張 淼 邰貴剛

肺炎是老年人常見(jiàn)病和多發(fā)病,隨著老年人細(xì)菌耐藥性的不斷提高,老年肺炎的發(fā)病率及死亡率均顯著高于青年人?？股亻L(zhǎng)期用藥已不適合作為老年人肺炎的預(yù)防措施。當(dāng)前,疫苗接種可作為預(yù)防老年肺炎的有效手段之一。

1.老年人肺炎的流行病學(xué)

老年肺炎分為社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(VAP)和衛(wèi)生保健相關(guān)肺炎(HCAP)。

1.1 社區(qū)獲得性肺炎(CAP) 美國(guó)每年有200萬(wàn)～400萬(wàn) CAP患者,65歲以上人群的 CAP的發(fā)病率為55.6%[1]。國(guó)內(nèi)缺少這方面流行病學(xué)資料。已有研究發(fā)現(xiàn),年齡＞65歲的 CAP男性危險(xiǎn)因素:吸煙、COPD病史、心臟病發(fā)作史。女性危險(xiǎn)因素:COPD病史、高血壓、糖尿病。Fine研究發(fā)現(xiàn),年齡＞65歲本身不可能是引起老年肺炎發(fā)病率和死亡率增高的最重要危險(xiǎn)因子,但有可能使老年人易處于基礎(chǔ)危險(xiǎn)狀態(tài)。[2]

1.2 醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(VAP)HAP發(fā)病率為(5～15)/1000個(gè)床位日,機(jī)械通氣的患者HAP的發(fā)病率是未行機(jī)械通氣的 6～20倍[1],是第二種常見(jiàn)的醫(yī)院獲得性感染,占總感染率的 18%,占死亡率的 50%。一項(xiàng)對(duì)HAP/VAP肺炎危險(xiǎn)因子的多變量分析發(fā)現(xiàn):年齡＞65歲、氣管插管患者(抑制咳嗽反射及粘液纖毛清除能力受損)、慢性肺部疾病、營(yíng)養(yǎng)不良、意識(shí)抑制水平(致吸入危險(xiǎn)因素增加)、新近胸腹部手術(shù)史、宿主防御功能受損、接受免疫抑制劑治療、污染的呼吸治療裝置(復(fù)蘇氣囊、濕化器、霧化吸入器、聽(tīng)診器)、重復(fù)插管等危險(xiǎn)因子。

1.3 衛(wèi)生保健相關(guān)肺炎(HCAP) 感染是長(zhǎng)期托老機(jī)構(gòu)的老年人的發(fā)病率及死亡率升高的重要原因,肺炎占總感染的 15%～50%。一項(xiàng)研究證實(shí),長(zhǎng)期托老機(jī)構(gòu)肺炎的發(fā)病率 69%～115%。有人將長(zhǎng)期托老機(jī)構(gòu)獲得性肺炎與CAP進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn):前者有糖尿病和心血管病的居多,后者為慢性阻塞性肺病史和吸煙史居多。長(zhǎng)期托老機(jī)構(gòu)獲得性肺炎者年齡高、死亡率高更明顯,相關(guān)危險(xiǎn)因子的多變量分析:難以判斷口咽分泌物、健康狀態(tài)惡化和異常事件(騷亂、焦慮、跌倒)是最重要因子。

