孫鳳

胰島素抵抗(IR)是指胰島素作用的靶組織(主要是肝臟、肌肉和脂肪組織)對(duì)胰島素作用的敏感性降低。IR是導(dǎo)致 2型糖尿病和心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素,而肥胖又是IR發(fā)生、發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活水平的提高肥胖已經(jīng)成為一種世界性流行病,脂肪組織增多和脂肪組織異常分布是導(dǎo)致 IR的重要原因。大量研究結(jié)果顯示肥胖可以通過內(nèi)分泌機(jī)制、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及脂肪細(xì)胞分化異常導(dǎo)致 IR。

1 內(nèi)分泌機(jī)制

脂肪組織不僅是能量儲(chǔ)存器官,而且它還是一個(gè)內(nèi)分泌器官,脂肪組織可以分泌多種激素和細(xì)胞因子參與 IR的發(fā)生及發(fā)展[1]。

1.1 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是一個(gè) 30KDa的脂肪組織特異性蛋白,可增加胰島素敏感性[2]。在人及動(dòng)物模型中血漿脂聯(lián)素水平下降都伴隨著肥胖和胰島素抵抗[3]。脂聯(lián)素的水平在Pima印第安人和日本人群中與高胰島素血癥及胰島素抵抗的程度呈負(fù)相關(guān)[4]。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn),給予脂聯(lián)素治療能改善動(dòng)物的 IR[5]。在肝臟,脂聯(lián)素能增加胰島素敏感性,降低脂肪酸的內(nèi)流,增加脂肪酸的氧化,并減少肝糖輸出[6]。在骨骼肌中,脂聯(lián)素通過激活A(yù)MP激活蛋白激酶(AMPK)的磷酸化和活化,同時(shí)刺激肌細(xì)胞中的脂肪酸氧化和葡萄糖攝取,減少肝臟糖異升,使體內(nèi)葡萄糖水平下降[7]。

1.2 瘦素 瘦素是一種脂肪組織分泌的 16Kda蛋白,為肥胖基因的產(chǎn)物。瘦素的主要功能是調(diào)控進(jìn)食和能量消耗。其作用機(jī)制是將體內(nèi)脂肪儲(chǔ)存的信息傳送到下丘腦和弓狀核,通過下調(diào)神經(jīng)肽Y(NPY)而抑制食欲,同時(shí)興奮交感神經(jīng),增加能量的消耗,從而減輕體重[1]。人類循環(huán)中瘦素水平與空腹胰島素濃度及身體脂肪比例密切相關(guān),這使瘦素肥胖和胰島素抵抗綜合征的一個(gè)標(biāo)志物。在高胰島素正糖鉗夾條件下,給大鼠輸注瘦素可引起攝取急劇增加[8]。相反,長期給予瘦素將引起有利的代謝變化,包括腹部脂肪減少,肌肉甘油三酯堆積減少[9]。瘦素引起的機(jī)體組分的改變與骨骼肌胰島素敏感性的改善有關(guān)[9]。瘦素與肥胖密切相關(guān),瘦素缺乏和瘦素抵抗可以導(dǎo)致肥胖,肥胖又可以導(dǎo)致IR。

1.3 抵抗素 抵抗素是近年確定的一種 10Kda的脂肪組織特異性激素。在抵抗素與IR關(guān)系的研究中,目前存在不同觀點(diǎn),多數(shù)學(xué)者認(rèn)為抵抗素與IR呈正相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,高脂飲食喂養(yǎng)可使小鼠抵抗素水平顯著升高,同時(shí)伴有肥胖并表現(xiàn)為IR[1]。但抵抗素與IR的關(guān)系目前存有爭議。研究發(fā)現(xiàn),肥胖時(shí)抵抗素mRNA基礎(chǔ)表達(dá)受抑制,提示抵抗素可能未直接參加 IR的發(fā)生[1]。因此,對(duì)抵抗素在肥胖及胰島素抵抗中的臨床參考意義尚需更進(jìn)一步的研究。

1.4 游離脂肪酸(FFA) 研究表明,肥胖患者中的 FFA是普遍升高的。取自肥胖、胰島素抵抗個(gè)體的肌肉表現(xiàn)出對(duì)循環(huán) FFA攝取和氧化能力下降[10]。肥胖的 2型糖尿患者肌肉外的脂肪酸代謝缺陷可造成肌細(xì)胞內(nèi)甘油三酯堆積和骨骼肌脂毒性作用[11],提示在肥胖和胰島素抵抗患者肌肉內(nèi)脂肪酸氧化受損和 FFA轉(zhuǎn)運(yùn)增多對(duì)肌肉胰島素抵抗具有協(xié)同作用[12]。

1.5 TNF-α TNF-α主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,脂肪和骨骼細(xì)胞也能少量分泌,無論肥胖患者還是動(dòng)物模型的脂肪細(xì)胞TNF-α均過度表達(dá),與肥胖相關(guān)胰島素抵抗的發(fā)生有關(guān)。TNF-α可能通過以下機(jī)制導(dǎo)致胰島素抵抗:抑制胰島素受體及受體底物(IRS)-1/(IRS)-2酪氨酸磷酸化,而促進(jìn)絲氨酸、蘇氨酸磷酸化,從而干擾胰島素受體及其下游 IRS磷脂酰肌醇 3激酶(PI-3K)通路的信號(hào)傳導(dǎo),下調(diào)肌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLUT)-4的基因表達(dá)及(GLUT)-4由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位,降低脂蛋白酶的活性,刺激肝臟的脂肪酶分解[13,14]。人體研究表明,伴有 IR的肥胖個(gè)體脂肪組織 TNF-αmRNA表達(dá)及 TNF-α分泌物增多,且與空腹血漿胰島素水平及體重指數(shù)呈正相關(guān),當(dāng)體重下降時(shí),其表達(dá)水平也隨之減少。

