn)行性下降，并伴有不同程度的認(rèn)知、語(yǔ)言及人格方面的異常。其病因、發(fā)病機(jī)制尚不清楚，主要病理改變?yōu)槠べ|(zhì)和海馬等處出現(xiàn)大量的神經(jīng)元退行性變，神經(jīng)元纖維纏結(jié)和老年斑。

神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cells，NSCs）是一類(lèi)具有多分化潛能的細(xì)胞，而且具有自我更新和維持的能力。神經(jīng)干細(xì)胞是損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞替代的潛在內(nèi)生性資源[1]。本綜述側(cè)重于介紹動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中神經(jīng)干細(xì)胞移植對(duì)AD的影響及其可能機(jī)制。

1 移植NSCs治療AD的可能機(jī)制

1.1 釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

Lu P等[2]發(fā)現(xiàn)小鼠克隆NSC系C17.2可自然分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（神經(jīng)生長(zhǎng)因子NGF、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF等）有可能挽救受損傷的神經(jīng)元。NSC亦可作為生產(chǎn)生物活性物質(zhì)的載體，持續(xù)性地在局部釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，從而提供神經(jīng)保護(hù)[3]，有可能應(yīng)用于治療AD。

1.2 細(xì)胞替代

移植后NSC分換成膽堿能神經(jīng)元，與宿主功能整合，形成有功能的神經(jīng)環(huán)路，替代AD病程中丟失的細(xì)胞。

2 移植NSCs治療AD可行性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

2.1 細(xì)胞替代NSCs移植

2.1.1 大鼠海馬內(nèi)NSCs移植 將標(biāo)記有BrdU的神經(jīng)干細(xì)胞移植入雙側(cè)海馬齒狀回中，發(fā)現(xiàn)切割海馬傘側(cè)海馬內(nèi)移植細(xì)胞的密度均明顯大于正常側(cè)，且切割海馬傘側(cè)海馬內(nèi)Nissl深染的大胞體神經(jīng)元樣細(xì)胞明顯多于正常側(cè)，NSCs可存活并沿海馬齒狀回顆粒下層遷移[4]。

2.1.2 基底前腦的NSCs移植 AD是因腦基底部膽堿能神經(jīng)元喪失而導(dǎo)致的癡呆和記憶損害的疾病，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中常采取在此部移植NSCs，觀察其療效。切斷成年SD大鼠左側(cè)穹隆海馬傘，于基底前腦進(jìn)行神經(jīng)干細(xì)胞移植，損傷1個(gè)月后，移植組NOS陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)恢復(fù)到正常組的74.7%和95.7%。說(shuō)明對(duì)AD模型鼠基底前腦MS、VDB的NOS陽(yáng)性神經(jīng)元有明顯的補(bǔ)充和保護(hù)作用[5]。

2.2 基因工程化NSCs移植

2.2.1 ESC來(lái)源的NSC移植 Wang QH等[6]用小鼠ESC來(lái)源的NSC，在體外誘導(dǎo)分化為膽堿能NSC，移植到Meynert基底核毀損小鼠（AD模型）前額葉和頂葉皮層。膽堿能NSC分化產(chǎn)生許多ChAT陽(yáng)性神經(jīng)元，并顯著提高了AD小鼠旋臂迷宮完成水平，逆轉(zhuǎn)了工作記憶的減退。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)移植到前額葉和頂葉皮質(zhì)的神經(jīng)球存活、在移植部位和周?chē)a(chǎn)生許多ChA陽(yáng)性膽堿能神經(jīng)元和少許5-羥色胺陽(yáng)性神經(jīng)元。移植ESC的全部對(duì)照組小鼠都形成畸胎瘤，沒(méi)有神經(jīng)元表達(dá)。說(shuō)明將ESC經(jīng)選擇性誘導(dǎo)分化為NSC后移植無(wú)成瘤性危險(xiǎn)，安全性好，移植治療有效[7]。

2.2.2 胚胎源性NSC移植 Qu T等[8]將體外擴(kuò)增的人類(lèi)NSC注射到24月齡老齡大鼠（AD衰老動(dòng)物模型）的側(cè)腦室，移植后4周實(shí)驗(yàn)組大鼠Morris水迷宮測(cè)試認(rèn)知功能評(píng)分明顯高于對(duì)照組，表明外源性NSC移植改善了老齡大鼠的認(rèn)知功能，有應(yīng)用于治療與老化有關(guān)的神經(jīng)變性疾病的潛力。說(shuō)明NSC移植對(duì)AD動(dòng)物模型有治療效果。但目前還沒(méi)有NSC移植治療AD患者的報(bào)道。

2.2.3 NGF/GDNF基因修飾神經(jīng)干細(xì)胞移植 為觀察NGF/GDNF基因修飾神經(jīng)干細(xì)胞單獨(dú)和聯(lián)合移植對(duì)AD模型鼠的學(xué)習(xí)記憶改善作用。單側(cè)切斷SD大鼠穹隆海馬傘（FF）制備AD模型鼠。移植2周，進(jìn)行Morris水迷宮行為學(xué)檢測(cè)。結(jié)果說(shuō)明NGF+GDNF基因修飾NCS單獨(dú)和聯(lián)合移植對(duì)AD模型鼠的行為學(xué)有不同程度的療效，其中NGF組和NGF+GDNF組療效較好，但后者并未優(yōu)于前者，GDNF組療效較差[9]。

3 NSCs移植治療AD研究現(xiàn)狀

NSCs移植可以促進(jìn)周邊神經(jīng)重生并且為周?chē)窠?jīng)損傷提供一種新的治療途徑[10]。將人胚胎干細(xì)胞分化成為有神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞3種分化潛能的NSC，將其移植入初生鼠大腦，發(fā)現(xiàn)這些NSC能整合入受體鼠腦，表現(xiàn)為廣泛分布，并能分化為全部3種神經(jīng)細(xì)胞。由于NSC廣泛遷移的特性，使其移植替代治療病變較為廣泛的AD成為可能[11]。

4 小結(jié)與展望

NSC治療AD有很好的應(yīng)用前景，但還有問(wèn)題需要解決，一方面是NSC來(lái)源、定向誘導(dǎo)分化、移植途徑、真正的AD患者與動(dòng)物模型的差異等。另一方面需要集中探討AD的分子機(jī)制。只有將兩者結(jié)合才可能將NSC應(yīng)用于AD臨床治療，盡早實(shí)現(xiàn)治療疾病的目的。

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