2.疫苗接種在老年肺炎預(yù)防中的意義

200多年前,Jenner首創(chuàng)種牛痘預(yù)防天花,直到上世紀(jì) 80年代 WHO宣布消滅天花,疫苗接種在傳染病的防治上作出了巨大貢獻(xiàn)。Christenson等的前瞻性研究也表明,接種疫苗組與非接種疫苗者相比(10萬(wàn)接種者同 16萬(wàn)未接種者相比較),流感發(fā)病率降低46%;肺炎球菌肺炎降低36%;重癥肺炎球菌感染性疾病降低52%;死亡率降低57%,差別有意義。在冬季流感流行時(shí),幾乎同時(shí)可見(jiàn)肺炎球菌感染性疾病。流感病毒感染的同時(shí)或其后常常發(fā)生支氣管炎和肺炎,此時(shí)的病原菌以肺炎球菌較多。特別是老年人,患流感后可發(fā)生肺炎球菌所致的重癥肺炎,甚至死亡。有這樣的病例,由于二者的罹患出現(xiàn)了死亡人數(shù)的增加。因此,合并流感的肺炎球菌感染性疾病的診斷、治療及應(yīng)用疫苗預(yù)防則非常重要。與流感相關(guān)肺炎大致分為:①流感病毒肺炎(單純病毒性肺炎);②患流感后發(fā)生的繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎;③流感病毒和細(xì)菌幾乎同時(shí)感染、增值的細(xì)菌混合型肺炎。另外,流感病毒感染后細(xì)菌容易附著于人的上呼吸道粘膜細(xì)胞,細(xì)菌產(chǎn)生的蛋白酶流感病毒表面血凝素(HA)裂解,出現(xiàn) HA膜融合活性,細(xì)菌感染使流感病毒的感染變得更容易。年齡＞65歲社區(qū)老年人接種流感疫苗后[3],實(shí)驗(yàn)室證實(shí)的流感患者數(shù)減少50%～60%,肺炎住院率平均降低33%,住院時(shí)間也明顯縮短,各種呼吸道感染發(fā)生率降低32%,流感相關(guān)病死率降低50%。瑞典卡羅林斯卡大學(xué) Hedlund[4]等對(duì)≥65歲的老年人使用流感及肺炎疫苗的臨床效果進(jìn)行了評(píng)估。該研究共納入259627人,經(jīng)性別和年齡校正后,發(fā)現(xiàn)在疫苗接種后一年內(nèi),與未接種組相比,接種組因流感(RR0.68)、肺炎(RR0.78)、侵襲性肺炎球菌疾病(RR0.46)的入院率顯著降低,相關(guān)疾病的院內(nèi)死亡率也降低。流感流行會(huì)造成沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān),香港一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[5],流感在1998年、1999年、2000年、2001年流行季節(jié)引起的額外住院天數(shù)分別為2682天、914天、1336天、614天,相當(dāng)于多增加一個(gè)有30張床位的病房,并分別被占用89天、30天、45天和20天。來(lái)自美國(guó)明尼蘇達(dá)州的一項(xiàng)持續(xù)六年的研究報(bào)告表明[6],老年人接種流感疫苗后,直接醫(yī)療消耗平均減少73美元。健康成人接種流感疫苗后費(fèi)用效益比也非常顯著,扣除接種流感疫苗的消耗,平均每人醫(yī)療費(fèi)用減少23美元。因此,接種流感疫苗會(huì)獲得很高的經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。美國(guó)2000年的衛(wèi)生目標(biāo)中規(guī)定[7],包括年齡＞65歲老年人在內(nèi)的容易并發(fā)肺炎球菌感染的高危人群,肺炎球菌的接種率應(yīng)達(dá)60%,其1997年年齡＞65歲老年人肺炎球菌疫苗接種率為45.5%,美國(guó)覆蓋很廣的公辦老年醫(yī)療保險(xiǎn)(Medicare)已將疫苗列入保險(xiǎn)之內(nèi)。流感病毒和肺炎球菌都是呼吸道感染性疾病的病原體,而且在流感感染后易發(fā)生繼發(fā)性的肺炎球菌感染性疾病。因此可以預(yù)期,特別是對(duì)于老年人,如果同時(shí)接種流感疫苗和肺炎球菌疫苗將會(huì)取得較好的預(yù)防效果。