1.6 白介素(IL-6) Fernander-Real等[15]發(fā)現(xiàn) IR狀態(tài)諸如肥胖、糖耐量減低及 2型糖尿病時(shí),血漿 IL-6水 TNF-α平較正常者升高 2～3倍,在控制體重指數(shù)和體脂含量后血漿IL-6水平減低,胰島素敏感性改善。李偉民等[16]對(duì)肥胖的 2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn),血漿IL-6含量升高與胰島素敏感指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。

1.7 纖溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)PAI-1能降低纖溶,并促進(jìn)血栓形成,是心血管病發(fā)病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因子。近期研究發(fā)現(xiàn),脂肪組織也能分泌 PAI-1。肥胖者血漿 PAI-1水平升高,并與體脂總量相關(guān),而且網(wǎng)膜脂肪 PAI-1的生成量大于皮下脂肪[14]。PAI-1可能是腹型肥胖導(dǎo)致心血管疾病的一個(gè)重要因素[17]。內(nèi)臟型肥胖患者 PAI-1產(chǎn)生增多,且與TNF-α分泌增多顯著相關(guān)。但獨(dú)立于胰島素、甘油三酯和血糖水平[13]。

2 炎性反應(yīng)

幾個(gè)大型流行病研究資料已證實(shí)了在 2型糖尿病和非糖尿患者群中胰島素抵抗與系統(tǒng)炎癥的聯(lián)系[18]。脂肪組織可產(chǎn)生很多促炎癥性因子,包括TNF-α,IL-6,CRP以及 MCP-1等。這些促炎癥性因子可誘發(fā)胰島素抵抗,并導(dǎo)致許多代謝并發(fā)癥,包括 2型糖尿病及動(dòng)脈硬化[18]。在肥胖和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下,TNF-α在白色脂肪組織中的表達(dá)增多。多種機(jī)制參與 TNF-α的這種代謝效應(yīng),包括對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的直接作用,下調(diào)胰島素正常作用所需的基因,通過刺激脂解而升高 FFA,下調(diào) PPARα[19]。另外,IL-6也可以促進(jìn)脂解,且與高甘油三脂血癥生成有關(guān),還參與肥胖有關(guān)的 FFA升高。而且,IL-6誘導(dǎo)肝細(xì)胞胰島素抵抗。近來還發(fā)現(xiàn) MCP-1可損害脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性[20]。

3 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是動(dòng)物或人體在肥胖的情況下出現(xiàn)脂肪堆積,導(dǎo)致 ROS和抗氧化劑不能處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài),在 H2O2直接干預(yù)以及其他物質(zhì)(如葡萄糖氧化酶)誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激水平升高,導(dǎo)致胰島素抵抗的細(xì)胞模型中,氧化應(yīng)激可以增加基礎(chǔ)狀態(tài)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),抑制胰島素刺激下的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),導(dǎo)致胰島素抵抗[21]。最近 Houstis[22]等在 Nature上指出:ROS是多種誘導(dǎo)因素導(dǎo)致胰島素抵抗的共同通路。肥胖患者腹部脂肪過度堆積由于對(duì)胰島素抑制脂肪分解作用的不敏感,引起游離脂肪酸持續(xù)而過度釋放,在肝臟導(dǎo)致脂代謝異常,在肌肉組織引起肌細(xì)胞胰島素抵抗,還可以導(dǎo)致胰島 B細(xì)胞功能下降,而 PAI-1、TNF-α,IL-6、MCP-1等水平升高,這些脂肪細(xì)胞因子最終導(dǎo)致胰島素抵抗[21]。

4 脂肪細(xì)胞分化異常與胰島素抵抗

脂肪細(xì)胞數(shù)量和體積的過度增加,是胰島素抵抗發(fā)生的重要標(biāo)志之一[23],單純的脂肪細(xì)胞增生并非發(fā)生胰島素抵抗的決定性因素,脂肪細(xì)胞的分化調(diào)控異常才是糖、脂代謝紊亂以及胰島素抵抗發(fā)生的關(guān)鍵因素[24],脂肪組織分化障礙導(dǎo)致不能產(chǎn)生足夠數(shù)量的成熟脂肪細(xì)胞來容納過多的能量,從而導(dǎo)致脂肪細(xì)胞體積增大,進(jìn)而引起脂肪細(xì)胞一大抵抗。臨床研究顯示長期應(yīng)用TZD治療者體重會(huì)增加,但并沒有顯示體重增加者胰島素抵抗加重,可能與 PPARY改變脂肪組織在體內(nèi)的分布有關(guān)[24]。

綜上所述,大量的臨床研究均證實(shí)肥胖導(dǎo)致的 IR與內(nèi)分泌機(jī)制、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激及脂肪細(xì)胞分布異常相關(guān)。深入研究其發(fā)生機(jī)制可以為肥胖導(dǎo)致IR相關(guān)疾病提供更好的診斷及治療手段。

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