3.常用疫苗及應(yīng)用現(xiàn)狀

3.1 流感疫苗 流感是一個(gè)對(duì)公共健康影響很大的疾病。流感病毒有A和B兩種類(lèi)型,A病毒根據(jù) 2個(gè)表面抗原(血凝素和神經(jīng)氨酸酶)進(jìn)一步分成亞型。流感疫苗有兩種,即滅活疫苗和減毒活疫苗。流感病毒滅活疫苗(IVs)主要有三種——全病毒疫苗、裂解苗(化學(xué)方式裂解)及亞單位苗(純化表面糖蛋白),主要通過(guò)雞胚培養(yǎng)進(jìn)行大量生產(chǎn),可用于粘膜免疫或皮下免疫。IVs在預(yù)防流感病毒引起的致死率和疾病率方面的有效率是60%～100%[8]。注射流感疫苗后是否會(huì)再患流感主要取決于兩方面因素,一是個(gè)體間生理免疫狀態(tài)的差異,二是所注射的流感多價(jià)疫苗特異性抗原是否與當(dāng)前流行病毒株特異性抗原匹配,如相匹配,則預(yù)防效果是肯定的。但在免疫功能降低的青年和老年及毒株抗原性不匹配的情況下其有效性會(huì)減低。老年人群的抗體應(yīng)答反應(yīng)常常低于青壯年,但這不單純是年齡因素所決定,而主要是由于老年人多患有潛在性疾病且其免疫力低下造成的,試驗(yàn)證實(shí)健康老年人具有和青壯年相似的免疫應(yīng)答;流感疫苗對(duì)預(yù)防老年人住院治療方面的有效率為30%～70%[9]。病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)[10],接種流感疫苗的老年人因急性冠脈綜合癥(ACS)、腦血管事件及肺炎在流感流行季節(jié)的住院率明顯低于未接種者。香港瑪麗醫(yī)院專(zhuān)門(mén)針對(duì)社區(qū)老年人對(duì)流感疫苗的免疫反應(yīng)進(jìn)行了一項(xiàng)單盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[11],研究發(fā)現(xiàn)香港社區(qū)老年人對(duì)流感疫苗有很好的免疫反應(yīng),流感疫苗刺激了老年人保護(hù)性血細(xì)胞凝集抑制(haemagglutination inhibition,HI)抗體反應(yīng),與對(duì)照組相比,疫苗組的平均非計(jì)劃住院數(shù)明顯降低,研究證實(shí)了流感疫苗接種的安全性和有效性。通過(guò)對(duì)社區(qū)人群的調(diào)查,發(fā)現(xiàn)流感疫苗預(yù)防的入院人數(shù)大約占 69%,研究者認(rèn)為保護(hù)性的 HI抗體反應(yīng)可以解釋老年人非計(jì)劃住院率的降低,接受疫苗的老年人比未接種的老年人有較高的 HI抗體滴度。美國(guó)被批準(zhǔn)通過(guò)黏膜途徑來(lái)接種流感疫苗。鼻黏膜途徑投藥更加接近于自然感染,避免了注射接種帶來(lái)的麻煩,且抗原用量少,即能誘導(dǎo)大量的免疫細(xì)胞和炎癥分子產(chǎn)生。同時(shí)能夠通過(guò)黏膜免疫和系統(tǒng)免疫加強(qiáng)抗流感病毒感染的免疫防御,上呼吸道分泌的抗體是抵抗自然感染的重要因素,sIgA參與保護(hù)上呼吸道而血清IgG保護(hù)下呼吸道。I型IFN作為流感病毒黏膜疫苗很好的佐劑,能夠在粘膜水平上影響抗原的捕獲,免疫小鼠后有明顯的保護(hù)效果。經(jīng)修飾的肺表面活性物質(zhì)是一種有效的佐劑,通過(guò)刺激粘膜IgA的產(chǎn)生來(lái)抵抗流感病毒抗原[12]。流感疫苗應(yīng)在每年10月中旬至11月中旬流感高峰期之前接種,提倡接種覆蓋與老年人密切接觸的家庭成員及社區(qū)醫(yī)護(hù)人員。不同種族、不同年齡和不同教育水平的人群對(duì)流感疫苗的使用仍存在差異,這可能是因?yàn)椴涣私馄溆行?另外,公眾和醫(yī)療部門(mén)也擔(dān)心可能出現(xiàn)的副作用。人們普遍關(guān)心的是注射流感疫苗后的不良反應(yīng)。95%疫苗接種者局部和全身反應(yīng)輕微,通常年輕人較老年人反應(yīng)重,但嚴(yán)重不良反應(yīng)罕見(jiàn),與安慰劑相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。滅活流感疫苗最常見(jiàn)不良反應(yīng)是接種部位的紅腫及疼痛,很少有老年人接種疫苗后出現(xiàn)全身癥狀(如發(fā)熱、乏力、肌肉疼痛、頭痛),很少發(fā)生嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)(如蕁麻疹、血管性水腫、過(guò)敏性哮喘、過(guò)敏性和系統(tǒng)性)。對(duì)雞蛋過(guò)敏,患有感染性疾病,以及格林巴列綜合癥的老年人,不適合接種流感病毒滅活疫苗。我國(guó)自 2005年7月1日起禁止肌肉注射免疫中使用氯鹽佐劑,為流感病毒滅活疫苗的研究提出了新的課題——提高流感病毒滅活疫苗的安全性、有效性,以應(yīng)對(duì)流感的爆發(fā)流行。近些年發(fā)展起來(lái)的流感病毒滅活疫苗黏膜劑型、DNA疫苗及減毒活疫苗呈現(xiàn)出誘人的前景,但仍需大量的研究工作,如疫苗的安全性、有效性和鼻腔免疫劑量的可控性等問(wèn)題。

3.2 肺炎球菌疫苗 肺炎球菌病是引起老年人發(fā)病率和死亡率的一個(gè)重要原因。從 1990年開(kāi)始,青霉素耐藥性肺炎球菌(PRSP)的蔓延使肺炎球菌肺炎的治療變得非常困難。對(duì)于部分肺炎球菌,以治療合并流感病毒感染的細(xì)菌感染為目的,簡(jiǎn)單開(kāi)出處方,以致出現(xiàn)對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥性,預(yù)計(jì)今后對(duì)肺炎球菌感染性疾病的抗菌藥物選擇將更加嚴(yán)格。鑒于上述情況,肺炎球菌感染性疾病的預(yù)防變得更加重要。接種肺炎球菌疫苗對(duì)社區(qū)獲得性肺炎的效果是肯定的,美國(guó)學(xué)者Fisman等報(bào)道[13],在1999年至2003年因社區(qū)獲得性肺炎而入院治療的 62918例成年人中,僅有12%的患者有明確的肺炎球菌疫苗接種史,與無(wú)疫苗接種史的患者相比,死亡率較低,并發(fā)癥較少,住院天數(shù)較短,發(fā)生呼吸衰竭的危險(xiǎn)較低。

3.2.1 23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗 23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗含有高純度 23種最廣泛流行及最具侵入性的肺炎鏈球菌莢膜多糖,此疫苗在3歲以上兒童及成人均產(chǎn)生免疫應(yīng)答,所產(chǎn)生抗體水平可持續(xù) 5年之久[14]。注射疫苗后可使患者產(chǎn)生被動(dòng)免疫,防治鏈球菌感染從而減少鏈球菌肺炎的發(fā)生,達(dá)到防治的目的。疫苗對(duì)肺炎球菌肺炎的直接預(yù)防效果仍有爭(zhēng)議,但對(duì)侵襲性肺炎球菌感染性疾病卻具有明顯的預(yù)防效果(56%～81%)。從基礎(chǔ)疾病和不同年齡方面來(lái)看,預(yù)防效果依次為:糖尿病患者84%;冠狀動(dòng)脈疾病患者73%;充血性心衰患者69%;COPD患者65%;脾摘除患者77%;65歲以上老年人 75%。而且,由于疫苗接種所帶來(lái)的消減醫(yī)療費(fèi)的效果也很明顯。為此,美國(guó)極力建議 65歲以上老年人、患有慢性心肺疾病、糖尿病、無(wú)脾癥的(5～64)歲成人、兒童接種疫苗。關(guān)于安全性,1/3以下接種者產(chǎn)生輕度的局部反應(yīng),這些反應(yīng)幾乎都在2日內(nèi)減輕,嚴(yán)重的副作用極為少見(jiàn),只有75歲以上的老年人的有效期要短一些。再次接種時(shí)雖有時(shí)局部反應(yīng)強(qiáng)烈,但在美國(guó),目前推薦 65歲以下進(jìn)行初次接種,經(jīng)過(guò)5年以上,現(xiàn)在65歲以上者和腎臟病、血液系統(tǒng)的惡性腫瘤、免疫低下?tīng)顟B(tài)、無(wú)脾癥者應(yīng)再次接種。

3.2.2 肺炎球菌多糖蛋白結(jié)合疫苗 歐美國(guó)家對(duì)肺炎球菌多糖 -蛋白結(jié)合疫苗的研制已從最初的單價(jià)結(jié)合疫苗發(fā)展到 11價(jià)結(jié)合疫苗,其中美國(guó)惠氏公司研制的 7價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗(使 7種血清型的多糖體與白喉抗原等結(jié)合,PCV7)于2000年通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市,成年人可以通過(guò)接種該疫苗來(lái)預(yù)防肺炎球菌感染,同時(shí)這種疫苗也是第一種用于嬰兒和幼童預(yù)防肺炎球菌的疫苗。

3.2.3 肺炎球菌蛋白疫苗 肺炎球菌多糖蛋白結(jié)合疫苗 PspA(pneumococcal surface protein A)或 Psp C、PsaA(pneumococcal surface adhesin A),這些被稱(chēng)作neu-moridin的蛋白抗原無(wú)疑能提高對(duì)嬰幼兒、老年人的保護(hù)性,但該疫苗價(jià)格昂貴,發(fā)展中國(guó)家很難承受,而且也存在含有大量的載體蛋白,可能引起的免疫抑制或超負(fù)荷問(wèn)題,Psp A僅需要提取 2～3種蛋白即可保護(hù)所有型的肺炎球菌感染。因此,它被認(rèn)為是制造成本低,有望作為第三代肺炎球菌疫苗在全世界廣泛使用。

4.展望

4.1 呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗的研究及發(fā)展已被WHO列為全球最優(yōu)先發(fā)展的疫苗之一。目前 RSA疫苗研究主要集中于亞單位疫苗、減毒活疫苗、DNA疫苗等。RSA自然感染不能產(chǎn)生完全且持久的保護(hù)作用,所以研制其疫苗的主要現(xiàn)實(shí)意義是預(yù)防此病毒的下呼吸道疾病[15]。

4.2 近年來(lái),對(duì)肺炎衣原體(Cpn)免疫性和病理學(xué)的分子與細(xì)胞基礎(chǔ)的最新認(rèn)識(shí)以及基因研究對(duì) Cpn代謝的新認(rèn)識(shí),將有助于肺炎衣原體減毒活疫苗的成功研制[16]。

4.3 在2002年初,有報(bào)道稱(chēng)美國(guó)已成功合成了抗金黃色葡萄球菌的疫苗。雖然這一進(jìn)展的效果尚不能完全肯定,但是這無(wú)疑給人以希望,人們都盼望能夠通過(guò)增強(qiáng)宿主的免疫應(yīng)答來(lái)對(duì)這些病原菌的感染進(jìn)行部分或整體的控制[17]。

4.4 PRSP和肺炎球菌疫苗 PRSP是新增的一個(gè)難題,近年來(lái),如果包括中等度耐藥菌株在內(nèi),大約 60%分離株對(duì)青霉素耐藥,但 PPV 23、PVC7也幾乎都涵蓋了這些血清型。疫苗對(duì)于肺炎球菌感染是最有效的預(yù)防手段。美國(guó)有報(bào)告稱(chēng),由于疫苗的普及,出現(xiàn)了疫苗中含有的血清型以外的血清型菌株所致肺炎感染性疾病增加和這些型株對(duì)青霉素產(chǎn)生耐藥性,再次為肺炎球菌疫苗的研究進(jìn)展提出了新的挑戰(zhàn)。

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